Novinky v léčbě metastatického karcinomu prostaty

Souhrn

Nejnovější výzkum v oblasti léčby rakoviny prostaty přinesl hned několik novinek, které výrazně zlepšují vyhlídky při léčbě hormonálně refrakterního karcinomu prostaty. Znalost reakce na vysazení antiandrogenů má významné důsledky pro interpretaci klinických studií a pro péči o pacienty. Sekundární hormonální a cytotoxická terapie jsou dobře snášeny a mohou přinést významný klinický užitek. Kombinace měření hodnot specifických prostatických antigenů, hodnocení kvality života a hodnocení měřitelné odezvy léčby znamená objektivnější a pro pacienty více relevantní end pointy klinických studií. V současné době se testují jak nové léčebné kombinace, tak zcela nové přípravky.

Klíčová slova hormonálně refrakterní karcinom prostaty * hormonální léčba * chemoterapie Summary

Finek, J. New developments in treatment of metastatic prostate cancer The recent research in the field of prostate cancer treatment has brought several developments which have significantly improved the outlook for treatment of hormone refractory prostate cancer. Recognition of antiandrogen withdrawal responses has had important ramifications for clinical trial interpretation and patient care. Secondary hormonal or cytotoxic therapies are well tolerated and can provide significant clinical benefits. Combining measurements of prostate specific antigen values with quality of life evaluation and measurable disease responses has made clinical trial end points more objective and more clinically relevant for the patient. Many novel combinations and altogether new drugs currently are being tested.

Key words hormone refractory prostate cancer * hormonal treatment * chemotherapy

Epidemiologie

Karcinom prostaty se svým prudkým vzestupem incidence a posunem okamžiku diagnózy ido nižších věkových ročníků stává významným nejen medicínským, ale i společenským a ekonomickým problémem. Bylo-li vČeské republice vroce 1975 hlášeno 1078 nádorů prostaty při incidenci 22,1, pak vroce 2009 to bylo 6154 těchto nádorů při incidenci 119,5.
Karcinom prostaty představuje nejčastější malignitu mužské populace vůbec a v řadě vyspělých zemí druhou po karcinomu plic nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor. VČeské republice se nádor prostaty začíná objevovat u mužů již kolem věku 40let a vrcholu dosahuje incidence v75 letech. Tato diagnóza tak představuje 21 % všech zhoubných nádorů hlášených u mužů. Přibližně 10 % všech mužů v průběhu svého života onemocní karcinomem prostaty a3 % mužů na něj zemřou.
V USA je karcinom prostaty zodpovědný za 32 050 úmrtí, v Evropské unii pak za 89300 úmrtí. Za rizikové faktory s eobecně považují rasa (nejvyšší incidence je u černochů, nejméně jí trpí Asiaté), rodinná anamnéza – karcinom prostaty u otce zvyšuje riziko prostatického karcinomu u syna na dvojnásobek. Medián věku v čase diagnózy činí 68 let.

Symptomatologie

Prostatický karcinom nemá na počátku svého vývoje žádné varovné příznaky, posléze se projevuje lokoregionálními příznaky, obvykle svědčícími pro lokálně pokročilý nádor (krev ve spermatu, krev v moči s obtížemi smočením – obstrukční a iritační dysurické obtíže, erektilní dysfunkce, priapismus).
Asi u10-20 % mužů s čerstvě diagnostikovaným karcinomem prostaty je vtomto čase již nádor generalizován. Nejčastější příznaky metastatického prostatického karcinomu jsou: bolesti v kostech, patologické zlomeniny, anémie, únava, nechutenství, úbytek hmotnosti, hubnutí, zvýšená tělesná teplota a otok dolních končetin při postižení mízních uzlin.

Prognóza nemocných s prostatickým karcinomem

Prognóza nemocných s generalizovaným karcinomem prostaty je velmi variabilní. Deset procent nemocných s metastázami nežije díle než 6 měsíců, naopak stejný počet mužů – 10 % -přežívá s metastázami déle než 10 let. Padesát procent nemocných přežívá tři roky let od vzniku metastatického onemocnění.

Léčba pokročilého metastatického onemocnění

Základní systémovou léčbou generalizovaného karcinomu prostaty je hormonální terapie spočívající v primární androgenní deprivaci. Nabízí tyto léčebné možnosti: – monoterapie – LHRH analogy, – orchiektomie.
Efekt této léčby se však po čase vyčerpá vznikem rezistence, nastupuje sekundární hormonální manipulace po selhání primární léčby. Ta zahrnuje: – nasazení antiandrogenu kLHRH analogu – maximální androgenní blokáda (MAB) – nebo po orchiektomii, – vysazení antiandrogenu

navození syndromu vysazení antiandrogenu (withdrawal)], – estrogeny (vČeské republice nejsou dostupné), – ketokonazol.
Po vyčerpání možností sekundární hormonální manipulace se nabízejí tyto léčebné varianty: * chemoterapie na bázi docetaxelu jako léčebný standard, * druholiniová léčba po vyčerpání efektu docetaxelu, * experimentální léčba.
Součástí komplexní léčby kostní choroby u prostatického karcinomu je vždy systémová terapie na bázi bisfosfonátů (kyselina zoledronová ) či monoklonálních protilátek (denosumab).

Vznik rezistence na hormonální léčbu ukarcinomu prostaty

Léčba metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty se vyvíjí podle standardního scénáře – hormonální léčba, při vzniku kastračně refrakterního karcinomu prostaty chemoterapie založená na podání docetaxelu, po jeho vyčerpání druholigová léčba (kabazitaxel, abiorateron), eventuálně další linie chemoterapie, symptomatická léčba.

Příčiny hormonální independence

Za rozvoj hormonální independence u prostatických nádorových buněk jsou zodpovědné hlavně následující procesy.
Mutace ve vazebné části molekuly androgenního receptoru, které mohou překazit transkripci asnížit receptorovou specifitu. Tím umožní aktivaci receptoru nonandrogenními ligandy, endogenními steroidy či antiandrogeny. Mutace androgenního receptoru mohou také zvyšovat receptorovou aktivitu nebo měnit účinek antihormonů.
Dalším mechanismem může být zvýšená exprese proteinu Bcl-2, atím vznikající inhibice apoptózy nádorových buněk nebo intratumorózní syntéza hormonů spojená snadměrnou expresí některých enzymů, včetně CYP 17.
Ukazuje se však, že nádory, považované za kastračně rezistentní, de facto i nadále zůstávají částečně citlivé na aktivaci adrenergního receptoru. Potvrzuje to přítomnost androgenů v nádorové prostatické tkáni i možná rezistence na kastraci spojená smutací adrenergního receptoru. Adrenergní receptor je pak stimulován androgeny s původem extragonadálním (nadledvinky) i androgeny intraprostatickými.

Léčba metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (Modrá kniha ČOS 2012) Definice kastračně rezistentního nádoru prostaty

Podle doporučených postupů schválených Českou onkologickou společností ČLS JEP je hormonálně refrakterní karcinom prostaty definován přítomností kostních nebo jiných vzdálených metastáz, kontinuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně dvou týdnů) při kastračních hladinách testosteronu a minimálně čtyři týdny po vysazení antiandrogenů. Léčbou I. linie je chemoterapie docetaxel + prednizon, u které bylo prokázáno prodloužení celkového přežití apaliativní efekt ve srovnání s chemoterapií mitoxantron + prednizon u pacientů naivních k chemoterapii. Léčbou II. linie je chemoterapie kabazitaxel + prednizon, u které bylo prokázáno prodloužení celkového přežití a paliativní efekt ve srovnání s chemoterapií mitoxantron + prednizon po selhání chemoterapie docetaxel + prednizon vI. linii. Pro další linie není standardní léčba definována.

Nové léky v léčbě pokročilého karcinomu prostaty Kabazitaxel Kabazitaxel je mikrotubulární inhibitor účinný u buněčných linií rezistentních k chemoterapii včetně léčby docetaxelem. Předpokládá se, že tato aktivita je výsledkem vazby a stabilizace určitých buněčných proteinů spojených s nadměrným buněčným růstem. Cytotoxický účinek je vyvolán podporou stavby mikrotubulů a jejich stabilizací, což má za následek zablokování buňky v mitóze a následné spuštění mechanismů vedoucích kapoptóze ake smrti buňky.

Léčebné schéma HRPC

V den 1. každého cyklu podání kabazitaxelu vdávce 25 mg/m2, aplikovaného intravenózním způsobem během jedné hodiny spolu s10 mg prednizonu denně podávaného perorálně. Délka cyklu je tři týdny. Třicet minut před každým podáním kabazitaxelu dostane pacient intravenózní premedikaci zahrnující antihistaminikum (dexchlorfeniramin 5 mg, 25 mg difenhydramin nebo jiné antihistaminikum), kortikosteroid (dexametazon 8mg nebo ekvivalentní steroid) aH2 antagonisty (ranitidin nebo ekvivalent). Je doporučena antiemetická profylaxe.
Z důvodů prevence komplikací prolongované neutropenie by měla být uvysoce rizikových pacientů (věk > 65 let, špatný výkonnostní stav, předchozí epizoda febrilní neutropenie, předchozí rozsáhlá radioterapie, špatný stav výživy nebo další těžké komorbity) zvážena primární profylaxe pomocí G-CSF (granulocyty stimulující faktor).

Klinické zkoušení kabazitaxelu

Kabazitaxel byl zkoušen ve studii fáze III (TROPIC), do které se zapojilo 146 center ve 26 zemích. Do studie vstoupilo celkem 755 nemocných. Indikováni byli nemocní, kteří skastračně rezistentním karcinomem prostaty progredovali po léčbě či na léčbě založené na podání docetaxelu. Nemocní museli mít měřitelné onemocnění, progredovat dle RECIST kritérií či mít novou metastatickou lézi nebo nárůst PSA. Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo sinfarktem myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců, pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectorisaa/nebo hypertenzí, aktivní periferní neuropatií 2. stupně či stomatitidou 2. stupně Nemocní byli randomizováni do dvou ramen, v prvém byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé tři týdny a prednizonem v dávce 10 mg denně po 10 cyklů, ve druhém mitoxantronem 12 mg/m2 po každé tři týdny a prednizonem 10 mg denně po 10 cyklů Primární cílem studie TROPIC bylo zjistit celkové přežití nemocných, sekundárními cíli bylo zjištění přežití bez progrese (PFS), míra léčebné odpovědi a bezpečnost léčby. Nemocní byli stratifikováni dle výkonnostního stavu PS 0-2 a měřitelnosti onemocnění.
V rameni s kabazitaxelem bylo dosaženo mediánu přežití 15,1měsíce proti 12,7 měsíce v rameni s s mitoxantronem (HR 0,70, 95% CI 0,59-0,83, p < 0,0001).
Čas do progrese byl u kabazitaxelu 2,8 měsíce vs. 1,4 měsíce u mitoxantronu (HR 0,74, 95% CI 0,64-0,85, p < 0,0001) .
Mezi nejčastější vedlejší účinky, jejichž výskyt je popisován u více než 10 % léčených pacientů, patří anémie nebo leukopenie, trombocytopenie a anorexie.
Abirateron Abirateron je dalším preprátem v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Abirateron-acetát se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron selektivně inhibuje enzym 17-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován aje nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních nádorů varlat, nadledvin a prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17-hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami. ZYTIGA může způsobit hypertenzi, hypokalémii aretenci tekutin jako důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17.
Ve studii III. fáze COU-AA-301 byl abirateron v kombinaci s prednizonem zkoušen ukastračně rezistentního karcinomu prostaty po chemoterapii na bázi docetaxelu. Jeho komparátorem v této studii bylo placebo. Abirateron byl podáván v dávce 1000 mg denně jako jednorázová denní dávka, která se nesmí užít s jídlem, spolu s prednizonem, 5 mg dvakrát denně. Užívání tablet s jídlem zvyšuje systémovou expozici abirateronu. Léčba abirateronem u kastračně rezistentního karcinomu prostaty dosáhla mediánu přežití 15,8 měsíce (95% CI: 14,1-15,4), u placeba spolu s prednizonem byl medián celkového přežití 11,2měsíce (95% CI: 10,2-12,0).
Vedlejšími účinky abirateronu jsou hypertenze, hypokalémie a retence tekutin jako důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17. Při současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu (ACTH), což má za následek snížení incidence a závažnosti těchto nežádoucích účinků. V kontrolovaných klinických hodnoceních se vyskytlo významné zvýšení hodnot jaterních enzymů, což vedlo kukončení léčby nebo změnám dávkování. Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Objeví-li se klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno stanovit transaminázy, a zejména ALT v séru. Pokud kdykoli dojde ke zvýšení ALT nad pětinásobek horní hranice normálu, je nutno léčbu přerušit a pečlivě sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů pacienta k normálu a s podáváním nižší dávky.
Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT odpovídající 20násobku horní hranice normálu), je nutno léčbu ukončit autěchto pacientů se nemá léčba znovu zahajovat.
radium Ra 223 dichlorid Dalším novým preparátem je Radium 233, které bylo zkoušeno ve III. fázi klinického zkoušení ve studii ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) ukastračně rezistentního prostatického karcinomu ase symptomatickými kostními metastázami. Radium 223 signifikantně prodloužilo celkové přežití z11,3 měsíce nemocných na placebu abest supportive care na 14,9 měsíce (HR = 0,695, p = 0,00007) při léčbě Radiem 233. VČeské republice není Radium 233 mimo klinické studie dostupné.

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T je autologní buněčná imunoterapie indikovaná u nemocných sasymptomatickým či minimální symptomatickým hormonálně refrakterním karcinomem prostaty. Při zkoušení tohoto preparátu proběhly tři podobné, dvojitě slepé multicentrické fáze III (D9901, D9902A aD9902B), které randomizovaly vpoměru 2 : 1 sipuleucel-T proti kontrole splacebem ucelkem 737 nemocných sasymptomatickým či minimálně symptomatickým metastatickým androgen independentním karcinomem prostaty.
Sipuleucel-T tvoří autologní mononukleární buňky periferní krve včetně buněk prezentujících antigen, které byly aktivovány po stanovené období kulturou srekombinantním fúzním proteinem, skládající se z prostatické kyselé fosfatázy (PAP), což je antigen exprimovaný vetkáni karcinomu prostaty arůstový hormon – pro granulocyty amakrofágy stimulující faktor (GMGSF). Pacientovy mononukleární buňky se získají zperiferní krve leukaferézou přibližně tři dny před datem infúze. Léčebný cyklus se skládá ze tří dávek sipuleucel-T, podaných ve cca dvoutýdenních intervalech, každá dávka obsahuje minimálně 50000 000 autologní CD54 + buněk aktivovaných sPAP-GM-CSF.
Studie D9902B, dvojitě slepá, randomizovaná studie fáze III randomizovala v poměru 2 : 1 sipuleucel-T proti placebu u nemocných s asymptomatickým či minimálně symptomatickým metastatickým onemocněním kastračně rezistentním karcinomem prostaty.
Studie D9902B zahrnovala 512 nemocných: 341 v rameni se sipuleucelem-T a171 nemocných léčených placebem. Primární analýza OS byla provedena po 331 úmrtích (210 událostí v rameni sipuleucel-T, 121 úmrtí vrameni s placebem) smediánem sledování 33,7 měsíce v rameni sipuleucel-T a35,9měsíce pro rameno splacebem. Primární analýza prokázala statisticky signifikantní rozdíl vOS v rameni sipuleucel-T (p = 0,032), s rizikem úmrtí (HR) 0,0775 (95% CI 0,614-0,979). Rozdíl v mediánu přežití byl 4,1 měsíce (25,8měsíce vs. 21,7měsíce ve prospěch sipuleucel-T). Sipuleucel-T není vČeské republice dostupný.

Český výzkum dendritických buněk

Prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc., přednostka Ústavu imunologie 2. LF UK aFN Motol, Praha, vyvinula vakcínu proti karcinomu prostaty, Jako zdroj nádorových antigenů se používají usmrcené nádorové buňky buněčných linií, které poskytují široké spektrum nádorových antigenů. V dalším výzkumu prof. Bartůňková pokračuje ve společnosti SOTIO s. r. o., která je zadavatelem čtyř randomizovaných multicentrických studií fáze II, zaměřených na využití aktivní buněčné imunoterapie v léčbě pacientů s karcinomem prostaty v různých stadiích onemocnění.
Vroce 2013 bude touto společností zahájena rozsáhlá globální multicentrická registrační klinická studie fáze III – VIABLE. Její název VIABLE je odvozen z anglického popisu této studie („actiVe ImmunotherApy using dendritic cell-Based treatment for Late stage prostatE cancerŽ).

Další vývoj

Možnost léčby CRPC je studována vmnohých dalších studiích. Studuje se možnost zapojení cílené léčby, inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) ajeho signální kaskáda (cetuximab, trastuzumab či erlotinib), inhibitory tyrozinkinázy (sorafenib, sunitinib), inhibitory receptoru endotelinu A(atrasentan), inhibitory angiogeneze (bevacizumab, aflibercept, thalidomid), blokátory replikace DNA amitózy (ixabepilon, eribulin), inhibitory invaze nádorových buněk (dasatinib) adalší.

Závěr

Vroce 2013 bychom měli mít kdispozici pro běžnou klinickou praxi v komplexních onkologických centrech nové léky pro druhou linii léčby HRPC – abirateron akabazitaxel, které jsou registrovány, ale čekají na přiznání úhrady zveřejného zdravotního pojištění.
Kastračně rezistentní prostatický karcinom postihuje nemocné zejména v sedmém decenniu života, což limituje použití agrechemoterapeutických režimů. Volný prostor v léčbě, která vedle nich zůstává, eventuální léčba ve vyšších liniích se staly velkou výzvou pro klinický výzkum.

Literatura BERTHOLD, DR., POND, GR., ROESSNER. M., de WIT. R., et al. Treatment of hormone-refractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationships between prostate-specific antigen, pain and quality of life + response and survival in the TAX-327 study. Clin Cancer Res, 2008, 14, p. 2763-2767. Modrá kniha České onkologické společnosti JEP. 1. 8. 2012, Brno, 15. vydání. BABJUK, M., MATOUŠKOVÁ, M., FÍNEK J., et al. Konsenzuální doporučené postupy vuroonkologii. Praha : Galén, 2009, 126 s. PARKER, C., et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA) [abstract]. ASCO, 2012. American Cancer Society. Prostate cancer: detailed guide. February 27, 2012. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003134-pdf.pdf. Accessed May 17, 2012. National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). Stage Distribution (SEER Summary Stage 2000); Prostate, All Ages, Male 2000-2008. SARTOR, O. Radiopharmaceutical and chemotherapy combinations in metastatic castrate-resistant prostate cancer: anew beginning. JCO, 2009, 15, p. 2417-2418. De BONO, JS., OUDARD, S., OZGUROGLU, M., HANSEN, S., et al.; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: arandomised open-label trial. Lancet, 2010, 376, p. 1147-1154. KARIM FIZAZI, MD., HOWARD, I., SCHER, MD., al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 13, p. 983-992.

O autorovi| Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph. D. Univerzita Karlova vPraze, Lékařská fakulta aFakultní nemocnice Plzeň, Onkologické aradioterapeutické oddělení Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: finek@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!