Nutriční farmakologie a její přínos pro klinickou praxi

Jen málo oblastí v medicíně udělalo v poslední době tak velký teoretický i praktický pokrok jako nutriční věda. Kvalita výživy byla tradičně hodnocena převážně podle energetického obsahu, množství a kvality bílkovin, obsahu metabolicky nepostradatelných složek jako vitamínů, stopových prvků a minerálů…

Prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc., doc. MUDr. Vladimír Bláha

Univerzita Karlova v Praze, LF a FN Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická

Klíčová slova

nutrienty • esenciální aminokyseliny • lipidy • farmakologické účinky

Úvod

Jen málo oblastí v medicíně udělalo v poslední době tak velký teoretický i praktický pokrok jako nutriční věda. Kvalita výživy byla tradičně hodnocena převážně podle energetického obsahu, množství a kvality bílkovin, obsahu metabolicky nepostradatelných složek jako vitamínů, stopových prvků a minerálů. Tento pohled se v posledních několika letech dramaticky změnil. Objevily se nové pojmy a směry. Mezi ně patří molekulárně biologické aspekty výživy, mechanismy regulace genové transkripce, nutrienty, poznávání genetických základů onemocnění souvisejících s výživou (obezita, ateroskleróza, nádorová onemocnění). Další oblastí, která se vynořila v důsledku použití exaktních chemických a molekulárně biologických metod, je objev regulačních a mediátorových účinků některých nutričních substrátů – aminokyselin, fosfolipidů, polynesaturovaných mastných kyselin řady omega-3 a omega-6, fytochemikálií typu polyfenolů, prekurzorů syntézy steroidů a dalších. Tyto látky zasahují farmakologickým mechanismem do transkripce genů, uvolňování a funkce hormonů, stimulace a tlumení receptorů buněčných membrán a regulace tvorby a funkce cytokinů. Nutrienty s těmito vlastnostmi vykazují enormní aktivitu v oblasti imunologických dějů, endoteliální dysfunkce adhezívních molekul, chemoreaktantů a dalších. Celá oblast je dosud otevřená, takže jsou nalézány a studovány stále nové farmakologické účinky nutričních substrátů. Celý vývoj byl podmíněn zavedením technologií přípravy umělé výživy, která vyžadovala vysokou čistotu některých nutričních substrátů tak, aby je bylo možné podávat nitrožilně. Tím bylo také umožněno, že tyto čisté nutriční substráty, např. aminokyseliny s regulačním a mediátorovým účinkem, mohly být podávány nejen ve velmi čisté formě, ale také ve vysokých farmakologických dávkách, které se při běžné výživě nevyskytují.

K rychlému praktickému uplatnění těchto poznatků došlo především v oblasti aterosklerózy a akutních stavů (sepse, septický šok, plicní distres dospělých, syndrom multiorgánové dysfunkce, nádorová kachexie).



===== Farmakologické účinky některých aminokyselin =====
V posledním desetiletí se významně setřel klasický rozdíl mezi esenciálními a neesenciálními aminokyselinami(1). Některé klinické situace mohou vyústit v deficit aminokyselin, které jsou typickými neesenciálními aminokyselinami, obsaženými v organismu ve velkém nadbytku, a které navíc organismus umí vcelku bez obtíží syntezovat. V závažných patologických situacích však je spotřeba neesenciální aminokyseliny tak vysoká, že nestačí její zásoba ani endogenní tvorba, a projeví se deplece této komponenty, která prohloubí patologický stav a může nemocného vitálně ohrozit. Z tohoto pohledu jsou některé aminokyseliny, např. glutamin, považovány za některých patologických stavů, jako je ischémie střeva a zhroucení střevní bariéry nebo sepse, za aminokyselinu potencionálně nepostradatelnou (conditionally indispensable). Na základě dosavadních dat je možné považovat za podmíněně esenciální cystin, taurin, tyrozin a glutamin.

Glutamin

Glutamin je jednou z aminokyselin, která je v lidském organismu ve velkém nadbytku. Dvě třetiny z volných aminokyselin intracelulárně představuje právě glutamin a 75 % celkového glutaminu nacházíme v kosterním svalu(2). U zdravých jedinců je glutamin syntezován v kosterním svalstvu, zejména z rozvětvených aminokyselin valinu, leucinu a izoleucinu. Další část glutaminu je syntezována v játrech. Glutamin je nezbytný substrát pro syntézu nukleotidů ve většině dělících se buněk a je hlavním zdrojem energie pro všechny rychle se dělící buňky a zároveň výrazně stimuluje jejich diferenciaci. Zcela nepostradatelným substrátem je pro funkci lymfocytů a makrofágů a také jako prekurzor glutathionu v systému intracelulárního antioxidačního systému. Během stresu, zejména při sepsi, růstu maligních tumorů jsou periferní tkáňové zásoby glutaminu rychle vyčerpány. To vede k atrofii a poškození enterocytů s následnou poruchou střevní bariéry, translokací endotoxinu a baktérií do krevního oběhu a dále k poruše funkce imunokompetentních buněk a vzniku imunosuprese(3). Dále bylo zjištěno, že suplementace glutaminu zvyšuje tvorbu sekrečního imunoglobulinu A a zároveň stimuluje imunitu dýchacího traktu.

Velmi nadějné jsou studie zaměřené na příznivý účinek glutaminu u syndromu krátkého střeva. Zvýšený přívod glutaminu prokazatelně snižuje závislost pacienta na úplné parenterální výživě, zejména u nejtěžších případů syndromu krátkého střeva. Mechanismus účinku se vykládá trofickým působením glutaminu na střevní mukózu. Randomizovaná dvojitě slepá studie uskutečněná Griffithsem a spolupracovníky(4) porovnává podání úplné parenterální výživy bohaté na glutamin s umělou výživou obsahující stejnou dávku dusíku a energie u kritických pacientů chirurgického profilu. Tato studie sleduje mortalitu v následujících 6 měsících a prokazuje, že glutaminem suplementovaná úplná parenterální výživa zlepšuje šestiměsíční přežití pacientů v 57 % ve srovnání s kontrolními pacienty (33 %) a zároveň redukuje celkové nemocniční náklady na jednoho nemocného, který přežije, o 50 %. Rozdíl v mortalitě nebyl prokázán v prvních 20 dnech studie. Přitom průměrná doba, za kterou došlo k úmrtí od přijetí na jednotku intenzívní péče, bylo 8,5 dne. Poměrně krátká doba od přijetí k fatálnímu konci indikuje, že šlo o nemocné, jejichž zvláště těžký stav nebyl ovlivněn ani umělou výživou, ani jinými léčebnými opatřeními. Ochranný účinek glutaminu na střevní bariéru znázorňuje Obr. 1.

Celkově použití umělé výživy obohacené glutaminem vede k zmenšení glutaminové deplece u akutních onemocnění, dále zlepšuje dusíkovou bilanci, úroveň proteosyntézy a obrat bílkovin. V klinických studií se podařilo také prokázat, že výživa suplementovaná glutaminem neovlivňuje uvolňování prozánětlivých cytokinů.

===== Arginin =====
Arginin je neesenciální aminokyselina, která jako prvá na sebe upozornila svými imunostimulačními účinky, příznivým působením na hojení ran a zlepšením přežití v modelu sepse a poranění u zvířat(5). Další studie ukazují protektivní efekt argininu při jaterním poškození, které bylo způsobeno ischémií a reperfúzí. Velmi povzbudivé jsou studie, které demonstrují zvýšenou funkci lymfocytů, přirozených zabíječů a obecné zlepšení funkce celulární imunity.

V klinických studiích, které využívaly podávání argininu enterálně, byl prokázán efekt na pozitivní dusíkovou bilanci a zlepšenou proteosyntézu ve srovnání s kontrolní umělou výživou, která měla stejný obsah dusíku a energie jako dieta bohatá na arginin.

Glycin a taurin

Taurin vykazuje účinek na snížení a potlačení tvorby zánětlivých mediátorů produkovaných buňkami, jako je oxid dusnatý a TNF (tumor necrosis factor). Dále byl prokázán příznivý účinek taurinu na střevní mukózu, zejména je-li podáván současně s glutaminem a argininem v průběhu stresu. Taurin ovlivňuje příznivě antioxidační rovnováhu a v experimentálních studiích se prokázal účinek stabilizující membrány a v oblasti působení na myokard má antiarytmický účinek. Antioxidační účinek taurinu se projevuje zejména v ochraně buněk proti aktivním formám kyslíku(6).

===== Tyrozin =====
Tato aromatická aminokyselina je tradičně považována za ne-esenciální. Tyrozin je syntezován výhradně z fenylalaninu hydroxylací. Tyrozin patří mezi typické podmíněně esenciální složky výživy, především u jaterních a ledvinných chorob a u předčasně narozených dětí. Nepostradatelnost tyrozinu může být u nedonošených dětí způsobena výrazně sníženou aktivitou jaterní fenylalaninhydroxylázy.

Rozvětvené aminokyseliny – valin, leucin, isoleucin

Rozvětvené aminokyseliny hrají velmi důležitou úlohu v procesu ketogeneze a tím zajištění energetických zdrojů u kritických pacientů. Dále jsou rozvětvené aminokyseliny (VLI) výchozí složkou pro syntézu hlavní části glutaminu v organismu. Proces tvorby glutaminu z VLI probíhá převážně ve svalové tkáni. Jednou z důležitých funkcí rozvětvených aminokyselin je stimulace sekrece inzulínu. Přívod rozvětvených aminokyselin má prokazatelně anabolický efekt, zejména v oblasti proteosyntézy(3, 5).

===== Histidin =====
I když původně byl histidin zařazen mezi postradatelné aminokyseliny a může být mobilizován ve velkém množství z některých tělesných bílkovin, může se jeho nedostatek projevit při stresové zátěži spojené s dlouhodobě nedostatečným přívodem této aminokyseliny. Nedostatek histidinu vede k zhoršení dusíkové rovnováhy. Pozitivní proteino-anabolický efekt má histidin zejména u dialyzovaných pacientů s projevy renální insuficience.

Serin

Za normálních okolností se serin poměrně snadno syntezuje z glycinu a aktivovaného formaldehydu. V některých klinických situacích, např. u poškození funkce ledvin, nemusí endogenní syntéza stačit krýt potřebu. Deplece serinu může být limitujícím faktorem v proteosyntéze a při dlouhodobém používání dialyzační léčby. Kromě toho je prokázáno, že přívod vysokých dávek serinu v kombinaci s dostatečným přívodem energie stimuluje maximálně syntézu glykogenu v kosterním svalstvu. Tento efekt mají i jiné aminokyseliny, např. valin, leucin, isoleucin (VLI) a alanin(7).

===== Farmakologické účinky lipidů =====
Lipidy a jejich charakteristická součást mastné kyseliny mají nepostradatelnou funkci v následujících oblastech:

– struktura buněčných a subcelulárních složek (buněčné membrány, buněčné organely),

– specifický zdroj energie pro některé tkáně,

– mediátorové a regulační funkce.

Z těchto důvodů, především v zátěžových stavech a u kritických pacientů, je nutné zajistit přívod zejména esenciálních složek lipidového charakteru. K zabránění deficitu esenciálních mastných kyselin má být hrazeno z celkového množství energie asi 2–4 % polynesaturovanými mastnými kyselinami řady omega-3 a omega-6, zejména však kyselinou linolenovou. Největší obsah linolové kyseliny je v sójovém oleji (51 %) a v slunečnicovém oleji (75 %). Další důležitou nepostradatelnou skupinou mastných kyselin jsou mastné kyseliny řady omega-3. Kyselina alfa-linolenová, která má rovněž esenciální charakter, je obsažena v sójovém oleji v množství asi 7 %, avšak daleko větší obsah kyseliny alfa-linolenové je obsažen v rybím oleji(8, 9).

Živočišné tkáně mají jen limitované možnosti desaturace mastných kyselin, takže některé polynesaturované mastné kyseliny mají esenciální charakter a musejí být získávány výhradně z potravy. Množství nenasycených mastných kyselin určuje bod tání tuku, a tím fluiditu (případně rigiditu) membrán. Kyselina linolová (omega-6) a kyselina linolenová (omega-3) jsou jediné známé mastné kyseliny potřebné pro normální metabolismus člověka, které si lidský organismus není schopen sám syntezovat a musejí být zajištěny výživou. Výrazný účinek ve fyziologických a farmakologických dávkách mají polynesaturované mastné kyseliny řady omega-3 a omega-6, které rozdílnou tvorbou tromboxanů (tromboxan A2 a tromboxan A3) a prostaglandinů (PGI2 a PGE2) ovlivňují důležité hemokoagulační, vazomotorické i membránové děje. Polynesaturované mastné kyseliny řady omega-3 tvoří prostaglandiny s výrazně vazodilatačním, antiagregačním a antipermeabilním účinkem. Proagregační tromboxan A3 tvořený z mastných kyselin řady omega-3 má jen slabý proagregační, vazokonstrikční a permeabilní efekt. Naopak z mastných kyselin řady omega-6, zejména kyseliny arachidonové, vzniká tromboxan A2 s velmi silným účinkem proagregačním, vazokonstrikčním a zvyšujícím permeabilitu kapilár. Rovnováha přívodu mastných kyselin omega-3 a mastných kyselin omega-6 tedy může mechanismy nutriční farmakologie modulovat reakci organismu ve smyslu proagregačních a vazokonstrikčních, nebo naopak antiagregačních, vazodilatačních a protizánětlivých účinků(10).

Polynesaturované mastné kyseliny řady omega-3 a omega-6 též modulují tvorbu a uvolňování cytokinů, a tím ovlivňují průběh nádorové kachexie, sepse a dalších závažných klinických stavů(11).

Mastné kyseliny omega-3

Současný klinický zájem o mastné kyseliny řady omega-3 se soustřeďuje na fenomén, který je charakterizován nižší biologickou aktivitou TXA3 ve srovnání s TXA2, a tím zvýšenou rezistencí proti rozvoji diseminované intravaskulární koagulace, šokové plíce a obecně syndromu multiorgánové dysfunkce. Dalším velmi důležitým účinkem mastných kyselin řady omega-3 v regulační a mediátorové oblasti je působení na imunitní systém. Zvýšený přívod mastných kyselin řady omega-3 vede k hlubokým změnám v produkci a uvolňování cytokinů, interleukinů a interferonů, které je spojeno se změnami v imunoregulačních pochodech. V současné době se předpokládá snížení zánětlivých a imunitních reakcí v průběhu revmatoidní artritidy, psoriázy, Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Zvýšení příjmu polynesaturovaných mastných kyselin řady omega-3, především kyseliny eikosapentaenové v dávce asi 15 g denně, vede k snížení tvorby zánětlivých mediátorů a zmírnění reakce na endotoxin. Navíc mastné kyseliny řady omega-3 snižují plazmatické hladiny cholesterolu a triglyceridů, a tak se jim přičítá i antisklerotický účinek. Definice optimální dávky mastných kyselin řady omega-3 zatím nebyla jednoznačně stanovena. Při denním doporučeném přívodu 1–2 g lipidů na kg tělesné hmotnosti se předpokládá denní přívod omega-3 mastných kyselin 5–8 g.

===== Mastné kyseliny se středním řetězcem =====
Mastné kyseliny se středním řetězcem (MCT) byly zavedeny do výživy před déle než 30 lety. Výhodou mastných kyselin je jejich poměrně snadná hydrolýza a oxidace při enterálním podání, rychlá resorpce ze střeva přímo do portálního oběhu (obchází lymfatický systém). Další výhodou triglyceridů se středním řetězcem je snadná oxidace bez spoluúčasti nebo jen s malou spoluúčastí potřeby karnitinu, a konečně neutrální role v tvorbě tromboxanů, prostaglandinů a leukotrienů. Této poslední vlastnosti se využívá často v tukových emulzích, které mají zajistit dostatečný a rychlý přívod energie u nemocného v kritickém stavu a přitom není žádoucí, aby došlo k zvýšenému přívodu prekurzorů tromboxanů s vazokonstrikčním, prokoagulačním a permeabilitním účinkem. Nevýhodou triglyceridů se středním řetězcem je riziko toxických účinků mastných kyselin se středním řetězcem, vznik ketoacidózy, případně laktacidózy, a při zvýšených dávkách nežádoucí termogenní účinek. Vzhledem k tomu, že při parenterálním podání tukových emulzí založených na fyzikální směsi triglyceridů se středním řetězcem a triglyceridů s dlouhým řetězcem může dojít k rychlému uvolnění mastných kyselin se středním řetězcem, které je způsobeno jejich snadnější lipolýzou, byly v poslední době farmaceutickým průmyslem vyvinuty strukturované lipidy(12).

Strukturované lipidy

Strukturované lipidy jsou novým typem uměle připravených lipidů, které jsou syntezovány s využitím různé kombinace mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCT) a středním řetězcem (MCT). Strukturované lipidy mohou být také vytvořeny reesterifikací s polynesaturovanými mastnými kyselinami řady omega-3, případně monoenovými mastnými kyselinami. Strukturované lipidy mají výhodnější nutriční i nutričně farmakologické účinky, než klasické lipidy v parenterálních emulzích i v enterálních výživách. Při použití strukturovaných lipidů MCT/LCT byl zjištěn příznivý efekt ve smyslu zlepšení proteosyntézy, nižší produkce prozánětlivých a imunosupresívních eikosanoidů, a tím zlepšení rezistence proti rozvoji syndromu multiorgánové dysfunkce, poruchám fluidokoagulační rovnováhy a infekcí v kritickém stavu.

Do budoucnosti se zejména vkládají naděje do strukturovaných lipidů obsahujících polynesaturované mastné kyseliny omega-3 u pacientů v kritickém stavu, v postoperativním období a u pacientů s projevy nádorové kachexie. Účinek polynesaturovaných mastných kyselin v buněčných membránách je poměrně rychlý a při parenterálním podání dochází ke zvýšení obsahu kyseliny eikosapentaenové a dokosahexaenové již za 48 h a obsah v buněčných membránách, např. leukocytů, kulminuje za 5 dní specifické farmakonutrice obsahující omega-3 mastné kyseliny.

===== Závěr =====
Nutriční farmakologie znamená zcela novou éru ve vývoji klinické výživy. Její těžiště je zejména ve specifickém účinku některých aminokyselin (glutamin, arginin, taurin) a polynesaturovaných mastných kyselin řady omega-3 a omega-6. Zájem se soustřeďuje též na kombinované nutriční formule s imunomodulačním účinkem. V současné době přibývají klinické studie prospektivního charakteru. Zatím tyto studie prokazují snížení počtu a snížení závažnosti komplikací, zkrácení doby pobytu v nemocnici. V současné době se čeká na výsledky rozsáhlejších klinických prospektivních mortalitních studií.

1. Fürst, P., Pogan K., Hummel, M., Herzog, B., Stehle, P. Reappraisal of indispensable amino acids. Ann Nutr Metab, 1997, 41, p. 1–9.

2. Bergström, J., Fürst, P., Noreee, L.O., Vinnars, E. Intracellular free amino acid concentration in human muscle tissue. J Appl Physiol, 1974, 36, p. 693–696.

3. Souba, WW. Cytokine control of nutrition and metabolism in critical illness. Curr Probl Surg, 1994, 31, p. 577–652.

4. Griffiths, RD., Jones, C., Palmer, TE. Survival of intensive care patients given glutamine supplemented parenteral nutrition: a double-blind, randomised treatment study (abstract). BAPEN, 1995, OC11.

5. De Bandt, JP., Cynober, LA. Amino acids with anabolic properties. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1998, 1, p. 263–272.

6. Gray, GE., Landel, AM., Meguid, MM. Taurine-supplemented total parenteral nutrition and taurine status of malnourished cancer patients. Nutrition, 1994, 10(1), p. 10–15.

7. Fürst, P., Stehle, P. Are intravenous amino acid solutions unbalanced? New Horizons, 1994, 2, p. 215–223.

8. Fürst, P., Kuhn, KS. Fish oil emulsions: what benefits can they bring? Clin Nutr, 2000, 19(1), p. 7–14.

9. Fürst, P. New parenteral substrates in clinical nutrition. Part II. New substrates in lipid nutrition. Eur J Clin Nutr, 1994, 48, p. 681–691.

10. Mayer, K., Seeger, W., Grimminger, F. Clinical use of lipids to control inflammatory disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1998, 1, p. 179–184.

11. Parveen, Y. Lipids and the immune response. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1998, 1, p. 153–161.

12. Redgrave, TG. Lipids in enteral nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1999, 2, p. 147-152.

e-mail: zadak@lfhk.cuni.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!