Nové směry systémové léčby

gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů

Souhrn

Neuroendokrinní neoplazie jsou méně časté malignity. Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory (GEP-NET) tvoří významnou podskupinu těchto nádorů. V terapii GEP-NET se uplatňují tři základní principy: je to léčba chirurgická, léčba hormonálně podmíněných symptomů a terapie antiproliferativní.

Klíčová slova neuroendokrinní nádory • somatostatinová analoga • everolimus • sunitinib Summary

Tomasek, J., Bencsikova, B. New directions for systemic therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours Neuroendocrine neoplasia are less common malignancies. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NET) represent a significant subset of these tumours. Management of GEP-NET is based on three therapeutic principles: surgical therapy, therapy of hormone-dependent symptoms and anti-proliferative therapy.

Key words neuroendocrine tumours • somatostatin analogs • everolimus • sunitinib

Chirurgická léčba a ablační techniky

Chirurgická léčba jediná má kurativní potenciál, pokud se podaří radikálně odstranit primární nádor. Kurativní potenciál mají také radikální resekce jaterních metastáz, metastaticky postižených uzlin a extrahepatických ložisek. V jednotlivých dobře selektovaných případech lze indikovat také transplantaci jater pro metastatické postižení. Význam má také metastazektomie ve smyslu debulkingu, pokud dochází k redukci nádorové tkáně o více než 90 %, a to především v případě hormonálně funkčních nádorů.(1) K cytoredukčním paliativním výkonům lze zařadit ablační techniky, které jsou používány v případě neresekafocus bilních jaterních metastáz. Transarteriální embolizace (TAE) nebo chemoembolizace (TACE) využívají skutečnosti, že jaterní metastázy neuroendokrinních tumorů jsou dominantně prokrveny větvemi a. hepatica. Účinnost TAE a TACE je obdobná. V případě hormonálně aktivních nádorů vede embolizační léčba ke zmírnění symptomů u 70–95 % pacientů a ve 35–75 % je dosahováno velikostní regrese metastáz.
K embolizačním technikám patří také radioembolizace (SIRT – selective internal radiation therapy). Tato technika začíná být dostupná také v ČR, ale patří zatím spíše mezi experimentální postupy. K termoablačním technikám patří radiofrekvenční ablace (RFA) nebo mikrovlnná ablace (MWA). Termoablační techniky jsou vhodné v případě limitovaného počtu (3–4) menších jaterních metastáz (< 3–5 cm) a vedou k ústupu hormonálně podmíněných symptomů v 60– 80 %.(2) Ablační techniky lze podle vývoje onemocnění opakovat.

Léčba hormonálně podmíněných symptomů

Hormonálně podmíněné symptomy jsou sdruženy v pestrém obraze karcinoidního syndromu, nejčastěji jsou způsobeny hypersekrecí serotoninu a projevují se těžkým průjmem a periferními vazomotorickými projevy s návaly horka (flush). NET vycházející z různých typů neuroendokrinních buněk pankreatu mají typickou symptomatologii podle produkovaného hormonu (např. inzulinom, glukagonom, VIPom, gastrinom).

ANALOGA SOMATOSTATINU

Zlatým standardem terapie hormonálně podmíněných symptomů jsou analoga somatostatinu. Somatostatin je endogenní inhibitor žlázové a endokrinní sekrece, má v různých tkáních a orgánech různé účinky, lze ho prokázat také ve tkáních jiného než neuroendokrinního původu. Významná je jeho neuromodulační funkce, má inhibiční vliv na exokrinní (uvolňování amylázy z pankreatických acinárních buněk) i endokrinní sekreci celé řady hormonů gatrointestinálních a pituitárních. Somatostatinové receptory (SSTR) jsou exprimovány ve vysokém procentu případů GEP-NET. Z pěti typů těchto receptorů (SSTR 1–5) je nejvíce zastoupen SSTR2. Aktivace těchto receptorů má inhibiční efekt na hormonální sekreci a nádorovou proliferaci NET. Somatostatin má krátký biologický poločas (minuty), což limituje jeho klinické použití. Analoga somatostatinu (SSA) oktreotid a lanreotid mají obdobnou afinitu k somatostatinovým receptorům a mají také obdobnou indikaci v léčbě hormonálně daných symptomů GEP-NET.
V případě závažných klinických symptomů zahajujeme obvykle léčbu aplikací oktreotidu (Sandostatin) s. c. v dávce 50–100 µg 2–3krát denně. Podle klinického efektu dávku zvyšujeme. V urgentních situacích při léčbě karcinoidní krize je možné podat oktreotid ve formě i. v. infúze v dávce 50–100 µg/h. Pokud jsou hormonální projevy mírnější, lze léčbu zahájit přímo depotní formou oktreotidu (Sandostatin LAR), který se aplikuje hluboko i. m. do gluteálního svalu. Léčbu Sandostatinem LAR (long-acting release) zahajujeme dávkou 20 mg v intervalu 28 dní, pokud není klinický efekt dostatečný, lze zvýšit na 30 mg.
Lanreotid (Somatuline Autogel) je dlouhodobě působící SSA s obdobným terapeutickým profilem, jako má oktreotid LAR, je podáván s. c. Účinek lanreotidu nastupuje rychle, léčbu lze tedy zahájit přímo jeho depotní formou. Doporučená dávka je 60–120 mg každých 28 dní. Pokud je klinický stav stabilní, lze dávku 120 mg aplikovat v prodlouženém intervalu 42–56 dní. Krátce působící oktreotid může být přidán, pokud je nutné rychlé řešení náhle vzniklé symptomatologie při léčbě dlouho působícím analogem. Obě dlouhodobě působící analoga vedou k ústupu symptomů v 65–75 %, pokles biochemických markerů lze zaznamenat asi v polovině případů. K těmto markerům patří hydroxyindoloctová kyselina (HIOK) stanovená v moči, chromogranin A (CgA) a neuronspecifická enoláza (NSE) v séru. V roce 2014 byla na kongresu ASCO publikována data neintervenční studie SYM-NET, která byla zaměřena na symptomatickou léčbu hormonálně podmíněných průjmů (primární cíl studie). Byli do ní zařazeni pacienti léčení lanreotidem nejméně tři měsíce. Kontrola symptomů a kvalita života byly sledovány srovnáním dotazníků a lékařských záznamů. 76 % pacientů bylo spokojeno s léčbou průjmu a 73 % bylo spokojeno s léčbou návalů horka.(3)

Antiproliferativní léčba

Proliferace a s ní spojený růst jsou u diferencovaných neuroendokrinních nádorů často velmi nízké, i bez léčby mohou zůstat nádory dlouhodobě stabilní nebo se střídají období pomalého růstu a stabilizace. Rychlý růst, jak jej známe u většiny solidních nádorů, je vlastní jen neuroendokrinním karcinomům (WHO klasifikace 2010), tedy špatně diferencovaným nádorům, které mají odlišný biologický charakter a léčí se podle principů léčby malobuněčného plicního karcinomu.
Dvě velké randomizované studie III. fáze (PROMID, CLARINET) prokázaly antiproliferativní efekt SSA. (4, 5) Antiproliferativní efekt SSA je založen pravděpodobně jednak na přímé vazbě SSA na receptory na nádorových buňkách, což vede k zástavě buněčného cyklu, inhibici růstových faktorů a aktivaci apoptózy. Mechanismus nepřímého antiproliferativního efektu SSA je založen na inhibici sekrece růstových faktorů a hormonálních látek, inhibici angiogeneze a modulaci imunitního systému. Protinádorový účinek oktreotidu LAR byl prokázán randomizovanou dvojitě slepou studií III. fáze PROMID, která hodnotila efekt oktreotidu LAR 30 mg proti placebu u midgut nádorů. Do studie nebyly zahrnuty NET pankreatu (pNET). Oktreotid LAR 30 mg signifikantně prodloužil dobu do progrese (TTP) o 8,3 měsíce proti placebu (HR = 0,34; p = 0,000072). Účinnost byla stejná u hormonálně funkčních i nefunkčních nádorů. Na základě této studie je protinádorová léčba pokročilých dobře diferencovaných NET v oblasti midgut oktreotidem LAR 30 mg zařazena do doporučení ESMO, ENETS a NCCN, a také České onkologické společnosti.
Antiproliferativní účinek lanreotidu byl prokázán v randomizované a také placebem kontrolované studii III. fáze CLARINET. Zařazováni do ní byli pacienti s hormonálně nefunkčními dobře a středně diferencovanými GEP-NET, včetně nádorů pankreatických. Léčeni byli lanreotidem 120 mg nebo placebem každé čtyři týdny, celkem 96 týdnů nebo do progrese či smrti. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese (PFS), které bylo v rameni s placebem 18 měsíců. U 33 % pacientů v rameni s placebem nedošlo během 96 týdnů studie k progresi nebo úmrtí. V rameni s lanreotidem medián PFS dosažen v průběhu studie nebyl (HR 0,47; p = 0,0002) a u 65,1 % pacientů nedošlo během 96 týdnů k progresi nebo úmrtí. To znamená 53% snížení rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,047; (95% CI: 0,30–0,73). Medián PFS při léčbě lanreotidem byl dosažen až v následné otevřené studii CLARINET OLE (open-label extension) a činil 32,8 měsíce.(6) Do této studie byli zařazeni jak pacienti v rameni s lanreotidem, tak pacienti v původním rameni s placebem. U pacientů, u kterých došlo na placebu k progresi, byl medián PFS po nasazení lanreotidu 14 měsíců. Nejvýznamnější nežádoucí příhodou při léčbě lanreotidem byl průjem. Lze očekávat, že v krátké době se pozitivní výsledky studie promítnou do indikačních kritérií lanreotidu. Výsledky studie CLARINET ukazují, že z léčby SSA mají prospěch také pacienti s hormonálně neaktivními tumory s velmi pomalou růstovou dynamikou a bez ohledu na objem metastatických ložisek v játrech.

Interferon

V praxi zavedený interferon ? zmírňuje hormonálně podmíněné symptomy v 50–60 %, v 10–15 % je popisována regrese tumoru. Dostupný je interferon ? 2a a 2b, registrován a hrazen v této indikaci je interferon ? 2a (IntronA). Běžné dávkování je 3krát týdně 5 mil. jednotek s. c. Je možná kombinace s analogy somatostatinu, při které dochází k synergistickému efektu. Interferon má své místo ve druhé a dalších liniích léčby GEP-NET jak v indikaci zvládání symptomů, tak v indikaci protinádorového léku s antiproliferativním účinkem. Interferon má zřetelně významnější spektrum nežádoucích účinků oproti analogům somatostatinu a jejich výskyt je četnější.

Cílená léčba

Cílená léčba je omezena na nádory pNET, everolimus nebo sunitinib mají v této indikaci obdobnou účinnost, signifikantně prodlužují dobu stabilizace nemoci. Charakter cílené terapie mají vzhledem k mechanismu účinku také SSA.

SUNITINIB

Sunitinib (Sutent) je inhibitor řady receptorových tyrozinkináz, které se podílejí na růstu nádoru, patologické angiogenezi a tvorbě metastáz. Jde o perorální přípravek běžně používaný v léčbě metastatického karcinomu ledviny a také GIST.
V multicentrické dvojitě slepé randomizované studii III. fáze byl porovnáván efekt monoterapie sunitinibem proti placebu u pacientů s neresekabilními pNET. Sunitinib byl podáván v dávce 37,5 mg/den bez přerušení. Primárním cílem studie byl PFS. Studie byla předčasně ukončena z etických důvodů vzhledem k jednoznačně lepším výsledkům v aktivním rameni. Pacienti léčení sunitinibem dosáhli mediánu PFS 11,4 měsíce proti 5,5 měsíce v placebovém rameni (p = 0,0001, HR = 0,418). Objektivní odpověď byla 9,3 % v aktivním rameni proti 0,0 % při léčbě placebem (p = 0,0066). Sunitinib měl příznivý bezpečnostní profil, častěji byly zaznamenány neutropenie, arteriální hypertenze a hand-foot syndrom. Protože byla studie časně zastavena, nebylo dosaženo mediánu přežití.(7) Na základě této studie byla rozšířena registrace sunitinibu EMA a FDA také pro léčbu pokročilého dobře diferencovaného neuroendokrinního karcinomu pankreatu s dokumentovanou progresí. Dva roky po skončení studie bylo analyzováno celkové přežití pacientů (analýza ITT). Medián přežití v rameni se sunitinibem byl 33,0 měsíce, v rameni s placebem 26,7 měsíce. Rozdíl 6,3 měsíce je klinicky významný, nikoliv však statisticky signifikantní (HR: 0,71; 95% CI: 0,47–1,09; p = 0,115). Nedosažení signifikantního rozdílu v přežití mohlo být dáno předčasným zastavením studie, ale především díky crossover – po dokumentované progresi bylo 69 % pacientů z placebového ramene převedeno na léčbu sunitinibem.(8) O úhradě sunitinibu v této indikaci ze zdravotního pojištění v ČR nebylo k 1. březnu 2015 rozhodnuto.

EVEROLIMUS

Kináza mTOR má významnou roli při integraci signálů z vnějšího a intracelulárního prostředí a ovlivňuje buněčný metabolismus, proliferaci, apoptózu, angiogenezi a některé další buněčné pochody. Everolimus (Afinitor) je perorální inhibitor mTOR, běžně používaný v léčbě metastatického renálního karcinomu a nově také karcinomu prsu.
Do randomizované, placebem kontrolované studie RADIANT-3 byli zařazováni nemocní s progredujícím dobře diferencovaným pNET. Primárním cílem studie bylo zhodnocení PFS. Pacienti léčení everolimem dosáhli mediánu PFS 11,04 měsíce, zatímco ve skupině s placebem byl medián PFS jen 4,6 měsíce (HR: 0,35; p < 0,001). Podíl pacientů s délkou přežití bez progrese onemocnění alespoň 18 měsíců byl 34 % v rameni s everolimem a 9 % v placebovém rameni.(9) Na základě této studie byl everolimus registrován FDA a EMA pro léčbu pokročilého dobře a středně diferencovaného pNET s dokumentovanou progresí.
K nejčastějším nežádoucím účinkům při léčbě everolimem patří stomatitida, exantém, slabost, průjem, nechutenství, infekce a neinfekční pneumonitida. Celkově je tolerance léčby everolimem velmi dobrá, nežádoucí účinky jsou dobře zvladatelné. Everolimus je v běžné praxi podáván u pacientů s pankreatickými neuroendokrinními tumory ve vybraných Komplexních onkologických centrech. Je nutné respektovat platná omezení indikace, která vyplývají ze stanovení úhrady pro everolimus v této indikaci.

Chemoterapie

Systémová chemoterapie má své místo pouze v léčbě nádorů s jasně dokumentovanou rychlou progresí nebo při velkém rozsahu nemoci, kdy imalá progrese může pacienta ohrozit. Účinnější je u pankreatických NET, v případě midgut NET je účinnost malá. Vždy je nutno zvažovat i jiné možnosti léčby. Rozhodnutí, zda a kdy v průběhu nemoci začít pacienta léčit chemoterapií, je v některých případech obtížné. Pro velkou část nemocných s asymptomatickým průběhem je optimálním postupem pečlivé sledování a zahájení léčby cytostatiky až při jasné růstové dynamice nebo pokud je nádor symptomatický.
Diferencované neuroendokrinní nádory nejsou příliš senzitivní na chemoterapii, citlivější jsou rychle rostoucí nádory. K nejúčinnějším režimům patří kombinace 5-fluorouracilu a streptozocinu, často je používána také kombinace 5-fluorouracil, dakarbazin a epirubicin. Další možností jsou kapecitabin a temozolomid (režim CAPTEM). Streptozocin je v ČR špatně dostupný, další cytostatika jsou v této indikaci používána off label.
Zcela odlišný biologický charakter proti dobře diferencovaným mají špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy (velkobuněčné, malobuněčné). Tyto vysoce agresivní nádory jsou většinou chemosenzitivní s velkou pravděpodobností léčebné odpovědi (40–67 %). Svým chováním jsou blízké malobuněčnému plicnímu karcinomu a používány jsou také stejné režimy chemoterapie jako u tohoto onemocnění. Nejúčinnější je kombinace cisplatiny a etoposidu.

Terapie radioizotopy

PRRT je léčba somatostatinovými analogy s navázaným radioizotopem (yttrium 90Y nebo lutecium 177Lu). Obvykle je metoda používána ve II. linii k terapii inoperabilních nebo metastatických GEP-NET. Léčebné odpovědi je dosahováno asi v 30–40 %, stabilizace v 5 %, medián přežití ve studii II. fáze až 94,6 měsíce.(10) Toxicita je především renální a hematologická. Tato metoda není v ČR dostupná. Narůstající množství našich pacientů je léčeno touto metodou v Německu (Bad Berka) a v Nizozemí (Rotterdam). Při indikaci PRRT je nutná úzká spolupráce s revizními lékaři zdravotních pojišťoven.

Závěr

Léčba GEP-NET je velmi komplexní, nejsou stanoveny optimální sekvence systémové terapie. Je ale zřejmé, že často je výsledek léčby vázán na multimodální přístup k terapii.
Většina pacientů bude mít prospěch z konzultace plánu léčby v centru, které se na terapii neuroendokrinních neoplazií specializuje. V případě lokálně pokročilého ametastatického onemocnění jde o nevyléčitelné onemocnění, ale současné možnosti léčby umožňují, aby šlo o nemoc chronickou, s dobrou kvalitou života a prognózou v mnoha desítkách měsíců.

Tato práce byla financována z institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR Masarykovu onkologickému ústavu.
Prohlášení: autor se podílí na klinických studiích a konzultacích pro firmy Novartis, Ipsen a Pfizer.

Literatura

1. PAVEL, M., BAUDIN, E., COUVELARD, A., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinol, 2012, 95, p. 157–176.
2. FRILLING, A., MODLIN, IM., KIDD, M., et al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol, 2014, 15, p. e8–21.
3. RUSZNIEWSKI, PB., CAPLIN, ME., VALE, JW., et al. Patient-reported satisfaction with symptom control during lanreotide autogel/depot (LAN) treatment for carcinoid syndrome (CS) in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NET) patients: Symnet, a large multinational, cross-sectional, observational study. J Clin Oncol, 2014, 32(Suppl 3, abstr 273).
4. RINKE, A., MÜLLER, HH., SCHADE-BRITTINGER, C., et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patiens with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 4656–4663.
5. CAPLIN, ME., PAVEL, M., CWIKLA, JB., et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2014, 371, p. 224–233.
6. CAPLIN, E., et al. Progression-free survival (PFS) with lanreotide autogel/depot (LAN) in enteropancreatic NETs patients: The CLARINET extension study. J Clin Oncol, 2014, 32(Suppl; abstr 4107).
7. RAYMOND, E., DAHAN, L., RAOUL, JL., et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011, 364, p. 501–513.
8. FAIVRE, S., NICOLLI, P., RAOUL, JL., et al. Updated overall survival analysis from a phase III study of sunitinib vs placebo in patients with advanced, unresectable pancreatic neuroendocrine tumor. 2012 ESMO Meeting, abstract 11550.
9. YAO, JC., SHAH, MH., ITO, T., et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011, 364, p. 514–523.
10. IMHOF, A., et al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 2416–1423.
e-mail: tomasek@mou.cz

O autorovi| MUDr. Jiří Tomášek, Ph. D., MUDr. Beatrix Bencsiková, Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče

Ohodnoťte tento článek!