Nové možnosti v rozhodování o cílené léčbě hepatocelulárního karcinomu

Souhrn

Hepatocelulární karcinom je šestým nejčastějším zhoubným nádorem na světě a třetí nejčastější příčinou smrti v důsledku zhoubného onemocnění. Přibližně tři čtvrtiny případů se vyskytují v asijských zemích. V zemích západní Evropy má incidence narůstající tendenci. Častější je výskyt v mužské populaci.

Klíčová slova hepatocelulární karcinom • hepatitida B • hepatitida C • rozsah onemocnění • standard léčby Summary

Abrahamova, J. New options in deciding about targeted treatment of hepatocellular carcinoma Hepatocellular carcinoma is the sixth most malignant tumour globally and the third most common cause of death among malignancies. Roughly 3 of the cases of this disease occur in Asian countries, it does however have a growing incidence in Western European countries. It more commonly affects men than women.

Key words hepatocellular carcinoma • hepatitis B • hepatitis C • extent of disease • treatment standards Výskyt hepatocelulárního karcinomu a jeho klasifikace

Hepatocelulární karcinom (HCC) je šestým nejčastějším zhoubným nádorem na světě a třetí nejčastější příčinou smrti v důsledku zhoubného onemocnění. Jeho výskyt činí na celém světě asi 500 000 nových případů ročně. Naprostá většina nemocných mu podléhá do jednoho roku od stanovení diagnózy. Přibližně tři čtvrtiny případů se vyskytují v asijských zemích, což koinciduje s vysokou prevalencí chronické infekce virem hepatitidy B (HBV). HCC představuje v Asii nepochybně velkou zdravotní zátěž. Největší výskyt je v Číně (asi polovina všech případů na světě), následuje střední Afrika, Japonsko, východní Afrika, Melanésie. V zemích západní Evropy (Itálie 30/100 000) a USA je udávaná incidence 4–5/100 000, ale má narůstající tendenci. Prevalence HCC jde ruku v ruce paralelně nejen s výskytem virové hepatitidy typu B (HBV), ale i typu C (HCV). Chronická HBV infekce je hlavním rizikovým faktorem HCC v afrických a asijských zemích kromě Japonska. Infekce HCV je dominující v evropských zemích(1, 2) a v Severní Americe a Japonsku. Kromě virových infekcí je dalším faktorem podílejícím se na vzniku HCC jaterní cirhóza, která může vznikat jak na podkladě virovém, tak na podkladě poškození jater jinými noxami, zejména alkoholem či aflatoxiny. HCC je častější u mužů než u žen. Dalšími faktory podílejícími se na vzniku HCC jsou obezita, diabetes a hemochromatóza.
V České republice činila incidence v roce 2010 959 nových případů zhoubných novotvarů jater a intrahepatálních žlučových cest (C22), z toho 652 u mužů a 307 u žen. Předpokládá se, že hepatocelulární karcinom činí z tohoto počtu 90 %.(3) Podle 7. vydání TNM klasifikace(4) se diagnóza C22 dělí na dvě skupiny, a to na C22.0 pro hepatocelulární karcinom a C22.1 pro zhoubné nádory intrahepatálních žlučových cest. TNM klasifikace je rovněž rozdílná.
Pro posouzení možnosti léčby je nutné znát funkčnost jater. Běžně se používá skóre podle Childa a Pugha (CP skóre). Toto skóre hodnotí sérové hladiny bilirubinu a albuminu, výskyt ascitu, encefalopatie a INR (Tab. 1).
Důležité je též posouzení rozsahu onemocnění. Pro rozsah choroby se kromě TNM klasifikace všeobecně uplatnil systém barcelonský (BCLC systém – Barcelona Clinic Liver Cancer) (Obr. 1), který je u nás standardně používaný.

Léčebná taktika

V léčbě HCC jsou jednoznačně rozhodující včasná diagnóza a včas indikovaná kurativní chirurgická léčba. Za jediné potenciálně kurativní metody jsou dosud považovány chirurgická resekce a transplantace jater. Ostatní postupy, jako jsou perkutánní etanolová injekce (PEI), radiofrekvenční ablace (RFA) či transarteriální embolizace (TAE) a transarteriální chemoembolizace (TACE), jsou metodami paliativními. Neléčené, pozdě rozpoznané nebo pokročilé onemocnění má velmi špatnou prognózu. Pětileté přežití u středně pokročilého onemocnění činí asi 16 %. U pokročilé choroby se nemocní dožívají tří let v 8 %, pětileté přežití je 0 %. Standardem léčby nepokročilého HCC ve stadiu 0 a časném stadiu A (podle BCLC) je jaterní resekce a transplantace.(5)

STŘEDNĚ POKROČILÝ HCC

Zlatým standardem léčby středně pokročilého intermediárního HCC je transarteriální embolizace (TACE). Při tomto léčebném postupu se do arteriálního systému jater aplikují částice s aktivním povrchem (diepoxybutan – DEB). Na tyto je pak navázáno cytostatikum – nejčastěji doxorubicin. Následkem zachycení v arteriálním systému tumoru je ischemizace a uvolňování cytostatika přímo do nádoru. Urgentně se může použít i pouhá embolizace (eTACE či TAE). Procento recidiv je relativně vysoké a TACE se může provádět opakovaně. Intermediární HCC však představuje velmi heterogenní skupinu nádorů. Přínos TACE není u všech nemocných stejný a u některých pacientů stadia B je výraznější prospěch z jiné léčebné metody. Toto řešila studie,(6) která si kladla za cíl posoudit celkové přežití (OS) po použití TACE a nalézt faktory, které u pacientů stadia B (podle BCLC) rozhodují o prognóze a dalším léčebném postupu. Autoři posoudili 108 studií (41 prospektivních a 47 retrospektivních), dále 16 přehledových článků a tři metaanalýzy. Na základě uvedených analyzovaných faktů došli autoři k závěrům, že účinnost a bezpečnost TACE je ovlivněna řadou faktorů, které se týkají stavu pacienta (PS – výkonnostní stav), funkce jater, charakteristiky nádoru, způsobu provedení TACE a zkušenosti lékaře.
Autoři zjistili, že TACE má přínos u nemocných s adekvátní funkcí jater (Child-Pugh A, B s PS 0), s nádorem o průměru menším než 5 cm, s menším počtem ložisek (do pěti ložisek) či unifokálním postižením, bez vaskulární invaze a bez extrahepatálního šíření. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou a s extenzívním postižením je riziko komplikací vysoké. U nemocných s extrahepatálním šířením nádoru a s invazí do portální žíly se doporučuje jako první volba sorafenib.
Sorafenib je multifunkční inhibitor tyrozinkinázy, který inhibuje B-raf, receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor destičkového růstového faktoru (PDGFR), a dále c-kit a RET.(9) Má tedy antiproliferační a antiangiogenní účinky, jimiž lze vysvětlit jeho protinádorové působení.
Poškození jaterních funkcí po provedené TACE může negativně ovlivnit prognózu pacientů, jaterní funkce se mohou po opakování TACE dále zhoršovat a takto může být znemožněna následná protinádorová léčba. Současná doporučení pro TACE jako standard léčby u středně pokročilého stadia HCC uvádí Tab. 2. SKÓRE ART

Výše uvedený problém řešili rakouští autoři(7, 8) a prostřednictvím své studie vytvořili klinicky použitelné bodové skóre pro ulehčení rozhodnutí o možnosti opakovat TACE. S použitím multivariačního regresního modelu byl vyvinut bodový systém, který predikuje výsledek léčby druhé TACE. Bere v úvahu charakteristiky pacienta před druhou TACE a dynamiku nádoru a dále funkci jater po první TACE (Tab. 3).
Ze všech jaterních laboratorních funkčních parametrů byla významná hodnota AST, jejíž zvýšení o více než 25 % znamenalo horší přežití.
Prokazatelně signifikantními prediktory OS byly pouze radiologicky potvrzená odpověď nádoru, zvýšení AST o více než 25 % a zvýšení Child-Pugh skóre o 1 či 2 body. Podle uvedených poznatků bylo sestaveno skóre ART (Assesment for Retreatment with TACE) skóre.
Můžeme tedy říci, že: 1. a) ART-skóre identifikuje nemocné, kteří nebudou mít žádný užitek z retreatmentu s TACE.
b) ART-skóre je jednoduché a lehko použitelné v každodenní

klinické praxi.
c) Nemocní s ART-skóre < 2,5 mají relativně dobrou prognózu s mediánem OS 28 měsíců.
d) Nemocní s ART-skóre ? 2,5 mají medián OS 7 měsíců

a prognóza této populace pacientů je nepříznivá.
e) Pacienti s ART-skóre ? 2,5 před druhou TACE nemusí

profitovat z další TACE.
f) Použití ART-skóre může ochránit pacienty s malými nebo nepovšimnutými změnami laboratorních parametrů od poškozující léčby dalším TACE.
Na základě algoritmu TACE retreatmentu uveřejněného v uvedené studii by tito pacienti (ad d, e, f) měli být léčeni sorafenibem.
2. Sorafenib (Nexavar®) je volbou pro pacienty ve středně pokročilém stadiu HCC, u kterých selhala nebo je nevhodná léčba pomocí TACE Sorafenib je volbou pro pacienty s HCC se zachovanými jaterními funkcemi, kteří nejsou vhodní pro chirurgii, lokoregionální léčbu nebo u kterých léčba TACE selhala.
Byly vyvinuty i jiné skórovací systémy k indikaci TACE, ale uvedené ART-skóre je velmi používané, jednoduché a u nás ze všech existujících nejvhodnější.

SYSTÉMOVÁ LÉČBA POKROČILÉHO HCC

Systémová chemoterapie, která byla v průběhu posledních 25 let uplatňována a v níž byla vyzkoušena řada cytostatik v monoterapii i v kombinaci, nepřinesla žádné přínosné výsledky. Objektivní odpověď se pohybovala mezi 0–25 %. Nikdy se neprokázalo prodloužení celkového přežití.
Teprve zavedení sorafenibu do léčebného schématu pokročilého HCC vedlo ke zlepšení přežití u těchto nemocných.
Doporučení pro použití sorafenibu u HCC vycházejí ze studie SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), multicentrické, mezinárodní a randomizované studie kontrolované placebem.(10, 11) Tato studie byla dvojjediná. Vlastní studie SHARP byla uspořádána pro nemocné z Evropy a Severní Ameriky. Do této studie bylo zařazeno 602 nemocných – 299 v rameni léčebném, 303 v rameni s placebem. Druhá studie byla uspořádána pro populaci asijsko-pacifickou, proto název „Asia-Pacific study“.(12) Zařazeno do ní bylo 150 nemocných v rameni se sorafenibem a 76 v rameni s placebem. Vstupní kritéria byla pro obě studie shodná, a to pokročilý HCC, který buď nebyl vhodný pro chirurgickou léčbu, nebo po ní progredoval, výkonnostní stav podle ECOG 0–2, bez předchozí systémové terapie. Použita byla Childova-Pughova klasifikace a systém BCLC. Dávkování bylo stejné v obou studiích, a to sorafenib 400 mg perorálně 2krát denně.
Nemocní ve studii Asia-Pacific byli mladší,(12) jejich onemocnění bylo pokročilejší, měli více extrahepatálních metastáz a měli horší PS. I přes tyto rozdíly byly konečné výsledky obou studií podobné. Procento celkového přežití bylo u nemocných léčených sorafenibem signifikantně vyšší oproti skupině s placebem, a to v obou studiích. Ve studii SHARP činilo OS na straně sorafenibu 10,7 měsíce oproti 7,9 měsíce u nemocných s placebem, ve studii Asia-Pacific bylo v rameni se sorafenibem dosaženo OS 6,5 měsíce oproti 4,2 měsíce v rameni s placebem. Z analýzy podskupin vyplývá, že sorafenib prodlužuje přežití bez ohledu na věk nemocného, jeho předchozí kurativní chirurgickou léčbu či TACE, bez ohledu na předchozí rizikový faktor (HCV, alkohol), na výkonnostní stav, a dokonce i bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost vaskulární invaze či extrahepatálního šíření. Sorafenib je velmi dobře snášen. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou průjem, slabost, hand-foot syndrom (HFSR), rash a deskvamace kůže.
V roce 2007 byl sorafenib registrován EMEA pro léčbu pokročilého HCC. U nás byl schválen v srpnu 2008. Patří mezi nákladnou léčbu, kterou je možné aplikovat v Komplexních onkologických centrech (KOC). Proto je nutné pacienty do příslušného KOC včas odeslat. Sorafenib je v současnosti jedinou účinnou formou farmakoterapie u pokročilého HCC a je součástí odborných doporučení ČOS pro léčbu HCC.(13) Účinnost sorafenibu byla potvrzena metaanalýzou veškerých randomizovaných studií zveřejněných v databázích Medline Pubmed, Cochrane Library. U 828 nemocných se sledovalo celkové přežití (OS), doba do progrese, jakákoliv progrese a výskyt nežádoucích účinků. Bylo zjištěno signifikantní prodloužení OS u nemocných léčených sorafenibem a signifikantní snížení mortality u téže skupiny nemocných. Procento dosažených remisí bylo vyšší v léčebné skupině.(14)

NEINTERVENČNÍ STUDIE GIDEON

V současnosti dospěla do finální analýzy mezinárodní multicentrická neintervenční prospektivní studie GIDEON (Global investigation of therapeutic decision in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafenib). Vstupní kritéria byla pouze dvě, a to neresekovatelný HCC a lékařem plánovaná terapie sorafenibem. Byli tedy zařazováni nemocní, kteří běžně přicházejí k léčbě tak, jak je přináší život. Zařazeno bylo 3200 nemocných z Evropy, Asie i Severní Ameriky. Cílem studie bylo zmapovat reálné údaje o bezpečnosti a účinnosti terapie pokročilého neresekovatelného HCC sorafenibem s ohledem na regionální i globální přístupy v léčbě tohoto onemocnění u různých podskupin pacientů. GIDEON je dosud největší prospektivní, neintervenční, nerandomizovaná studie sledující uvedený lék u HCC. Z první a druhé interim analýzy vyplynulo (podobně jako v původní studii SHARP a v Asijsko-pacifické studii), že u nemocných z asijsko-pacifické populace je HCC pokročilejší, nemocní jsou mladší, před vstupem do studie podstoupili více lokoregionálních výkonů a větší procento prodělalo infekci HBV (80 %). Vedlejší účinky byly únosné a nevykazovaly etnické ani geografické rozdíly. Incidence kožní toxicity se zdá být nižší u pacientů ve stadiu Child-Pugh B než u nemocných ve stadiu Child-Pugh A.
Na ASCO 2013 byla zveřejněna analýza globálních dat týkající se jaterní dysfunkce, startovací dávky sorafenibu a základních charakteristik pacientů.(15, 16, 17) Autoři zjistili, že medián OS je delší u CP-A než u CP-B či CP-C, TTP je srovnatelný u CP-A a CP-B. Z analýzy dále vyplývá, že nemocní s neresekovatelným HCC se podrobují léčbě sorafenibem ve všech podskupinách CP. Většina nemocných z 22 evropských zemí (1113 pts) obdržela doporučenou dávku 800 mg sorafenibu denně (82,4 %), další nemocní (15,4 %) obdrželi dávku 400 mg denně. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, měli delší medián přežití oproti těm s dávkou nižší (12,1 vs. 9,4 měsíce) a také žili déle (medián od stanovení diagnózy do úmrtí byl 26 měsíců vs. 17,7 měsíce). Doba do progrese byla srovnatelná. Nemocní s vyšší dávkou měli tendenci v léčbě pokračovat déle a méně často u nich musela léčba být přerušena. Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný v obou skupinách, s mírným nárůstem počtu hand-foot syndromu u pacientů s vyšším dávkováním.
Dále autoři zjistili, že výkonnostní stav (PS hodnocený podle ECOG), jaterní funkce (podle CP skóre) a stadium HCC (podle BCLC skóre) mohou být prognostickými faktory. Stadium určené podle TNM klasifikace neprokázalo optimální predikci přežití. Sérové hodnoty AFP, hodnoty bilirubinu, dále stupeň encefalopatie a přítomnost ascitu se jevily jako prognostické markery celkového přežití. Finální analýza zveřejněná na EASL (International Liver Congress 2014) zveřejnila rozbor nemocných z 22 evropských zemí(18) – 1113 pacientů s neresekabilním HCC, kteří se podrobili léčbě sorafenibem, autoři rozdělili podle etiologii HCC. Hepatitidu C prodělalo 35,6% nemocných, abúzus alkoholu byl u 34,3 % nemocných a dalších 18,1 % mělo v anamnéze hepatitidu typu B. Nealkoholickou steatohepatitidu mělo 3,2 % pacientů a u zbylých 17,2 % pacientů etiologie nebyla známa. Procento předchozích chirurgických výkonů bylo srovnatelné ve všech skupinách. Zatímco OS bylo nesignifikantně lepší ve skupině nemocných s hepatitidou C, doba do progrese byla srovnatelná ve všech skupinách. Profil bezpečnosti byl ve všech skupinách podobný a byl konzistentní s profilem bezpečnosti sorafenibu v registračních studiích.
Studie GIDEON poskytla na globální populaci více než 3200 nemocných s neresekabilním HCC věrohodné informace o těchto nemocných a managementech jejich léčby. Prokázala bezpečnost podání sorafenibu, prověřila oprávněnost dávkování 800 mg denně a prokázala účinnost srovnatelnou s registračními studiemi.

KOMBINACE TACE + SORAFENIB

Vzhledem k účinnosti sorafenibu v monoterapii je otázkou, zda nelze tuto účinnost zvýšit v kombinaci s jinou léčebnou metodou. Byla uspořádána studie SPACE (Sorafenib or Placebo in Combination with transarterial Chemoembolization) (Obr. 2, 3 ), což je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie II. fáze, v níž se podává sorafenib v kombinaci s TACE oproti TACE s placebem. Bylo zařazeno 307 nemocných z 85 center ve 13 zemích světa, mediánu OS nebylo dosaženo.
Kombinace sorafenib + TACE byla technicky dobře proveditelná, dobře tolerovaná a bezpečná. Poněkud lepší TTP (time to progression) a OS u asijské populace (oproti neasijské) je zřejmě způsobeno delším časovým trváním léčby sorafenibem. Není rozdíl v OS v obou ramenech. TTP a zejména doba do vaskulární progrese je poněkud delší v rameni se sorafenibem. Celkový počet odpovědí byl vyšší v rameni se sorafenibem. Celkové výsledky nejsou zcela přesvědčivé.(19) Dosud chybí srovnání kombinace TACE + sorafenib oproti sorafenibu samotnému či srovnání samotné TACE oproti samotnému sorafenibu.

KLINICKÉ STUDIE V ADJUVANCI A NEOADJUVANCI

Sorafenib prokázal účinnost u pokročilého HCC, proto z logické úvahy vyplývá, že by měl být účinný i v adjuvanci.
Že má sorafenib své místo v profylaxi rekurence HCC, dokazuje práce čínských autorů,(16) kteří analyzovali výsledky u 14 nemocných, již podstoupili transplantaci jater pro HCC (BCLC B/C). Polovina nemocných (PA – prophylactic arm – profylaktické rameno) se podrobila profylaktické adjuvantní léčbě sorafenibem po transplantaci, tj. před rekurencí tumoru nebo před objevením se metastáz.
Druhá polovina nemocných (TA – treatment arm – léčebné rameno) se podrobila léčbě sorafenibem až po vzniku rekurence nebo metastáz. U sedmi nemocných ze skupiny PA činila mortalita 28,5 %, medián přežití bez progrese byl 190 dní, celkové přežití se nedalo hodnotit. U nemocných druhé skupiny činil medián přežití bez progrese 160 dní, mortalita byla 100 % a medián celkového přežití činil 128 dnů. Z této malé studie vyplývá, že léčba sorafenibem po transplantaci jater pro HCC byla účinná a že profylaktická léčba byla přínosnější než léčba v době rekurence.(20) Jde však o studii málo početnou.
Skutečný problém adjuvance se snaží řešit studie STORM, což je mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie III. fáze studující účinek terapie přípravkem Nexavar v prevenci rekurence HCC po kurativní léčbě chirurgickou resekcí nebo perkutánní ablací (Obr. 4). Studie byla započata v roce 2008, randomizována 1 : 1, zařazeno 1114 nemocných. Primárním cílem bylo přežití bez rekurence (to je délka doby, po kterou nemocní přežívají bez recidivy RCC). Sekundárním cílem bylo celkové přežití a dále bezpečnost a snášenlivost. Studie nedosáhla dosud svého primárního cíle, tj. zlepšení přežití bez

rekurence.(21)

Otázku možného neoadjuvantního podání sorafenibu začala řešit studie II. fáze, která zařazuje nemocné s HCC vhodné ke konzervativní hepatální resekci nebo resekci s kurativním záměrem. Ze zařazených se nepřipouští cirhóza s CP-skóre > 7, požaduje se PS 0–1. Nemocní (n = 36) dostávají čtyři týdny sorafenib, a pak se podrobují resekci. Primárním cílem je zjištění počtu RO resekcí, patologický nález sledování biomarkerů a bezpečnost léčebného způsobu.(22) Předběžné výsledky ukázaly, že zde nebylo zvýšené operační riziko způsobené sorafenibem a bylo patrné zvýšené procento nekróz u tumorů ve skupině se sorafenibem (100 % vs. 46 %).
Dalším možným léčebným způsobem je selektivní interní radioterapie (SIRT) s mikročásticemi Yttria 90 jakožto nový způsob transarteriální embolizační léčby.(23) O jiný způsob využití SIRT se pokouší neoadjuvantní studie I/II fáze, která zkoumá možnosti „downstagingu“ a zařazuje nemocné s HCC vhodné k transplantaci jater, kteří pro HCC dosud nebyli léčeni. Studie je dvojramenná, srovnává skupinu nemocných podstoupivších radioembolizaci Ytriem 90 oproti nemocným, kteří kromě RE dostávali současně sorafenib. Primárním cílem je zjistit typ nádorové odpovědi, sekundárním cílem pak zjištění toxicity a prediktivních a prognostických markerů.
Jsou hlášeny nové a nové studie, ve kterých sorafenib hraje určitou roli. V této chvíli však nejsou podklady a jasné indikace použití sorafenibu v adjuvanci nebo v neoadjuvanci.
Sorafenib je jednoznačně indikován k léčbě pokročilého inoperabilního HCC a v této indikaci se stal referenčním lékem pro možné další léčebné metody. Je indikován i v léčbě středně pokročilého HCC všude tam, kde TACE selhalo nebo bylo nevhodné.
Budoucnost nám jistě přinese ještě mnohá překvapení a výsledky řady studií nám ukáží nové cesty v léčbě HCC.

Podpořeno MZ ČR-RVO Thomayerova nemocnice – TN 0064190.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. FATTOVICH, G., RIBERO, ML., PANTALENA, M., et al. Hepatitis C virus genotypes: distribution and clinical significance in patients with cirrhosis type C seen at tertiary referral centres in Europe. J Viral Hepat, 2001, 8, p. 206–216.
2. BRUNO, S., SILINI, E., CROSIGNANI, A., et al. Hepatitis C virus genotypes at risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology, 1997, 25, p. 754–758.
3. ÚZIS ČR. Novotvary 2011. Praha : ÚZIS, 2011.
4. SOBIN, LH., GASPODRAOWICZ, MK., WITTEKIND, CH. TNM classification of malignant tumours. 7th ed, London : Wiley-Blackwell, 2009 (české vydání 2011). 5. ANDRAŠINA, T., VÁLEK, V., TOMÁŠEK, J., et al. Radiologická léčba hepatocelulárního karcinomu. Farmakoterapie, Léčba hepatocelulárního karcinomu (speciální příloha) 2011, 7, s. 20–26.
6. RAOUL, JL., SANGRO, B., Forner, A., et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev, 2011, 37, p. 212–220 7. SIEGHART, W., HUCKE, F., PINTER, M., et al. The ART of Decision Makong: Retreatment With Transarterial Chemoembolizatin in patients With Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2013, 57, p. 2261–2273.
8. HUCKE, F., SIEGHART, W., PINTER, M., et al. The ART-strategy: Sequential assessment

of the ART score predicts outcome of patients with hepatocellular carcinoma re-treated with TACE. J Hepatol, 2014, 60, p. 118–126.
9. WILHELM, S.., CARTER, C., LYNCH, M., et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5, p. 835–844.
10. LLOVET, JM., BRUIX, J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2008, 48, p. 1312–1327.
11. LLOVET, JM., RICCI, S., MAZZAFERRO, V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008, 359, p. 378–390.
12. CHENG, AL., KANG, YK., CHEN, Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, double-blind, placebo controlled trial. Lancet Oncol, 2009, 10, p. 25–34. 13. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Modrá kniha. Zásady cytostatické léčby onkologických onemocnění 2014. Dostupné z http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/zasady-cytostaticke-lecby/.
14. CINCO, RUC., IGNACIO, JG., DOMINGO, F. Sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A meta-analysis of randomized trials. Hepatol Int, 2011, 5, p. 3–558, PP29–07.
15. MARRERA, J., LENCIONI, R., YE, SL. Final analysis od GIDEON in > 3000 sorafenib – treated patients: clinical findings in patients with liver dysfunction. ECC, 2013, abstr. 4126.
16. DANIELLE, B., CROITORU, E., PAPANDREAU, C., et al. Analysis od sorafenib starting dose and outcomes from the European subset of the GIDEON study. ECC 2013, abstr. 2581.
17. BRONOWICKI, JP., MATHURIN, P., SEREJO, PI., et al. Final analysis of European subset of GIDEON in sorafenib-treated patients: clinical findings in patients with liver dysfunction. ECC 2013, abstr. 2594.
18. RATZIU, V., STAL, PI., BRONOWICKI, JP., et al. Final analysis of aetiology/ comorbidities in European patients from the GIDEON. EASL 2014, poster No. 957. 19. OGASAWARA, S., et al. Efficacy of Sorafenib in Patients With TACE-Refractory Intermediate – Stage HCC. ILCA 2013, p. 176.
20. ZHANG, ML., ZHUANG, L., ZHANG, M., et al. Prophylactic treatment of sorafenib improved the survival after liver transplantation for hepatocelullar carcinoma. Hepatol Int, 2011, 5, p. 553–558, pp. 38–34.
21. Clinic Trials gov. NCT 00692770. Last accessed April 2013.
22. Clinic Trials gov. NCT 01182272. Last accessed April 2013.
23. EL FOULY, A., DECHENE, A., BEST, J., et al. Selective internal radiotherapy with yttrium-90 microspheres for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis. EASL 2014, abstr. P1003YI.
24. Clinical Trials gov. NCT 00846131. Last accessed April 2013.
e-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz

Tab. 1 Child-Pugh skóre

parametr 1 bod 2 body 3 body
bilirubin < 35 35–50 > 50
albumin (g/l) > 35 38–35 < 28
ascites 0 reverzibilní ireverzibilní
encefalopatie 0 mírná zřetelná
INR 1–4 4–6 > 6
body Child-Pugh přežití 1 rok přežití 2 roky
5–6 A 100 % 85 %
7–9 B 81 % 57 %
10–15 C 45 % 35 %

Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby
maligních onkologických onemocnění 2010.

Tab. 2 Současná doporučení pro TACE jako standard léčby u středně pokročilého stadia HCC

Guideline Doporučení
AASLD 1. linie, nekurativní pro neoperabilní pacienty s rozsáhlými/multifokálními
tumory
EASLEORTC BCLC-B, multinodulární asymptomatické tumory, bez vaskulární invaze
nebo EHS
ESMO BCLC-B, výborné jaterní funkce a multinodulární asymptomatické tumory
bez MVI nebo EHS

Kontraindikace
EHS, vaskulární invaze
decompansated liver disease, advanced liver
dysfunction, macroscopis invasion or EHS
dekompenzovaná cirhóza, MVI, EHS

AASLD – American Association for the Study of Liver Diseases; BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer, EASL – European Association for the Study of the Liver, EHS – extrahepatic spread,
EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer, ESMO – European Society for Medical Oncology, MVI – microvascular invasion

Tab. 3 ART skóre (Assessment for retreatment with TACE)

Kategorie ART skóre Body
radiologická odpověď nádoru přítomna 0
nepřítomna 1
zvýšení ALT > 25 % přítomno 4
nepřítomno 0
zvýšení Child-Pugh skóre o 1 bod přítomno 1,5
nepřítomno 0
zvýšení Child-Pugh skóre o 2 body přítomno 3
nepřítomno 0

O autorovi| Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika

Obr. 1 Skórovací systém BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
Obr. 2 Design studie SPACE
Obr. 3 Výsledky studie SPACE
Obr. 4 Design studie STORM

Ohodnoťte tento článek!