Nové poznatky a pokroky v oblasti primárních imunodeficiencí

Souhrn

Oblast primárních imunodeficiencí prochází v současné době velmi významným rozvojem, umožněným hlavně dostupností nových metod přesné genetické diagnostiky těchto vrozených onemocnění. Rychle rostoucí seznam primárních imunodeficiencí již zahrnuje více než 250 jednotek. Dochází ke zpřesnění dříve jen nedostatečně definovaných onemocnění, jako je například běžná variabilní imunodeficience (CVID). Do kategorie primárních imunodeficiencí jsou zahrnovány i celé nové skupiny nemocí, jako jsou zvýšená vnímavost k infekcím či autoinflamatorní syndromy. Funkční testy, provázející nové metody sekvenování, překvapivě odhalily imunodeficience způsobené mutacemi charakteru „gain of function“, které v terapii vyžadují imunosupresivní strategie k navození rovnováhy v imunitním systému. Nový je též přístup k nejtěžším formám imunodeficiencí, těžkým kombinovaným imunodeficitům (SCID), kde nové testy umožnily rozběhnutí screeningových programů, zatím v USA, ale s dosahem do Evropy i České republiky. Tento krátký článek přibližuje nové poznatky v oboru primárních imunodeficiencí a ukazuje možnosti oboru v České republice.

Klíčová slova

primární imunodeficience • nové formy • SCID • diagnostika • screening • terapie

Úvod a historie

Historie primárních imunodeficiencí prakticky vymezuje obor klinické imunologie, který je spjat s popisem první klinické primární imunodeficience, Brutonovy agamaglobulinémie v roce 1952.(1) Celá historie je relativně krátká, zahrnuje přibližně posledních 60 let, během nichž však došlo k velmi významným objevům. Rozdíl mezi B- a T-lymfocyty byl popsán a definován až v 60.–70. letech, identifikace CD4 a CD8 lymfocytů byla možná až v 70. a 80. letech 20. století.(2) Od té doby došlo k neuvěřitelnému pokroku v definování imunitních reakcí. Celá tato doba je také charakterizována objevováním stále nových imunodeficiencí, které tak zároveň, jako přirozeně vzniklé modelové situace, přispívají k objasnění řady funkcí imunitního systému. V současné chvíli je dobře definováno kolem 250 jednotek spadajících do okruhu primárních imunodeficiencí. Jejich počet stále velmi rychle stoupá, hlavně s rozvojem nových genetických metod, které umožní rychlejší a přesnější hledání genetických podstat primárních imunodeficiencí. Genetika přináší i další nové úhly pohledu na primární imunodeficience. Kromě jednoduché mendelovské dědičnosti zasahují do primárních imunodeficiencí i další jevy, jako je například různá penetrance jednotlivých mutací, která může velmi ovlivnit klinické příznaky a v řadě případů může vysvětlit nálezy primárních imunodeficiencí, vrozených nemocí, s příznaky až v dospívání či dospělosti. Nově se také ve stále větší míře ukazuje, že mutace genu nemusí znamenat ztrátu jeho funkce, ale může vést i k větší aktivitě složek imunitního systému kódovaných takovým genem nesoucím „gain of function“ mutaci.(3) Tento detailní pohled je velmi důležitý, neboť poznání funkčního podkladu imunodeficience vede ke správnému nastavení terapie, v případě „loss of function“ většinou k substituci či náhradě funkce, v případě „gain of function“ zcela naopak k potlačení funkce. Z klasického pohledu na primární imunodeficience může dojít až k pro nás zatím velmi nezvyklé situaci, že některé formy imunodeficiencí budeme léčit imunosupresí, tak, abychom nežádoucí funkci potlačili a zajistili rovnováhu v imunitním systému.

Nové rozdělení primárních imunodeficiencí

Převratné změny v počtu odhalených nemocí a poznání funkčních poruch vedoucích k imunodeficiencím vedou také k neustálým snahám o mapování vývoje v tomto oboru. Rychlý pokrok si vynutil i změny v dělení primárních imunodeficiencí na jednotlivé kategorie. Zde v Postgraduální medicíně jsme přehled základních primárních imunodeficiencí publikovali v roce 2011,(4) kde jsme dělili imunodeficience na klasické kategorie protilátkové, buněčné a kombinované imunodeficience, deficience v oblasti fagocytózy a komplementu a poruchy rezistence k infekcím. Současné dělení rozšiřuje počet kategorií, přidává deficity v oblasti vrozené imunity a celou kategorii autoinflamatorních stavů. V klasifikaci primárních imunodeficiencí dochází k určitému konsenzu, který je vyjádřen opakovanými pravidelnými revizemi daného tématu širokým kolektivem expertů pod hlavičkou IUIS (International Union of Immunological Societies). Poslední revize je recentní, byla publikována koncem roku 2014.(5) Podobné kategorie jsou použity i v dalším článku, který k zařazení do jednotlivých skupin primárních imunodeficiencí využívá jejich klinických příznaků, což je velmi důležité pro první posouzení a diagnostickou rozvahu na základě kliniky pacienta.(6) Obdobné dělení je potom využíváno v registru ESID (European Society for Immunodeficiencies). Tyto aktivity zároveň dokumentují mezinárodní snahu o spolupráci a koordinaci na poli primárních imunodeficiencí, což je v oblasti vzácných onemocnění podmínkou dalšího výzkumu a vývoje v oboru.
Stejné dělení používáme i v tomto přehledu v Tab. 1, která však není tak detailní jako v uvedených citacích. Uvádíme pouze klasické jednotky, častější imunodeficience či imunodeficience, které byly diagnostikovány v České republice. Tabulka tedy poskytuje orientační pohled na problematiku a nezahrnuje některé sice známé jednotky, které však v mnoha případech jsou zcela raritní, popsané u několika jedinců celosvětově. Vzhledem ke strmě vzrůstajícím nově objeveným genovým podstatám imunodeficiencí budou stejně nutností individuální přístup a pátrání po možné etiologii s pomocí aktuálních informací.

KOMBINOVANÉ IMUNODEFICIENCE

Kombinované deficience představují nejzávažnější poruchy imunity, zasahující většinou přímo do vývoje T- a B-lymfocytů. Nejzávažnější formou kombinovaných imunodeficiencí je SCID, těžká kombinovaná imunodeficience. SCID je těžká porucha vyžadující urgentní terapii kauzálního charakteru, spočívající v rychlé diagnostice a indikaci transplantace hematopoetických kmenových buněk. V současné době se velmi zlepšila diagnostika uvedením testů TREC/KREC (T cell, ev. Kappa light chain receptor excision circles), které se také využívají ke screeningu SCID (blíže viz odpovídající odstavce Diagnostika a Screening). Tyto rychlé testy velmi přispějí k diagnostické rozvaze u dětí s podezřením na SCID, ke kterému se většinou dospěje na základě klinických příznaků závažné infekce v kombinaci s rodinnou anamnézou a doplňujícím imunologickým vyšetřením. Hlavní příčiny SCID jsou uvedeny v Tab. 1.
Kromě těžkých kombinovaných imunodeficiencí je v této kategorii celá škála onemocnění nazývaných kombinované imunodeficience. Jedná se také o stavy výrazné poruchy imunity, které ale nejsou klinicky až tak závažné jako SCID. Nejčastější poruchy jsou opět uvedeny v Tab. 1. Jedná se o velmi rychle rostoucí seznam různých nemocí na různém genetickém podkladě. Patří sem všechny formy hyperIgM syndromu, vznikající na podkladě porušených mechanismů izotypového přesmyku a somatických mutací při tvorbě imunoglobulinů, dále na hranici mezi SCID a CID jsou formy Omennova syndromu. Patří sem ale také nově popsaná onemocnění, hlavně syndrom aktivované fosfatidylinositol kinázy (PI3K) a deficience DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8, signalizační molekula), která zde rozvedeme blíže pro velkou pravděpodobnost jejich výskytu v České republice, jenž bude zřejmě častější a bude zahrnovat děti dosud nediagnostikované.

Syndrom aktivované PI3 kinázy

Toto onemocnění, nazývané v literatuře také jako APDS (activated PI3K-? syndrome), bylo popsáno v časopise Science až koncem roku 2013. Jeho popis vyvolal velký zájem imunologů jednak pro objevení PI3 kinázy jako cílové molekuly mutací, která byla dosud známa hlavně pro svou roli v nádorových onemocněních, a jednak pro další příklad mutace „gain of function“, jež ve svém důsledku vede ke ztrátě správné imunologické funkce. Hlavními příznaky pacientů s APDS jsou respirační projevy závažného charakteru, opakované záněty plic většinou s rozvojem závažných bronchiektázií, dále projevy lymfoproliferace, v některých případech vedoucí až k rozvoji lymfomu.(8) Typické jsou též přetrvávající infekce herpetickými viry. V laboratorním vyšetření je často obraz podobný hyperIgM syndromu, bývá lymfopenie, často snížení IgG2. Shrnutí klinických a laboratorních příznaků APDS je uvedeno v Tab. 2. PI3 kináza představuje celý komplex podjednotek a po objevení APDS byly v krátkém sledu nalezeny i mutace v další podjednotce nazývané R1.(9) Soubor příznaků je podobný jako u klasické formy APDS s postižením delta podjednotky. Za zmínku stojí, že v České republice jsou v současné chvíli již diagnostikováni čtyři pacienti, tři s klasickou formou a jedna pacientka s PI3KR1 mutací.

DOCK8

Mutace v molekule DOCK8 způsobují kombinovanou imunodeficienci, klasifikovanou také jako AR forma hyperIgE syndromu. Zcela recentně byl publikován souhrnný článek ukazující klinický fenotyp tohoto onemocnění na podkladě rozsáhlé kohorty 64 pacientů.(10) Pacienti s DOCK8 mutací měli kombinovanou imunodeficienci, se snížením T-lymfocytů, většinou se snížením IgM. Měli opakované bakteriální i virové infekce. Ve shodě se svou diagnózou měli zvýšené IgE (nicméně průměr byl kolem 5000 IU/ml, nižší než u klasické formy hyperIgE syndromu), a mívali eozinofilii. Na rozdíl od klasické formy u nich bylo méně plicního postižení s výskytem pneumatocél, méně postižení pojivové tkáně a méně postižení kostí a zubů.

DALŠÍ IMUNODEFICIENCE SPOJENÉ SE SYNDROMY

Imunodeficience relativně často provázejí další definované syndromy, které jsou již dobře popsány a klasicky spojeny s poruchou imunitní funkce. Nejčastější syndromy jsou definovány v Tab. 1 (hyperIgE syndrom, diGeorge syndrom, Wiskott-Aldrich syndrom, Ataxia-teleangiectasia a další). Nově jsme do této sekce zařadili i Cartilage Hair hypoplasia syndrom, hlavně pro jeho recentní diagnostikování v České republice. Imunodeficience je spojená právě s uvedeným syndromem, který je znám již dlouho a někdy bývá též nazýván metafyzeální chondrodysplazie McKussick. Genetická podstata zasahuje do složitého procesování RNA a vyústí v komplexní vadu, jíž dominuje trpaslictví. Imunodeficience může dosáhnout až stupně těžkého SCID. Zmiňovaná pacientka diagnostikovaná zde v České republice je po úspěšné transplantaci hematopoetických buněk.

PROTILÁTKOVÉ DEFICIENCE

V oblasti protilátkových deficiencí se výzkumná pozornost soustřeďuje na CVID, evidentně velmi heterogenní skupinu pacientů, která se pomalu začíná rozkrývat a dělit na podskupiny podle nalézané genetické podstaty. Nově nalezené monogenní příčiny CVID jsou uvedeny v Tab. 1. Přehledný článek zabývající se CVID popisuje hlavní podstaty onemocnění, zasahující do B-buněk, T-buněk i antigen prezentujících buněk i do jejich spolupráce.(11) Hlavní objevené nové genové podstaty jsou uvedeny v Tab. 1.
Dalším příkladem výše diskutovaného typu „gain of function“ mutace je syndrom WHIM (Tab. 1), komplexní imunodeficience spojená s hypogamaglobulinémií, což ji řadí do humorálních deficiencí. Jedná se o vzácnou poruchu způsobenou „gain of function“ mutacemi v genu pro chemokinový receptor CXCR4, vedoucí k neutropenii (zadržení neutrofilů v kostní dřeni), hypogamaglobulinémii a infekcím hlavně papiloma viry. Recentně byla publikována práce ukazující příznivý vliv inhibitoru CXCR4, což dokumentuje zcela unikátní přístup k imunodeficiencím, jejichž podstatou jsou „gain of function“ mutace.(12)

PORUCHY REGULACE IMUNITY

V Tab. 1 je vložena část charakterizující poruchy regulace imunity. Jedná se o vzácná onemocnění, která jsou velmi komplexního charakteru a zasahují i do dalších systémů. Zařazeny jsou zde všechny formy primárních histiocytóz, imunodeficience spojené s autoimunitou ve formě autoimunitního lymfoproliferativního syndromu typu ALPS a další poruchy typu IPEX, spojené přímo s poruchou regulačních T-lymfocytů a způsobené mutací regulačního faktoru FoxP3. Poslední dvě zmiňované jednotky se řadí zároveň do kategorie monogenních autoimunitních onemocnění, což jenom dokumentuje rostoucí primárních imunodeficiencí a jejich přesah do dalších oborů. Pro bližší detaily odkazujeme na přehlednou publikaci.(13)

FAGOCYTÁRNÍ DEFICIENCE

Fagocytární deficience jsou také uvedeny v Tab. 1. Patří sem klasické jednotky odrážející poruchu počtu či funkce fagocytárních buněk. Zajímavým relativně novým onemocněním je jednotka nazývaná GATA2 deficience.

GATA2 deficience

GATA2 je transkripční faktor, který je zásadně důležitý pro hematopoézu i pro tvorbu lymfatických cév.(14) Po jeho objevení došlo postupně ke spojení mutací v GATA2 s řadou onemocnění se širokým klinickým spektrem, zahrnujícím virové a bakteriální infekce, cytopenie (kongenitální neutropenie a aplastické anémie), myelodysplazii, myeloidní leukémie, pulmonární alveolární proteinózu a lymfedém.(14) Jedná se o závažné onemocnění indikované k transplantaci hemopoetických buněk s dobrým terapeutickým potenciálem. Pacienti s GATA2 deficiencí již byli diagnostikováni i v České republice.

PORUCHY REZISTENCE K INFEKCÍM

Poruchy rezistence k infekcím jsou také relativně novou kapitolou. Zatímco dosud popisované imunodeficience protilátkové a buněčné většinou způsobí opakované infekce širokým spektrem mikroorganismů, poruchy rezistence k infekcím jsou často velmi specifické, cílené chyby imunitního systému a jsou příčinou velmi omezeného spektra infekcí. Přesná povaha imunodeficience potom odpovídá přesnému infekčnímu agens, které využije poruchy v obraně ke své invazi odpovídajícími mechanismy virulence. Přehled jednotek v této kategorii je opětovně v Tab. 1. Nejznámější jsou poruchy vnímavosti mykobakteriálním infekcím, které se soustřeďují do osy IL-12/IFN gama. Na obdobné filosofii, tedy na hledání poruchy specifické pro určité infekce byly posléze objeveny některé příčiny herpetických encefalitid, spočívající v poruchách obrany proti virům (Tab. 1), nebo opakované pneumokokové infekce způsobené mutacemi v TLR signálních drahách, konkrétně IRAK4 nebo MyD88, což jsou obě signální molekuly TLR receptorů.
Velmi zajímavým vývojem prochází hledání příčin chronické mukokutánní kandidózy (CMC) (Tab. 1). Za obranu proti kvasinkám a plísním je zodpovědná Th17 větev imunity a poruchy v této větvi byly opravdu nalezeny jako příčina CMC. Jednou z dalších příčin jsou mutace v molekule CARD9 (Caspase recruitment domain-containing protein 9). CARD9 je adaptorová molekula exprimovaná hlavně v myeloidních buňkách, nutná pro následnou indukci Th17 odpovědi, opětovně dokumentují důležitost Th17 větve v obraně proti kvasinkám a plísním.(15) Zatím poslední známou příčinou mukokutánní kandidózy jsou mutace v STAT1. Molekuly STAT obecně jsou transkripční faktory zásadně důležité pro signalizaci v buňkách asociovanou s cytokiny. Recentně bylo několik z molekul STAT spojeno s různými formami imunodeficiencí. Základní jsou popsány v následujícím odstavci.

STAT A IMUNODEFICIENCE

Systém nazývaný JAK-STAT (Janus kinase, Signal Transducer and Activator of Transcription) je velmi důležitým systémem signálních drah, který využívají interferony, řada interleukinů (ale ne všechny), a dále některé další molekuly, jako je GM-CSF, ertyropoetin a další k přenosu signálu a aktivaci buňky.(16) Poruchy JAK-STAT systému jsou již delší dobu v oblasti imunodeficiencí známy, hlavně jako AR SCID způsobený mutacemi v JAK3. Stejný systém je ale zapojen i do patologických procesů spojených se vznikem nádorových onemocnění. Nedávný výzkum potvrdil širší a zásadní úlohu pro JAK-STAT systém v imunitních reakcích, jehož poruchy způsobují primární imunodeficience. Konkrétní formy imunodeficiencí jsou spojeny se STAT1, STAT3 a STAT5. Tato onemocnění jasně dokumentují již výše diskutované rozdílné stavy způsobené „loss of function“ nebo „gain of function“ mutacemi.

STAT1

„Loss of function“ mutace ve STAT1 byly popsány v souvislosti se zvýšenou vnímavostí k mykobakteriálním, ev. salmonelovým infekcím.(17) Velmi překvapivě byly mutace ve stejné molekule STAT1 nalezeny novými metodami NGS (next generation sequencing) jako příčina jedné z forem mukokutánní kandidózy. Pečlivým zkoumáním funkčních důsledků daných mutací bylo zjištěno, že tyto mutace zodpovědné za mukokutánní kandidózu jsou takzvaně „gain of function“, zasahují do rovnováhy signalizace a způsobí řetězem reakcí poruchy v Th17 mediované větvi imunity, zodpovědné za obranu proti

kandidám.(18)

STAT3

Mutace ve STAT3 jako podstata hyperIgE syndromu byly objeveny v roce 2007,(19, 20) a následně bylo prokázáno, že jsou prakticky spojené s výrazným snížením až chyběním Th17 lymfocytů. Zcela recentně, v roce 2015, byly publikovány práce dokumentující komplexní onemocnění spojující imunodeficienci s autoimunitou, lymfoproliferací a mykobakteriální infekcí na základě „gain of function“ mutace STAT3.(21) Stejný nález byl potvrzen další publikací s obdobným pozorováním.(22) Obdobně jako u STAT1 JSOU i u STAT3 jsou nyní imunodeficience spojené s „loss of function“ a „gain of function“ mutacemi, což tvoří pozoruhodnou komplexitu příčin primárních imunodepole ficiencí. Ukazuje to též na nutnost přesné diagnostiky těchto stavů, neboť znalost mechanismů imunodeficience bude přímo určovat směr terapie.

STAT5

STAT5B je klíčovou molekulou v signalizaci IL2 přes IL2R (CD25). Poruchy v této signální dráze již byly popsány jako asociace imunodeficience s autoimunitou, do jisté míry připomínající syndrom IPEX s poruchou T-regulačních buněk.(23) Vzhledem ke klíčové pozici JAK-STAT systému v signalizaci spojené s reakcemi imunitní odpovědi lze očekávat, že se v tomto systému objeví ještě další jednotky.

AUTOINFLAMATORNÍ SYNDROMY

Kapitola autoinflamatorních syndromů je novou skupinou onemocnění zařazenou mezi primární imunodeficience. Ačkoli jejich projevem nebývají vždy infekce, spadají do poruch imunitních mechanismů a poruch regulace zánětu. Některé jednotky s monogenní dědičností se tedy uvádějí mezi primárními imunodeficiencemi, základní přehled uvádí Tab. 1. Autoinflamatorní stavy byly již přehledně popsány právě v časopise Postgraduální medicína,(24) detailnější popisy tady nyní již neuvádíme a odkazujeme na uvedenou citaci.
Výčet jednotlivých kategorií imunodeficiencí uzavírá kapitola Deficience komplementu (Tab. 1). Zde se stále uvádějí klasické jednotky, poruchy jednotlivých složek a komplex onemocnění hereditárním angioedémem. V této oblasti nejsou nová onemocnění, odkazujeme proto na předchozí přehled.(4)

Diagnostika primárních imunodeficiencí

Diagnostika primárních imunodeficiencí je založena hlavně na klinických příznacích a anamnéze. U nejtěžších imunodeficiencí zvláště záleží na rodinné anamnéze, která je u těchto geneticky podmíněných, často na X chromosom vázaných onemocnění velmi důležitým ukazatelem možné diagnózy. Laboratorní vyšetření jsou shrnuta v Tab. 3.
Nově se v časné diagnostice nejtěžších forem primárních imunodeficiencí, zahrnovaných pod pojem SCID, uplatňuje vyšetření nazývané TREC/KREC.

SCREENING SCID A VYŠETŘENÍ TREC/KREC

SCID, těžká kombinovaná imunodeficience, je závažné onemocnění, které vyžaduje co nejrychlejší diagnózu a indikaci kauzální léčby, která spočívá v transplantaci kmenových buněk krvetvorby nebo v některých specifických případech indikaci genové terapie (v ČR se genová terapie neprovádí). Diagnóza SCID v době, kdy se již projevují klinické příznaky závažných infekcí, představuje určitá rizika pro úspěšnost transplantace kmenových buněk a pro prognózu pacienta. Se zavedením testů TREC (T cell receptor excision circles), které spolehlivě odhalí tvorbu naivních T-lymfocytů, vyvstala možnost velmi rychlé diagnostiky SCID. V pilotním projektu využili test TREC v USA ke screeningu novorozenců ve státě Wisconsin, postupně se screening rozšířil i do dalších států (pro revizi současného stavu viz(25)). Screening SCID je v USA všeobecně velmi úspěšným projektem. Podle dostupných údajů zachytil všechny pacienty se SCID a přesněji určil výskyt SCID na nově udávanou četnost 1 : 50 000 narozených dětí. Screening však zachycuje i další pacienty, jako jsou například pacienti s těžším stupněm imunodeficitu u syndromu diGeorge a některé další děti, které pak musí projít individuálním diagnostickým procesem.
Kromě TREC je možné využít i obdobný test pro B-lymfocyty nazývaný KREC (kappa deleting recombination excisions circles). V Evropě se zatím screening nevyužívá, ale v různých zemích probíhají pilotní studie využívající většinou kombinace TREC/ KREC.
V České republice se zatím o screeningu v plošné podobě neuvažuje, nicméně kombinovaný test je zaveden a je k dispozici na dvou klíčových místech v Praze a v Brně (viz informační leták – příloha).

Terapie primárních imunodeficiencí

Terapie primárních imunodeficiencí se snaží vycházet z přesné diagnózy a z určení příčiny dané jednotky. V Tab. 4 jsou uvedeny základní principy léčby, které se využívají u primárních imunodeficiencí. Základem je v indikovaných případech poruchy tvorby protilátek substituce imunoglobuliny. V současné době přichází do popředí terapie subkutánními imunoglobuliny, kde kromě klasické aplikace pumpou či metodou „rapid push“ přímo z ruky je nyní nově i možnost takzvaného facilitovaného podávání větších dávek imunoglobulinu do podkožního prostoru uvolněného předcházející aplikací hyaluronidázy. V terapii se klasicky uplatňují preventivně i léčebně antibiotika a antimykotika, v kauzální terapii transplantace kmenových buněk kostní dřeně, eventuálně ve vzácných případech genová terapie. Využívá se i léčby cytokiny, v přesně určených případech i substituce enzymová (ADA deficience) nebo aplikace chybějící složky (C1 inhibitor). Zcela nově nastupují nové kategorie léků indikovaných v nově definovaných skupinách imunodeficiencí, jako je blokáda IL1 či dalších cytokinů (anti IL1 terapie), a u výše diskutovaných mutací „gain of function“ imunosuprese k potlačení aktivace signálních drah.

Závěr

Na závěr lze konstatovat, že pole primárních imunodeficiencí se velmi rozrůstá a zpřesňuje, a to zvláště s novými možnostmi přesné diagnostiky, která potom vede k novým obzorům v terapii těchto stavů. Zvláště nástup Next Generation Sequencing přináší objasnění příčin primárních imunodeficiencí u případů dříve zcela tajemných. V České republice se v posledních letech zformovala síť odborníků v dané problematice, kteří se nyní organizují v otevřené zájmové skupině pro primární imunodeficience při ČSAKI (Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii). Tito odborníci jsou též zapojeni do evropských i světových struktur. Dále v České republice funguje registr primárních imunodeficiencí, který je velmi dobrým nástrojem k mapování situace. Problémem zůstává plná dostupnost péče pro všechny pacienty, a to jak zabezpečení pro stránce finanční, tak po stránce logistické, nicméně lze doufat, že se situace stálým úsilím členů imunodeficitní skupiny v budoucnu zlepší. V rozvoji oboru se sice velmi pomalu, ale přece začínají zapojovat i pacienti. Rozvíjí se i výzkumná činnost, přitahující mladé odborníky, právě včas, aby zachytili očekávaný další bouřlivý rozvoj oboru.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce spolupracovala v posledních 12 měsících s firmami Baxter, CSL Behring a Octapharma.

Literatura:

1. BRUTON, OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics, 1952, 9, p. 722–728.
2. WONG, M. What has happened in the last 50 years in immunology. J Paediatr Child Health, 2015, 51, p. 135–139.
3. BOISSON, B., QUARTIER, P., CASANOVA, JL. Immunological loss-of-function due to genetic gain-of-function in humans: autosomal dominance of the third kind. Curr Opin Immunol, 2015, 32C, p. 90–105.
4. ŠEDIVÁ, A. Poruchy imunity – často nemocné dítě. Postgraduální medicína, 2011, 13, s. 32–38.
5. Al-HERZ, W., BOUSFIHA, A., CASANOVA, JL., et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol, 2014, 22, 5, p. 162.
6. BOUSFIHA, AA., JEDDANE, L., AILAL, F., et al. A phenotypic approach for IUIS PID classification and diagnosis: guidelines for clinicians at the bedside. J Clin Immunol, 2013, 33, p. 1078–1087.
7. ANGULO, I., VADAS, O., GARÇON, F., et al. Phosphoinositide 3-kinase ? gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013, 342, p. 866–871.
8. KRACKER, S., CURTIS, J., IBRAHIM, MA., et al. Occurrence of B-cell lymphomas in patients with activated phosphoinositide 3-kinase ? syndrome. J Allergy Clin Immunol, 2014, 134, p. 233–236.
9. DEAU, MC., HEURTIER, L., FRANGE, P., et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2014, 124, p. 3923–3928.
10. ENGELHARDT, KR., GERTZ, ME., KELES, S., et al. The extended clinical phenotype of 64 patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol, 2015, pii: S0091-6749(15)00071-8.
11. SALZER, U., WARNATZ, K., PETER, HH. Common variable immunodeficiency – an update. Arthritis Res Ther, 2012, 14, p. 223.
12. McDERMOTT, DH., LIU, Q., VELEZ, D., et al. A phase 1 clinical trial of long-term, low-dose treatment of WHIM syndrome with the CXCR4 antagonist plerixafor. Blood, 2014, 123, p. 2308–2316.
13. WATERFIELD, M., ANDERSON, MS. Clues to immune tolerance: the monogenic autoimmune syndromes. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1214, p. 138–155.
14. HSU, AP., MCREYNOLDS, LJ., HOLLAND, SM. GATA2 deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2015, 15, p. 104–109.
15. LANTERNIER, F., CYPOWYJ, S., PICARD, C., et al. Primary immunodeficiencies underlying fungal infections. Curr Opin Pediatr, 2013, 25, p. 736–747.
16. CASANOVA, JL., HOLLAND, SM., NOTARANGELO, LD. Inborn errors of human JAKs and STATs. Immunity, 2012, 36, p. 515–528.
17. CASANOVA, JL., ABEL, L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria: the human model. Annu Rev Immunol, 2002, 20, p. 581–620.
18. LIU, L., et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med, 2011, 208, p. 1635–1648. 19. MINEGISHI, Y., et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, 2007, 448, p. 1058–1062.
20. HOLLAND, SM., et al. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1608–1619.
21. HAAPANIEMI, EM., KAUSTIO, M., RAJALA, HL., et al. Autoimmunity, hypogammaglobulinemia, lymphoproliferation, and mycobacterial disease in patients with activating mutations in STAT3. Blood, 2015, 125, p. 639–648.
22. MILNER, JD., VOGEL, TP., FORBES, L., et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood, 2015, 125, p. 591–599.
23. NADEAU, K., HWA, V., ROSENFELD, RG. STAT5b deficiency: an unsuspected cause of growth failure, immunodeficiency, and severe pulmonary disease. J Ped, 2011, 158, p. 701–708.
24. ŠEDIVÁ, A. Periodické horečky a autoinflamatorní onemocnění – klinický přístup. Postgraduální medicína, 2012, 14, p. 174–179.
25. BUELOW, BJ., ROUTES, JM., VERBSKY, JW. Newborn screening for SCID: where are we now? Expert Rev Clin Immunol, 2014, 10, p. 1649–1657.
e-mail: anna.sediva@lfmotol.cuni.cz

Tab. 3 Diagnostika primárních imunodeficiencí

krevní obraz
imunoglobuliny
specifické protilátky
počet, rozložení a funkce lymfocytů
komplement
počet a funkce fagocytárních buněk
genetické vyšetření
další vyšetření zahrnující zobrazovací metody a další dostupná
specifikující vyšetření

Informační leták, vyšetření TREC/KREC Vyšetření T- a B-lymfocytů v diagnostice SCID

Primární imunodeficience jsou vrozené poruchy imunity, které se projevují hlavně poruchou obrany proti infekcím. Jejich nejtěžší formy, nazývané SCID (těžké kombinované imunodeficience), jsou vzácná, ale velmi závažná onemocnění, která vyžadují velmi včasné určení diagnózy a včasnou léčbu. K základnímu odhalení většiny těchto nejzávažnějších forem jsou nyní vyvinuty testy (Trec/Krec) z krevní kapky, které zjistí přítomnost klíčových buněk imunity, T-a B-lymfocytů, v krvi dítěte. Odběr kapky krve je možný u praktického lékaře pro děti a dorost. Samotné vyšetření se provádí pod záštitou České společnosti alergologie a klinické imunologie, její imunodeficitní skupiny, na dvou specializovaných pracovištích v Praze a v Brně. Výsledky jsou k dispozici do několika dnů prostřednictvím praktického lékaře pro děti a dorost. Ve vzácných, ale důležitých případech pozitivního nálezu imunodeficience je další péče zajištěna fakultními pracovišti se specializací na primární imunodeficience. Tato specializovaná pracoviště provedou detailní imunologická a další nutná vyšetření vedoucí k upřesnění diagnózy a zároveň navrhnou a zajistí následný komplex léčebných opatření. Výše popsané vyšetření TREC/KREC je určeno k odhalení závažných vrozených primárních imunodeficiencí, je tedy nutné jej provádět u novorozenců a malých kojenců, v dalším období je již situace odlišná a je vhodné ji řešit individuálně poradou s imunologem a eventuální následnou indikací testu. Test TREC/KREC zachytí většinu závažných kombinovaných primárních imunodeficiencí, nicméně jsou stavy, které mohou tomuto vyšetření uniknout. I s negativním výsledkem testu nelze zcela spolehlivě vyloučit všechny formy závažných imunodeficitů a při trvajícím podezření na poruchu imunity je třeba indikovat imunologické vyšetření.

Kontakty KLINIKA PRAHA Prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc. Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 – Motol tel.: 224 435 959, 224 435 961 e-mail: anna.sediva@lfmotol.cuni.cz LABORATOŘ PRAHA MUDr. Eva Froňková, Ph. D. Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Laboratoř CLIP V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 – Motol tel.: 224 436 487, 224 436 521 e-mail: : eva.fronkova@lfmotol.cuni.cz http://clip.lf2.cuni.cz/cs/dokumenty/ (Žádanka – Molekulární genetika poruch imunity)

KLINIKA BRNO Prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice u sv. Anny Pekařská 53, 656 91 Brno tel.: 543 183 126, 543 183 125 e-mail: jiri.litzman@fnusa.cz LABORATOŘ BRNO MUDr. Tomáš Freiberger, Ph. D. Genetická laboratoř CKTCH Výstavní 127/19, 603 00 Brno tel.: 543 182 548, 543 182 518 e-mail: tomas.freiberger@cktch.cz www.cktch.cz/genlab (Žádanka – Molekulární genetika poruch imunity)

Summary Sediva, A. New findings and developments in the field of primary immunodeficiencies The field of primary immunodeficiencies is currently undergoing significant developments, enabled especially by increased availability of new methods of exact genetic diagnostics of these congenital diseases. The quickly growing list of primary immunodeficiencies now contains more than 250 entries. Some formerly ill defined diseases are now getting updated definitions, like for example the common variable immunodeficiency (CVID). Whole new categories of diseases are now being categorised as primary immunodeficiencies, like increased sensitivity to infections or autoinflammatory syndromes. Functional tests, accompanying new sequencing methods, surprisingly revealed immunodeficiencies caused by mutations of the “gain of function” type, which require immunosuppressive strategies to restore the balance in the immune system. There is also a new approach for the most severe forms of immunodeficiencies, severe combined immunodeficiencies (SCID), where new testing methods enabled launching screening programmes, in USA so far, but reaching Europe and Czech Republic as well. This short article introduces these new findings in the field of primary immunodeficiencies and shows the possibilities in this field in the Czech Republic. Key words primary immunodeficiency • new forms • SCID • diagnostics • screening • therapy

O autorovi| Prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav imunologie

Tab. 1 Rozdělení primárních imunodeficiencí
Tab. 1 pokračování
Tab. 1 pokračování
Tab. 2 Příznaky APDS
Tab. 4 Terapie primárních imunodeficiencí

Ohodnoťte tento článek!