Novinky v diagnostice a léčbě systémové sklerodermie

SOUHRN

Systémová sklerodermie je chronické celkové onemocnění pojivové tkáně postihující kůži, pohybové ústrojí a některé vnitřní orgány. Je charakterizována fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév, fibroproduktivními změnami v pojivových tkáních, změnami mikrovaskularizace a poruchami humorální a celulární imunity. Obtížná je časná diagnostika této choroby, pokud se prezentuje nespecifickými příznaky. Tento přehledný referát analyzuje studie za poslední dva roky. Zabývá se novinkami v klasifikaci, orgánových manifestacích a léčbě této nemoci. V oblasti diagnostiky orgánových postižení byly popsány nové potenciální biomarkery a testují se sofistikované zobrazovací metody. V léčbě se zkoušejí nové preparáty – malé molekuly a biologické léky cílené na časnější fáze patogeneze této choroby.

KLÍČOVÁ SLOVA

systémová sklerodermie • klasifikace • diagnostika • orgánové manifestace • terapie

SUMMARY

Becvar, R. Innovations in diagnosis and treatment of systemic sclerosis Systemic sclerosis is a chronic generalised connective tissue disease involving skin, locomotory system and different visceral organs. It is characterised by fibrotic sclerotisation of peripheral and visceral blood vessels, fibroproductive changes in connective tissues, microvasculature chnages and alerations of humoral and celullar immunity. Early diagnostics of the disease is difficult once it presents by nonspecific symptoms. This overview analyses studies from the last two years, it summarises new findings in the classification, organ manifestions and disease treatment. In the diagnostics of organ involvement new potential biomarkers have been described and several sophisticated imaging methods have been tested. For the treatment new drugs – small molecules and biologicals targeting early phases in the pathogenesis of this condition have been administered.

KEY WORDS

systemic sclerosis • classification • diagnostics • organ manifestations • management

Systémová sklerodermie (SSc), také označovaná jako progresivní systémová skleróza, je chronické celkové onemocnění pojivové tkáně postihující kůži, pohybové ústrojí a některé vnitřní orgány. Je charakterizována fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév, fibroproduktivními změnami v pojivových tkáních, změnami mikrovaskularizace a poruchami humorální a celulární imunity. Postihuje 3–8krát častěji ženy než muže a manifestuje se častěji v mladším a středním věku, může se však vyskytnout v dětství i ve věku pokročilém. V klinickém obraze dominují Raynaudův fenomén (RF) s trofickými změnami, tuhnutí kůže a postižení gastrointestinálního traktu, plic, srdce a ledvin (Obr. 1).(1) Obtížná je časná diagnostika této choroby, pokud se prezentuje nespecifickými příznaky. V několika posledních letech bylo dosaženo pokroku v poznání SSc a pochopení nedostatků v našich vědomostech. Tyto snahy mohou vést k hlavnímu cíli, kterým je kontrola průběhu onemocnění a zlepšení kvality života nemocných. V tomto přehledném referátu jsou zmíněny nejnovější poznatky o klasifikaci, diagnostice a léčbě SSc.

DIAGNOSTIKA A KLINICKÉ MANIFESTACE SYSTÉMOVÉ SKLERODERMIE

KLASIFIKACE

Klasifikační kritéria publikovaná v roce 2013 (Tab. 1)(2) jsou senzitivnější a jsou tedy schopny klasifikovat výrazně více pacientů než kritéria z roku 1980, jak bylo prokázáno na dvou skupinách nemocných. Vzestup senzitivity byl zaznamenán zejména u podskupiny s limitovanou formou nemoci a u časné fáze choroby. Avšak vynechání sklerodaktylie a zduřelých prstů snížilo významně senzitivitu těchto kritérií. K vyřešení problému klasifikace jedinců se subklinickým onemocněním byla stanovena kritéria velmi časné fáze choroby, Very Early Disease Onset of Systemic Sclerosis (VEDOSS),(3) kde zduřelé prsty byly zařazeny jako důležitý příznak, který zvyšuje podezření na přítomnost velmi časné fáze SSc u jedinců s RF.(4) Nejnovější data ukazují, že mezi jedinci, kteří nesplňují kritéria ACR z roku 2013, se vytvářejí různé podskupiny s rozdílným rizikem rozvoje SSc, s rychlejší progresí při pozitivitě autoprotilátek, zejména u skupin s postižením vnitřních orgánů již na počátku bez ohledu na kapilaroskopický obraz oproti jedincům s negativitou autoprotilátek.(5, 6)

CÉVNÍ PROJEVY

Vaskulopatie je klíčový příznak SSc a strukturální abnormality jsou zřejmé jak na viscerálních orgánech, tak na kůži již v časných stadiích onemocnění.(65) Typické změny mikrovaskulatury jsou prokazatelné pomocí kapilaroskopie nehtových valů a většina nemocných SSc má charakteristický obraz. Tyto nálezy a jejich vývoj byly korelovány vzhledem digitálních ulcerací (DU) (Obr. 2).(69, 70) Nedávno bylo konstatováno, že DU mohou být varovným signálem v predikci orgánového postižení u velmi časné SSc.(74) Teleangiektázie představují jednoduchý a snadno zjistitelný ukazatel, který může být užitečný při hodnocení závažnosti cévního postižení zejména u některých etnik.(75) Extenzívní literární rešerše pomocí metody PRISMA umožnila určit klinické a sérologické parametry, které souvisejí se vznikem DU. Jedná se zejména o rozsah kožního postižení, přítomnost specifických autoprotilátek a změny mikrovaskulatury (Tab. 2).
Nemocní s DU mají zvýšené sérové hladiny endotelinu 1, naproti tomu hladiny vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) jsou snížené. Hladiny VEGF bývají však výrazně zvýšené v časném stadiu nemoci u jedinců bez ischemických změn na prstech.(76) Jelikož výskyt a závažnost periferních cévních změn je odrazem systémové povahy SSc, bylo vyvinuto značné úsilí objevit co nejčasnější známky, které by nám pomohly předpovědět rozvoj tohoto onemocnění. Bylo prokázáno, že detekce zvýšené intrarenální tuhosti pomocí dopplerovské ultrasonografie spolu s kapilaroskopickým nálezem a klinickými nebo sérologickými testy mohou identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje DU.(77) Objevily se nové metody hodnocení mikrocirkulace u SSc. Jedná se o laserovou kontrastní analýzu skvrn, která slouží k hodnocení průtoku krve pokožkou a dynamiky průtoku po různých fyzikálních podnětech.(78, 79) Byly pozorovány poruchy kinetiky postokluzívní reaktivní hyperémie u jedinců s SSc. Není jasné, zda tyto změny jsou vyvolány strukturálními abnormalitami digitálních artérií nebo dysfunkcí mikrovaskulatury.(80) Utlumená tepelná hyperémie zjištěná laserovým dopplerovským měřením průtoku souvisela se vznikem DU, jak bylo pozorováno po dobu tříletého sledování.(81)

POSTIŽENÍ KŮŽE

Modifikované Rodnanovo kožní skóre (MRSS) zůstává zlatým standardem pro objektivní hodnocení závažnosti kožního postižení jak v klinické praxi, tak ve výzkumu, protože kombinuje dostupnost, přijatelnou spolehlivost, schopnost reagovat na změnu a koreluje s celkovým hodnocením zdravotního stavu lékařem. K faktorům, které mohou významně ovlivnit výsledky MRSS, patří léčba a menopauza.(7, 8) Prediktivní skóre progrese kožních změn při difúzní formě (Obr. 3) SSc bylo vytvořeno při použití kohorty Evropské skupiny pro léčbu a výzkum systémové sklerodermie (EUSTAR) a vychází z těchto nezávislých prediktorů: krátké trvání nemoci – nízká hodnota MRSS na počátku a synovitida během jednoho roku od začátku onemocnění.(9) K nadějným metodám k hodnocení změn kůže patří ultrasonografie (USG), a pokud je provedená v reálném čase, může být užitečným nástrojem k hodnocení změn elasticity kůže. Tlouštka kůže byla měřena v místech, kde se hodnotí MRSS pomocí dvou vysokofrekvenčních sond 18 a 22 MHz.(10) Autoři došli k závěru, že sonda s nižší frekvencí může vést k podhodnocení nálezu. Naměřené hodnoty pomocí sondy 22 MHz dobře korelovaly s MRSS. Dále byla zkoumána korelace mezi kapilaroskopickými změnami (aktivním a pozdním obrazem SSc) a tuhostí kůže na prstech u nemocných s limitovanou a difúzní formou SSc. Nemocní s difúzní formou (dSSc) měli vyšší hodnoty tuhosti než s limitovanou formou. Analýza prokázala významnou závislost mezi stupněm změn mikrovaskulatury a tuhostí kůže.(11)

POSTIŽENÍ POHYBOVÉHO ÚSTROJÍ

Muskuloskeletální manifestace SSc jsou hlavní příčinou nemocnosti a poklesu schopností a patří k nim artralgie/artritidy, třecí šelesty šlachových pouzder, kloubní kontraktury, resorpce distálních článků prstů, podkožní kalcifikace a svalová slabost. Kloubní kontraktury jsou časté, objevují se v časných fázích SSc, postihují zejména ruce a ovlivňují nepříznivě prognózu onemocnění.(12) Kromě kožního postižení bylo na základě prospektivní studie EUSTAR prokázáno, že synovitida a třecí šelesty šlachových pouzder jsou jednoduché a snadno vyšetřitelné známky špatné prognózy nemoci.(13) Podkožní kalcinóza na rukou je často přehlíženým příznakem onemocnění, ale často vede k omezení hybnosti a zhoršenému hojení DU. Nedávno byl navržen spolehlivý a reprodukovatelný radiografický skórovací systém kalcinózy pro klinická hodnocení.(14) U nemocných SSc byla také zjištěna nízká kostní hustota (BMD) a z ní vyplývající zlomeniny.(15) Studie z jednoho centra prokázala riziko nízké BMD při přítomnosti těchto faktorů: nekavkazoidní etnikum, postmenopauza, nízký body mass index, nízká tělesná hmotnost, pozitivita autoprotilátky antiScl-70, bakteriální přerůstání v tenkém střevě, postižení dolní části gastrointestinálního traktu, intersticiální onemocnění plic (ILD), plicní arteriální hypertenze (PAH), pokles tělesné hmotnosti o 10 kg, rodinná anamnéza osteoporózy a kyfoskoliózy. Nemocní s nízkou BMD mají desetinásobné riziko zlomeniny krčku kosti stehenní.

POSTIŽENÍ TRÁVICÍHO TRAKTU

Postižení gastrointestinálního traktu (GIT) představuje nejčastější viscerální manifestaci SSc, obraz je často značně heterogenní od asymptomatického až po výraznou dysmotilitu vyvolávající malabsorpci, hubnutí až malnutrici. Velmi časné bývá postižení jícnu a ano rekta, jak potvrdila studie VEDOSS. (16) Dosud bylo publikováno velmi málo dat pro doporučení klinickým pracovníkům, jak postupovat při této manifestaci. Pragmatický přístup by měl být založen na nejzávažnějších příznacích a podle nich by měly být použity vyšetřovací metody a zvolen léčebný postup.(17) K tomu by měl sloužit validizovaný dotazník pro klinickou praxi i výzkumné účely. Postižení GIT může významně ovlivňovat kvalitu života, stav výživy, závažnost postižení dalších orgánů, léčebná rozhodnutí a celkovou prognózu nemocného.(18) Dotazník na gastroezofageální reflux (GERD) je senzitivní neinvazívní diagnostický screeningový nástroj užívaný v běžné populaci a ten ukázal vysokou senzitivitu i u nemocných SSc.(19) Byly vytvořeny a validizovány speciální dotazníky o postižení GIT u SSc, jako je UCLA-GIT 2.0(20, 21) a nedávno také škála PROMIS, které byly přeloženy a validizovány v několika jazycích. Bakteriální přerůstání v tenkém střevě není neobvyklé v pozdější fázi nemoci a je třeba na něj myslet při průjmu, hubnutí a jiných nespecifických břišních příznacích.

PLICNÍ MANIFESTACE

Plicní postižení je u SSc spojeno v posledních desetiletích s vysokou nemocností a mortalitou, kdy na krajích spektra jsou ILD a PAH.(22) U těžších forem ILD se může objevit tzv. sekundární PAH. Vyšší výskyt ILD u Afroameričanů by podle posledních sdělení mohl být v souvislosti s deficitem caveolinu1 u tohoto etnika. Aktivace jejich monocytů zesíleným signálem transformačního růstového faktoru beta (TGF-beta) je předurčuje k výraznější odpovědi na různé vnější podněty, jako jsou virové infekce a faktory prostředí.(23) Co se týká klinického hodnocení ILD, důležité je stanovení diagnózy v časných stadiích, protože časné zahájení léčby zejména u pacientů s rych lou progresí může zlepšit prognózu. Zlatým standardem pro diagnostiku a sledování zůstává HRCT, ale frekvenci toho vyšetření je třeba zvažovat s ohledem na značnou radiační zátěž této metody. Z toho důvodu bylo navrženo vyšetření s redukovaným počtem řezů.(24) Zcela novou metodou ke snížení radiační zátěže pro pravidelný screening je ultrazvukové vyšetření plic asymptomatických jedinců.(25) Difúzní kapacita plic pro oxid dusný by mohla být mnohem citlivější než DLCO pro průkaz funkčního postižení u pacientů s SSc bez radiologických nebo hemodynamických změn a může se stát užitečným nástrojem pro časný výběr jedinců, kteří vyžadují pravidelné sledování.(26) Ve velkém souboru nemocných SSc sledovaných 15 let se klinicky manifestní ILD objevovala v prvých třech letech nemoci a více než dvě třetiny nemocných měly klinicky jasné postižení plic do pěti let od začátku. ILD měla vyšší výskyt u dSSc. Prediktory klinicky významné ILD byly dSSc, pokles FVC a DLCO, přítomnost autoprotilátek proti topoizomeráze I (anti-Scl 70), kdežto pozitivita autoprotilátek proti centromerám měla protektivní význam.(27) Další studie prokázaly tyto prediktory progrese a mortality: vyšší věk, mužské pohlaví, rozsah změn a přítomnost voštinovitých struktur na HRCT hrudníku, zvýšení sérových hladin glykoproteinu KL-6 a vzestup alveolokapilární permeability.(28) Výskyt PAH v sestavě nemocných SSc činí 1–2 % za rok. Rizikové faktory vzniku PAH zahrnují: vyšší věk na začátku nemoci, zvýšené sérové hladiny kreatininu, pokles DLCO, přítomnost autoprotilátek anti-RNA polymeráza III nebo protilátek anti-U3 RNP, kdežto pozitivita autoprotilátek anti-Scl70 toto riziko snižuje.(29)

Časné určení pacientů s PAH je u SSc zásadní, protože přibývá léků na tuto závažnou manifestaci, které mohou zlepšit celkovou prognózu. Kardiopulmonální zátěžový test by mohl být užitečný u asymptomatických nemocných k odhalení časné plicní vaskulopatie.(30) Také nové metody ke stanovení vstřebávání kyslíku mohou také přispět k výběru osob s tímto rizikem.(31) Nemocní s PAH-SSc mají výrazně vyšší mortalitu než jedinci bez této manifestace.
Analýza registru ASPIRE ukázala, že ke klinickým datům přibyla řada nálezů, které mohou pomoci predikovat špatnou prognózu bez ohledu na typ plicní hypertenze (PH). Jsou to třeba pleurální výpotek, septální linie a dilatace dolní duté žíly. Identifikace vysoce rizikových jedinců by umožnila klinikům včas zahájit agresivní léčbu a její monitorování.(32) Registr PHAROS je prospektivní longitudinální kohortová studie, která byla vytvořena k určení času rozvoje PH u skupiny nemocných, kteří mají vysoce rizikové faktory rozvoje PAH při SSc. Nízké DLCO, vysoký poměr FVC/DLCO, echokardiografický nález sPAP 40 mmHg a zátěží vyvolaná hypoxie jsou závažnými prediktory budoucí PH. Časté falešně zvýšené hodnoty sPAP vyžadují ověření PH pravostrannou srdeční katetrizací.(33) Studie DETECT ukazuje, že výskyt PAH je v kohortě pacientů se SSc mnohem častější, než uvádějí jiné studie, a že ji lze identifikovat ještě před rozvojem symptomů odlišitelných od těch, které běžně doprovázejí SSc. Algoritmus detekce PAH u pacientů se SSc vytvořený na základě studie DETECT je vysoce senzitivní a v porovnání s doporučeními Evropské kardiologické společnosti a Evropské pneumologické společnosti významně snižuje počet nezachycených pacientů s diagnózou PAH.(34)

KARDIÁLNÍ PROJEVY

Kardiální manifestace SSc mohou postihovat všechny části srdce. Primární postižení myokardu je následkem cévních změn a fibrózy, která porušuje mikrocirkulaci a funkci myokardu.(35) Tento stav je často podceňován, protože standardní echokardiografické vyšetření není dostatečně senzitivní. Nové vyšetřovací metody, jako jsou indexy odvozené od tkáňové dopplerovské echokardiografie (TDE) nebo magnetická rezonance (MRI), mohou odhalit subklinické postižení srdce SSc ve vysokém procentu.(36) Prevalence fibrózy myokardu, zjištěná pomocí MRI, dosahuje až 45 % a je ještě vyšší a závažnější u dSSc. Bývá v souvislosti s poklesem ejekční frakce levé komory a postihuje zejména její bazální části. Poškození srdeční mikrovaskulatury je běžné a provází je vysoké hodnoty ultrasenzitivního CRP. Toto poškození však nemívá souvislost s nemocí koronárních tepen(37) a vyskytuje se obvykle v časné fázi nemoci. Stejná lokalizace poruch perfúze a zesílení kontrastu značící fibrózu potvrzují hypotézu, že hypoxie myokardu může hrát v patogenezi této fibrózy roli.(38) Významně zvýšené riziko koronární nemoci ve srovnání s běžnou populací bylo potvrzeno velkými studiemi, ale nebyl nalezen rozdíl ve výskytu aterosklerotických plátů a tloušťky intima-medie u jedinců s SSc.(39, 40) I když změny na endotelu jsou typickým znakem této nemoci, objevují se obvykle na malých arteriolách a mikrovaskulatuře, nikoli ve středních a velkých cévách.(41) Srdeční arytmie u SSc mají často velmi špatnou prognózu. Poruchy funkce levé síně mohou vést ke vzniku fibrilace síní a supraventrikulárních arytmií.(42) Interatriální elektromechanické zpoždění je možné dobře zjistit pomocí TDE již v subklinické fázi postižení srdce.(43) Mezi tkáňovými specifickými markery se Nt-Pro-BNP jeví jako užitečný prognostický ukazatel k odhalení jedinců s rizikem rozvoje kardiální manifestace SSc.(44)

TERAPIE

Aktivace imunitního systému je klíčový patogenetický mechanismus u SSc a můžeme zde nalézt abnormality buněčné i humorální imunity, které vyvolávají tvorbu specifických autoprotilátek a profibrotických cytokinů. Zvláště u nemocných s dSSc je stále doporučováno užití imunosupresivních léků. Léčba by měla být zahájena co nejdříve k dosažení remise nebo alespoň nízké aktivity choroby, než dojde poškození tkání a orgánů. Určité algoritmy léčby různých orgánových manifestací SSc předkládají doporučení Bielecké a spoluautorů, která byla upravena v roce 2015, jak je uvedeno v Tab. 3.(45)

LÉČBA INTERSTICIÁLNÍ PLICNÍ FIBRÓZY A DERMOSKLERÓZY

ILD je častá manifestace SSc obvykle s pomalou progresí, ale objevují se případy s rychlou progresí a poklesem plicních funkcí zejména v prvních letech od vzniku nemoci. Další nemocní s jasnou zánětlivou aktivitou mívají pokles FVC o více než 10 % a DLCO o více než 15 % bez ohledu na rozsah postižení plic.(46) Tito pacienti by měli být léčeni imunosupresivními preparáty, i když jejich rozlišení je někdy obtížné. Nedávná klinická hodnocení znovu potvrdila, že lékem první linie je u těchto nemocných stále cyklofosfamid (CYC) (0,5–2 g/m2). Po jeho pulzním podávání dochází ke stabilizaci nebo i zlepšení plicních funkcí, dosud však není jasná optimální dávka (maximální kumulativní dávka 30–50 g) a délka podávání pulzní terapie (obvykle 6–18 měsíců). Bylo také pozorováno, že pozitivní účinek CYC odeznívá za 6–12 měsíců po skončení léčby, takže tito pacienti potřebují udržovací léčbu azathioprinem (2–3 mg/ kg/den) nebo mykofenolát mofetilem (MMF) (2 g/den). Výsledky observačních klinických hodnocení ukazují, že MMF může být vhodnou alternativou CYC zvláště u mladých žen k zachování fertility a že také může mít pozitivní účinek na kožní fibrózu. Pokud selže CYC, může být další možností chimérická protilátka proto lymfocytům CD-20 rituximab (RTX).(47) Po řadě observačních studií proběhlo prospektivní klinické hodnocení, kdy bylo léčeno dvacet pacientů s dSSc a u všech nemocných došlo po roce k poklesu MRSS. Tato léčba zabránila vzniku ILD u jedinců bez plicního postižení a stabilizovala hodnoty plicních funkcí a obrazu HRCT. Proto se RTX jeví jako účinná a bezpečná léčba u nemocných SSc s nebo bez plicního postižení.(48)

Růstový faktor odvozený od destiček a TGF-beta jsou považovány za klíčové signální molekuly v patogenezi excesivní fibrózy, jež je typická pro SSc. Oba jsou produkovány fibroblasty jako reakce na signály zprostředkované receptory pro tyrozinkinázu. Proto inhibice enzymu tyrozinkinázy by mohla být vhodným cílem v léčbě SSc. Imatinib mesylát je malá molekula, která má schopnost této inhibice. První klinická hodnocení u nemocných SSc měla rozporuplné výsledky a imatinib byl špatně tolerován, avšak poslední dvě práce s nízkými dávkami ukázaly, že může být bezpečný a dobře snášen i při dlouhodobém podávání a že může stabilizovat plicní funkce u jedinců s ILD, kteří jsou refrakterní na CYC, nepůsobí však na kožní postižení.(49, 50) K inhibici účinků TGF-beta byla připravena nová molekula fresolimumab, lidská IgG4 monoklonální protilátka, která inhibuje všechny tři jeho izoformy. Patnáct nemocných s dcSSc podstoupilo tři kožní biopsie před a po léčbě, aby se zjistilo, zda došlo ke změně exprese TGF-beta regulovaných genů pro trombospondin a chrupavkový oligomerický protein. U všech nemocných po léčbě klesla rychle exprese těchto genů a současně MRSS. Fresolimumab se tedy ukazuje slibným kandidátem, ale jsou zapotřebí klinická hodnocení s většími počty nemocných k ověření jeho účinnosti a bezpečnosti.(51) Mezi léky běžně užívané k léčbě častějších autoimunitních onemocnění patří také tocilizumab, monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6. Ukázalo se, že by mohl být také užitečný v léčbě SSc, protože fibroblasty izolované z biopsií sklerodermické pokožky produkují velké množství tohoto interleukinu. V dvojslepém placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 2(52) bylo zařazeno 87 nemocných a byli léčeni 24 týdnů. Tocilizumab nevyvolal významné snížení MRSS, ale pokles tohoto skóre byl významnější v léčené skupině než v placebové. Byl také zaznamenán menší pokles FVC. Výsledky klinického hodnocení fáze 3, hodnotící kromě účinnosti i bezpečnost léčby, nebyly dosud zhodnoceny.(53) Fibróza je typickým znakem idiopatické plicní fibrózy, stejně jako IPF u SSc, a mají řadu společných klinických rysů. Liší se však epidemiologií, obrazem na HRCT, histologicky, průběhem a odpovědí na léčbu. Délka přežití po transplantaci plic je u obou nemocí dosti podobná.(54, 55)

LÉČBA KARDIOVASKULÁRNÍCH PROJEVŮ SSC

Postižení srdečního převodního systému vedoucí ke vzniku arytmií není při fibróze myokardu při SSc vzácné. Léčba těchto poruch rytmu bývá obtížnější, protože se při SSc často užívají léky působící prodloužení intervalu QTc a kvůli klinickým projevům nemoci, které ovlivňují snášenlivost antiarytmik. Jak bylo již uvedeno, nejzávažnějšími cévními manifestacemi SSc jsou PAH a DU. Nedávno byl schválen macitentan jako lék na PAH. Jedná se o antagonistu receptorů A a B pro endotelin (ERA), ale má 50krát vyšší afinitu k receptoru typu A, který je více exprimován ve svalových buňkách při PAH. Bylo prokázáno, že macitentan může zlepšit přežití nemocných s PAH tím, že zpomalí progresi nemoci a je také lépe snášen než jiné ERA.(56) Nověji byl schválen k léčbě PAH riociguat, stimulátor solubilní guanylátcyklázy. V současnosti probíhá randomizované dvojslepé placebem kontrolované klinické hodnocení(57) ke zjištění bezpečnosti u pacientů s dSSc, zda by mohlo dojít ke zlepšení kožní a plicní fibrózy a případně k pozitivnímu účinku na RF a DU. Dále se vědci zabývali otázkou, zda preparáty užívané k léčbě PAH se mohou také uplatnit v terapii DU. Dvacet pacientů s DU bylo léčeno 24 týdnů ERA ambrisentanem a došlo ke zhojení stávajících DU u 14 jedinců, ale nezabránilo vzniku nových DU. Toto prospektivní pilotní klinické hodnocení prokázalo, že ambrisentan na rozdíl od bosentanu může podpořit hojení DU, ale nebrání vzniku nových DU. Toto pozorování je však nutno ověřit na větším souboru nemocných.(58) Již bylo ukázáno, že sildenafil, inhibitor fosfodiesterázy-5 schválený k léčbě PAH, může zlepšit RP i DU. Do prospektivního randomizovaného dvojslepého, placebem kontrolovaného klinického hodnocení bylo zařazeno 84 nemocných.(59) Jeho výsledky ukázaly, že ve skupině s účinným lékem byl menší počet DU a doba hojení byla výrazně kratší, když byl sildenafil současně podáván s bosentanem. Z toho autoři soudí, že kombinace těchto dvou léků může v terapii DU být účinnější.

LÉČBA MULTIORGÁNOVÉHO POSTIŽENÍ

U nemocných s SSc, kteří nereagují na konvenční léčbu, je další možností autologní transplantace kmenových buněk (HSTC). Tato metoda byla v minulosti zavedena u různých autoimunitních onemocnění s příznivými výsledky. Mechanismy účinku HSTC, které se uplatňují u autoimunitních chorob, nejsou zatím plně objasněny, ale soudí se, že dochází k obnovení imunologické tolerance spolu s nespecifickým imunosupresivním účinkem. Tato metoda se může použít pouze u velmi pečlivě vybraných nemocných – jedinců s dcSSc, trváním nemoci do pěti let a progresivním středně závažným postižením viscerálních orgánů. HSTC zřejmě vede ke zlepšení MRSS, plicních funkcí a vaskulopatie. Navzdory těmto příznivým účinkům nesmíme zapomínat, že je zatížena významným rizikem závažných nežádoucích účinků až úmrtí.(60, 61) U pacientů rezistentních na konvenční léčbu je další možností aplikace intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Mají zřejmě imunoregulační aktivitu, ale jejich mechanismus účinku u SSc zůstává nejasný. Experimentální data shromážděná za poslední roky ukazují, že IVIG mohou příznivě ovlivnit kožní a kloubní projevy, podkožní kalcinózu a dokonce ILD. Podávají se obvykle v několika pulzech v dávce 1–2 g/kg rozdělené na 2–5 dnů. Výsledky dvojslepého randomizovaného placebem kontrolovaného klinického hodnocení účinků IVIG nebyly dosud zpracovány.(62) Tento přehledný článek byl podpořen projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace č. 023728 (Revmatologický ústav).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. TYNDALL, A., TYRRELL KENNEDY, A., ALLANORE, Y., KHANNA, D. Clinical and experimental scleroderma 2014. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32 Suppl. 86), S-3. 2. VAN DEN HOOGEN, F., KHANNA, D., FRANSEN, J., et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum, 2013, 65, p. 2737–2747. 3. AVOUAC, J., FRANSEN, J., WALKER, UA., et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 476–481. 4. MINIER, T., GUIDUCCI, S., BELLANDORANDONE, S., et al. Preliminary analysis of the very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 2087–2093.
5. VALENTINI, G., MARCOCCIA, A., CUOMO, G., IUDICI, M., VETTORI, S. The concept of early systemic sclerosis following 2013 ACR/EULAR criteria for the classification of systemic sclerosis. Curr Rheumatol Rev, 2014, 10, p. 38–44.
6. VALENTINI, G. Undifferentiated Connective Tissue Disease at risk for systemic sclerosis (SSc) (so far referred to as very early/early SSc or pre-SSc). Autoimmun Rev, 2015, 14, p. 210–213.
7. WIESE, AB., BERROCAL, VJ., FURST, DE. et al. Correlates and responsiveness to change of measures of skin and musculoskeletal disease in early diffuse systemic sclerosis. Arthritis Care Res, 2014, 66, p. 1731–1739.
8. VINET, E., BERNATSKY, S., HUDSON, and Canadian Scleroderma Research Group. Effect of menopause on the modified Rodnan skin score in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther, 2014, 16, R 130.
9. MAURER, B., GRAF, N., MICHEL, BA., et al. Prediction of worsening of skin fibrosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis using the EUSTAR database. Ann Rheum Dis, 2015, 74, p. 1124–1131.
10. RUARO, B., SULLI, A., BERNERO, E., CIMMINO, MA., et al. Identification of subclinical skin involvement by high frequency ultrasound in systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum, 2015(Suppl. 10), p. 67.
11. GREMBIALE, RD., BRUNO, C., TRIPOLINO, C., et al. Correlation between elastosonography and nailfold microvascular alterations in systemic sclerosis patients. Clin Hemorheol Microcirc, 2015, 62, p. 71–78.
12. BÁLINT, Z., FARKAS, H., FARKAS, N., et al. A three-year follow-up study of the development of joint contractures in 131 patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S68–74.
13. AVOUAC, J., WALKER, UA., HACHULLA, E. and EUSTAR collaborators. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis, 2016, 75, p. 103–109.
14. CHUNG, L., VALENZUELA, A., FIORENTINO, D., et al. Validation of a novel radiographic scoring system for calcinosis affecting the hands of patients with systemic sclerosis. Arthritis Care Res, 2015, 67, p. 425–430.
15. OMAIR, MA., PAGNOUX, C., MCDONALD-BLUMER, H., JOHNSON, SR. Low bone density in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheumatol, 2013, 40, p. 1881–1890. 16. LEPRI, G., GUIDUCCI, S., BELLANDORANDONE, S., et al. Evidence for oesophageal and anorectal involvement in very early systemic sclerosis (VEDOSS): report from a single VEDOSS/EUSTAR centre. Ann Rheum Dis, 2015, 74, p. 124–128. 17. HANSI, N., THOUA, N., CARULLI, M., et al. Consensus best practice pathway of the UK scleroderma study group: gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S214–21.
18. CEREDA, E., CODULLO, V., KLERSY, C., et al. Disease-related nutritional risk and mortality in systemic sclerosis. Clin Nutr Edinb Scotl, 2014, 33, p. 558–561.
19. CHUNLERTRITH, K., NOIPRASIT, A., FOOCHA-ROEN, C., et al. GERD questionnaire for diagnosis of gastroesophageal reflux disease in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S98–102.
20. KHANNA, D., HAYS, RD., MARANIAN, P., et al. Reliability and validity of the University of California, Los Angeles Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract Instrument. Arthritis Rheum, 2009, 61, p. 1257–1263.
21. BARON, M., HUDSON, M., STEELE, R., LO, E. Canadian Scleroderma Research Group: Validation of the UCLA Scleroderma Clinica Trial Gastrointestinal Tract Instrument version 2.0 for systemic sclerosis. J Rheumatol, 2011, 38, p. 1925–1930.
22. FERRI, C., SEBASTIANI, M., LO MONACO, A., et al. Systemic sclerosis evolution of disease pathomorphosis and survival. Our experience on Italian patients’ population and review of the literature. Autoimmun Rev, 2014, 13, p. 1026–1034.
23. REESE, C., PERRY, B., HEYWOOD, J., et al. Caveolin-1 deficiency may predispose African Americans to systemic sclerosis-related interstitial lung disease. Arthritis Rheum, 2014, 66, p. 1909–1919.
24. FRAUENFELDER, T., WINKLEHNER, A., NGUYEN, TDL. et al. Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of high-resolution CT with limited number of slices: a prospective study. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 2069–2073. 25. SPERANDEO, M., CATA, A. D., MOLINARO, F., et al. Ultrasound signs of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis as timely indicators for chest computed tomography. Scand J Rheumatol, 2015, 23, p. 1–10.
26. GUARNIERI, G., ZANATTA, E., MASON, P., et al. Determinants of impairment in lung diffusing capacity in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(Suppl. 91), S80–86.
27. NIHTYANOVA, SI., SCHREIBER, BE., ONG, VH., et al. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 2014, 66, p. 1625–1635.
28. WINSTONE, TA., ASSAYAG, D., WILCOX, PG., et al. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease: a systematic review. Chest 2014, 146, p. 422–436.
29. HUANG, J., LI, M., TIAN, Z., et al. Clinical and laboratory characteristics of systemic sclerosis patients with pulmonary arterial hypertension in China. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S115–121.
30. ROSATO, E., ROMANIELLO, A., MAGRI, D., et al. Exercise tolerance in systemic sclerosis patients without pulmonary impairment: correlation with clinical variables. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S103–108.
31. NINABER, MK., HAMERSMA, WBGJ., SCHOUFFOER, AA., et al. Detection of pulmonary vasculopathy by novel analysis of oxygen uptake in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary arterial pressures. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S60–67.
32. RAJARAM, S., SWIFT, AJ., CONDLIFFE, R., et al. CT features of pulmonary arterial hypertension and its major subtypes: a systematic CT evaluation of 292 patients from the ASPIRE Registry. Thorax, 2015, 70, p. 382–387.
33. HSU, VM., CHUNG, L., HUMMERS, LK., et al. Development of pulmonary hypertension in a high-risk population with systemic sclerosis in the Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) cohort study. Semin Arthritis Rheum, 2014, 44, p. 55–62.
34. COGHLAN, JG., DENTON, CP., GRÜNIG, E., et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 1340–1349.
35. VACCA, A., MEUNE, C., GORDON, J., et al. Cardiac arrhythmias and conduction defects in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 2014, 53, p. 1172–1177.
36. KOBAYASHI, Y., KOBAYASHI, HT., GILES, J., et al. Detection of left ventricular regional dysfunction and myocardial abnormalities using complementary cardiac magnetic resonance imaging in patients with systemic sclerosis without cardiac symptoms: a pilot study. Intern Med, 2016, 55, p. 237–243.
37. RODRÍGUEZ-REYNA, TS., MORELOS-GUZMAN, M., HERNÁNDEZ-REYES, P., et al. Assessment of myocardial fibrosis and microvascular damage in systemic sclerosis by magnetic resonance imaging and coronary angiotomography. Rheumatology (Oxford), 2015, 54, p. 647–654.
38. MORONCINI, G., SCHICCHI, N., POMPONIO, G., et al. Myocardial perfusion defects in scleroderma detected by contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance. Radiol Med (Torino), 2014, 119, p. 885–894.
39. MEUNE, C., AVOUAC, J., AISSOU, L., ALLANORE, Y. Systemic sclerosis-related acute myocardial infarction: definition. Am J Med, 2014, 127, e37.
40. SORIANO, A., AFELTRA, A., SHOENFELD, Y. Is atherosclerosis accelerated in systemic sclerosis? Novel insights. Curr Opin Rheumatol, 2014, 26, p. 653–657.
41. DOMSIC, RT., DEZFULIAN, C., SHOUSHTARI, A., et al. Endothelial dysfunction is present only in the microvasculature and microcirculation of early diffuse systemic sclerosis patients. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S154–160.
42. AGOSTON, G., GARGANI, L., MIGLIORANZA, MH., et al. Left atrial dysfunction detected by speckle tracking in patients with systemic sclerosis. Cardiovasc Ultrasound, 2014, 12, p 30.
43. EICHER, JC., BERTHIER, S., AHO, LS., et al. Measurement of interatrial dyssynchrony using tissue Doppler imaging predicts functional capacity and cardiac involvement in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S171–176. 44. KÖLTŐ, G., VUOLTEENAHO, O., SZOKODI, I., et al. Prognostic value of N-terminal natriuretic peptides in systemic sclerosis: a single centre study. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S75–81.
45. KOWAL-BIELECKA, O., FRANSEN, J., AVOUAC, J., and the EUSTAR co-authors. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2), p. 90.
46. IUDICI, M., MORONCINI, G., CIPRIANI, P., et al. Where are we going in the management of interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis? Autoimmun Rev, 2015, 14, p. 575–578.
47. CAPPELLI, S., BELLANDORANDONE, S., GUIDUCCI. S., MATUCCI-CERINIC, M. Is immunosuppressive therapy the anchor treatment to achieve remission in systemic sclerosis? Rheumatology (Oxford), 2014, 53, p. 975–987.
48. BOSELLO, SL., DE LUCA, G., RUCCO, M., et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum, 2015, 44, p. 428–436.
49. FRATICELLI, P., GABRIELLI, B., POMPONIO, G., et al. Low-dose oral imatinib in the treatment of systemic sclerosis interstitial lung disease unresponsive to cyclophosphamide: a phase II pilot study. Arthritis Res Ther, 2014, 16, R144.
50. GORDON, J., UDEH, U., DOOBAY, K., et al. Imatinib mesylate (Gleevec™) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 24-month open label, extension phase, single-centre trial. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(Suppl. 86), S189–193. 51. RICE, LM., PADILLA, CM., MCLAUGHLIN, SR., et al. Fresolimumab treatment decreases biomarkers and improves clinical symptoms in systemic sclerosis patients. J Clin Invest, 2015, 125, p. 2795–2807.
52. KHANNA, D., DENTON, C. P., JAHREIS, A., et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet, 2016, 387, p. 2630–2640.
53. SAKKAS, L. I. Spotlight on tocilizumab and its potential in the treatment of systemic sclerosis. Drug Des Devel Ther, 2016, 10, p. 2723-8.
54. HERZOG, EL., MATHUR, A., TAGER, AM., et al. Review: interstitial lung disease associated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis: how similar and distinct? Arthritis Rheum, 2014, 66, p. 1967–1978.
55. VOLKMANN, ER., SAGGAR, R., KHANNA, D., et al. Improved transplant-free survival in patients with systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension and interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol, 2014, 66, p. 1900–1908. 56. KHADKA, A., SINGH BRASHIER, DB., TEJUS, A., SHARMA, AK. Macitentan: An important addition to the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Pharmacol Pharmacother, 2015, 6, p. 53–57.
57. DISTLER, O., POPE, J., DENTON, CB., et al. RISE-SSc: Riociguat in diffuse cutaneous systemic sclerosis. 2016 Sep 28. pii: S0954-6111(16)30234-7. doi: 10.1016/j. rmed.2016.09.011. (Epub ahead of print] 58. CHUNG, L., BALL, K., YAQUB, A., et al. Effect of the endothelin type A-selective endothelin receptor antagonist ambrisentan on digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a prospective pilot study. J Am Acad Dermatol, 2014, 71, p. 400–401. 59. HACHULLA, E., HATRON, PY., CARPENTIER, P., et al. Efficacy of sildenafil on ischaemic digital ulcer healing in systemic sclerosis: the placebo-controlled SEDUCE study. Ann Rheum Dis, 2016, 75, p. 1009–1015.
60. CIPRIANI, P., RUSCITTI, P., GIACOMELLI, R. Stem cell therapies for systemic sclerosis. Br J Haematol, 2015, 168, p. 328–337.
61. KHANNA, D., GEORGES, GE., COURIEL, DR. Autologous hematopoietic stem cell therapy in severe systemic sclerosis: ready for clinical practice? JAMA, 2014, 311, p. 2485–2487.
62. CANTARINI, L., RIGANTE, D., VITALE, A. Intravenous immunoglobulins (IVIG) in systemic sclerosis: a challenging yet promising future. Immunol Res, 2015, 61, p. 326–337.

**

Tab. 1 Kritéria ACR/EULAR pro klasifikaci systémové sklerodermie

Kritérium Manifestace Závažnost/Skóre
ztluštění kůže prstů obou rukou postupující proximálně od metakarpofalangeálních – 9
kloubů (postačující kritérium pro klasifikaci)
ztluštění kůže prstů (pokud přítomny obě manifestace, difúzní prosáknutí prstů 2
počítá se vyšší bodová hodnota) sklerodaktylie (distálně od metakarpofalangeálních
kloubů, ale proximálně od proximálních
interfalangeálních kloubů) 4
léze na špičkách prstů (pokud přítomny obě manifestace, ulcerace na špičkách prstů 2
počítá se vyšší bodová hodnota) jamkovité jizvičky na špičkách prstů 3
teleangiektázie – 2
abnormality kapilár na nehtových valech – 2
plicní arteriální hypertenze a/nebo intersticiální plicní proces (maximální plicní arteriální hypertenze 2
skóre 2) intersticiální plicní proces 2
Raynaudův fenomén – 3
autoprotilátky typické pro SSc (proti centromérám, DNA topoizomeráze autoprotilátky: proti centromérám, 3
I (anti–Scl-70], RNA polymeráze III) (maximální skóre 3) DNA- topoizomeráze I (anti–Scl-70],
RNA polymeráze III
Upraveno dle Van den Hoogena a spol.(4)

Tab. 2 Prediktivní faktory vzniku digitálních ulcerací u systémové
sklerodermie

Prediktivní faktor
difúzní forma systémové sklerodermie
časný výskyt Raynaudová fenoménu
časný výskyt dalšího příznaku kromě Raynaudová fenoménu
velký rozsah kožního postižení (vysoké modifikované Rodnanovo
kožní skóre)
přítomnost autoprotilátek pro DNA topoizomeráze I
pozdní sklerodermický obraz při videokapilaroskopii nehtových valů
zhoršení obrazu při videokapilaroskopii nehtových valů

Tab. 3 Doporučení k léčbě systémové sklerodermie

Manifestace Č. Doporučení Síla doporučení
I. digitální vaskulopatie (DU a RAF) 1 Blokátory kalciových kanálů typu dihydropyridinu, nifedipin a i. v. iloprost redukují A
frekvenci a závažnost atak RAF. Blokátory kalciových kanálů typu dihydropyridinu
a nifedipin – léky první linie pro terapii RF, intravenózní prostanoidy pro těžké formy
RAF.
2 Intravenózní prostanoidy (zejména iloprost) jsou účinné při léčbě DU. A
3 Bosentan nemá prokázaný účinek v léčbě aktivních DU, bylo pouze prokázáno preventivní A
působení u mnohočetných DU u difúzní formy SSc. Jeho užití je vhodné
po selhání blokátorů kalciových kanálů a obvykle prostanoidů.
II. plicní arteriální hypertenze 4 Bosentan zlepšuje funkční zdatnost, funkční třídu a některé hemodynamické parametry. A/B
Proto je doporučen pro léčbu PAH.
5 Sitaxentan zlepšuje funkční zdatnost, funkční třídu a některé hemodynamické parametry. A/B
Proto je doporučen pro léčbu PAH.
6 Sildenafil zlepšuje funkční zdatnost, funkční třídu a některé hemodynamické parametry. A/B
Proto je doporučen pro léčbu PAH.
7 Kontinuální intravenózní podávání epoprostenolu zlepšuje funkční zdatnost, funkční A
třídu a hemodynamické parametry.
III. kožní postižení 8 Metotrexát zlepšuje kožní skóre u časné difúzní SSc. Jeho účinky na orgánové projevy A
nebyly zjištěny. Je doporučen k léčbě časné difúzní SSc.
IV. intersticiální plicní nemoc 9 Přes známou toxicitu je cyklofosfamid vhodný k léčbě intersticiální plicní nemoci A
u SSc.
V. sklerodermická renální krize 10 ACE inhibitory jsou považovány za vhodné k léčbě sklerodermické renální krize. C
11 Léčba kortikosteroidy je spojena s vyšším rizikem vzniku sklerodermické renální C
krize. Při této terapii je nutné monitorování krevního tlaku a renálních funkcí.
VI. gastrointestinální postižení 12 Je vhodné podávat inhibitory protonové pumpy k prevenci gastroezofageálního B
refluxu, vředů a striktur jícnu.
13 Je vhodné podávat prokinetika k léčbě poruch motility (dysfagie, reflux, předčasný C
pocit sytosti, nadýmání, pseudoobstrukce atd.).
14 Když je malabsorbce vyvolána přerůstáním baktérií, je vhodné střídání antibiotik. D

RAF – Raynaudův fenomén, DU – digitální ulcerace, PAH – plicní arteriální hypertenze, ACE – angiotenzin konvertující enzym, SSc – systémová sklerodermie
Upraveno podle KOWAL-BIELECKE, O., et al.(45)

V rámci sympozia Akademie Postgraduální medicíny s názvem Revmatologie pro praxi, které proběhlo 12. 12. 2016 v Brně, byla pokřtěna stejnojmenná kniha kolektivu autorů pod vedením doc. MUDr. Petra Němce, Ph. D., který byl společně s prof. MUDr. Karlem Pavelkou, DrSc., i garantem odborného programu akce. Představená publikace je určena jak pregraduálním, tak postgraduálním studentům lékařských fakult, praktickým lékařům, internistům, lékařům jiných odborností s přesahem do problematiky revmatologie, ale může sloužit jako přehledný a stručný zdroj informaci i pro samotné revmatology. Hlavním motivem kolektivu autorů bylo vytvořit odbornou publikaci, která by byla pokud možno stručná, přehledná a umožňovala snadno a rychle najít požadované informace z oboru revmatologie. (red)

O autorovi| Doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc. Revmatologický ústav, Praha Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Klinika revmatologie e-mail: becvar@revma.cz

Obr. 1 Raynaudův fenomén – fáze vyblednutí
Obr. 2 Digitální ulcerace
Obr. 3 Difúzní forma systémové sklerodermie
Zleva: prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., MUDr. Michaela Lízlerová, šéfredaktorka Postgraduální medicíny, doc. MUDr. Petr Němec, Ph. D.

Novinky v diagnostice a léčbě systémové sklerodermie
Ohodnoťte tento článek!
2 (40%) 2 hlas/ů