Nutriční podpora onkologických nemocných

Nádorová onemocnění jsou často provázena porušeným stavem výživy, malnutricí. Plně vyjádřený klinický obraz malnutrice je znám pod označením nádorová kachexie, která se podstatně neliší od kachexie chronických nenádorových onemocnění…

MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

Masarykova univerzita v Brně, FN Bohunice, Hematoonkologická klinika

Klíčová slova

nádorová kachexie • nutriční podpora • imunomodulační výživa

Nádorová malnutrice

Charakteristika, výskyt a význam

Nádorová onemocnění jsou často provázena porušeným stavem výživy, malnutricí. Plně vyjádřený klinický obraz malnutrice je znám pod označením nádorová kachexie, která se podstatně neliší od kachexie chronických nenádorových onemocnění (Tab. 1). Malnutriční onkologičtí nemocní trpí však častěji depresí a výraznou celkovou slabostí. Změny ve vnímání chutí jídla (dysgeuzie) a pocit časného nasycení při poruše evakuace žaludku (žaludeční dysfunkce) se podílejí na sníženém příjmu stravy(15).

Známky malnutrice jsou téměř u poloviny onkologických nemocných přítomny již při zjištění diagnózy, a to v některých případech i u lokalizované nádorové choroby. Výskyt je závislý na typu maligního onemocnění. U nádorů horní části trávicího ústrojí se vyskytuje významná ztráta hmotnosti až u 80 % pacientů již při prvním zjištění choroby, zatímco u nádorů prsu nebo u maligních lymfomů pouze ve 30 % případů. Porucha výživy obvykle narůstá s pokračujícím růstem nádoru. U pokročilé metastázující choroby se nádorová kachexie vyskytuje až u 80 % nemocných. Podle některých autorů může být při pitvě zjištěna kachexie jako hlavní a dominující nález zemřelých onkologických pacientů, aniž by bylo možno potvrdit přítomnost nádoru(13). U takových pacientů byla zřejmě kachexie hlavní příčinou smrti. Předpokládá se, že přímý vztah ke kachexii má až 20 % úmrtí onkologických nemocných(4).

Přítomnost poruchy výživy u onkologického onemocnění má negativní vliv na prognózu choroby. Ztráta hmotnosti může nepříznivě ovlivňovat nejen výkonnostní stav (performance status) a kvalitu života pacienta, ale také jeho nemocnost a dokonce i celkové přežívání. Malnutriční nemocní většinou hůře snášejí protinádorovou léčbu a její výsledek je často horší než u nemocných v dobrém stavu výživy(6, 8).

Patogeneze nádorové malnutrice

Příčina nádorové kachexie dnes není známa. Ztráta tělesné hmotnosti se objevuje u mnoha nemocných poměrně brzy a špatně koreluje s velikostí nádoru. Je tedy nepravděpodobné, že by úbytek hmotnosti byl způsoben metabolickými potřebami samotného nádoru. Přestože u velké části nemocných je ztráta hmotnosti způsobena převážně sníženým příjmem živin při anorexii, může být hubnutí pozorováno i u nemocných se zachovalým plným příjmem stravy(8). Mechanismus vzniku kachexie je tedy nejspíše multifaktoriální(15). Podstatným rozdílem proti prostému hladovění jsou četné metabolické změny, které jsou zvláště výrazné při progresi nádorové choroby (Tab. 2).

Mnohé z uvedených metabolických cest způsobují plýtvání energií. Glukóza je metabolizována ve zvýšené míře pouze anaerobně, a to nejen v nádorové tkáni. Vznikající laktát je transportován do jater, kde vzniká cestou glukoneogeneze znovu glukóza. Tím je uzavřen energeticky náročný Coriho cyklus. Podobně energeticky náročná je zvýšená syntéza bílkovin akutní fáze(1).

Klidový energetický výdej onkologických nemocných kolísá v rozmezí 60–150 % očekávané hodnoty, kterou je možno stanovit pomocí Harrisovy-Benediktovy rovnice. Některé druhy nádorů jsou charakteristické zvýšeným klidovým energetickým výdejem, zejména bronchogenní karcinom a karcinom slinivky břišní(1). U většiny nádorů však není možno potvrdit jako příčinu hubnutí vysoký výdej energie, ale spíše může jít o přetrvávající negativitu energetické bilance při neschopnosti metabolismu adaptovat se na snížený příjem redukcí energetického výdeje(4).

Popsané metabolické změny vznikají při interakci rostoucího nádoru s organismem jeho nositele. Podílejí se na nich nejen látky přímo produkované nádorem, ale také řada zánětlivých cytokinů produkovaná tkáněmi makroorganismu i jeho hormonální prostředí(1) (Tab. 3).

Vliv cytokinů může částečně vysvětlit i anorexii nemocných, ale na jejím vzniku se podílejí i další faktory. Zvýšená serotoninergní aktivita v hypotalamu potlačující apetit může souviset se zvýšenými plazmatickými hladinami aminokyseliny tryptofanu, prekurzoru serotoninu. Regulace apetitu na hypotalamické úrovni je však kontrolována také neuropeptidem Y a leptinem, jejichž úloha u nádorové anorexie však dosud nebyla objasněna(1, 4).

Malnutrice onkologických nemocných může být dále zhoršena nebo i vyvolána nežádoucími účinky protinádorové léčby, ať již operační, chemoterapie, radioterapie, nebo i bioterapie. Je zajímavé, že téměř veškerá onkologická terapie současné doby má významný anorexigenní potenciál. Protinádorová chemoterapie je u velké části nemocných provázena změnami vnímání chuti, a ty mohou vést až k vypěstované averzi k některým druhům jídla. Abnormality ve vnímání chuti jsou závažné tím, že se sdružují s celkovým snížením příjmu stravy(8). Chemoterapie a radioterapie mohou navíc vést ke vzniku závažné mukozitidy trávicího ústrojí(10).

Z etiologického hlediska označujeme jako primární malnutrici stav, kdy jsou v popředí výše popsané humorální a metabolické změny a poruchu výživy nelze vysvětlit pouhým snížením příjmu nebo resorpce živin. Sekundární malnutrice má příčinu v postižení trávicího ústrojí samotným nádorem nebo jeho léčbou a je většinou terapeuticky lépe zvládnutelná.

Nutriční podpora

onkologických nemocných

Vztah výživy a nádoru

Nádorová malnutrice představuje velmi silný negativní prognostický faktor, který je často důležitější než histologický typ nádoru nebo stadium choroby. Čím větší je ztráta hmotnosti a čím závažnější je malnutrice, tím vyšší je riziko komplikací protinádorové terapie. Tyto komplikace pak mohou narušit další terapeutický plán, a tím zhoršit celkový výsledek protinádorové léčby.

Vztah mezi poruchou výživy a nádorem však není jednoduchý. Negativní prognostický význam malnutrice na vývoj nádorového onemocnění ještě neznamená, že zlepšení stavu výživy zlepší prognózu těchto nemocných.

Nádorová tkáň si zpravidla zachovává vysokou úroveň metabolické aktivity, přičemž nádor uniká normálním regulačním mechanismům a vyvíjí se bez ohledu na nutriční stav makroorganismu. Snaha o „vyhladovění“ nádoru drastickým snížením bílkovin v dietě sice vedla v experimentu u zvířat ke zpomalení růstu nádoru, ale současně došlo k závažnému oslabení organismu zvířete. Na druhé straně stále existuje obava, že by agresívní nutriční podpora mohla stimulovat růst nádoru. V současné době je však možno říci, že v humánní medicíně nebylo, na rozdíl od experimentálních studií, nikdy spolehlivě prokázáno, že by parenterální nebo enterální výživa disproporcionálně stimulovala nádorový růst(7, 20).

Malnutrice není nevyhnutelným důsledkem maligního nádoru. Účinná nutriční podpora může u mnoha nemocných zmírnit rozvoj malnutrice a/nebo jejímu rozvoji předejít. V ideálním případě by výživa měla přednostně podporovat organismus hostitele nádoru a být minimálně využitelná samotným nádorem. I když dnes není takový typ výživy k dispozici, některé nové substráty ve výživě by mohly výhledově podobný cíl splnit.

Vyšetření nutričního stavu

Rozhodnutí o potřebě nutriční podpory by mělo být založeno na vyšetření nutričního stavu. Jeho účelem je identifikovat nemocné s malnutricí, stanovit stupeň její závažnosti a vytipovat nemocné, u nichž je vhodná dietní rada zkušeného dietologa nebo některá z forem umělé klinické výživy, popřípadě další sledování efektu nutriční intervence.

Pro hodnocení nutričního stavu je využívána řada různých klinických i laboratorních ukazatelů, ale žádný z nich není sám o sobě dostačující k identifikaci malnutričního stavu. Pro diagnózu malnutrice je proto nezbytné současné zhodnocení několika různých parametrů. Řada různých nutričních indexů, sestavených většinou z několika laboratorních hodnot, nemá přednost před subjektivním zhodnocením anamnestických a klinických ukazatelů. Literárně nejuznávanějším způsobem nutričního screeningu je Subjektivní globální hodnocení nutričního stavu podle kanadského autora Alana Detskyho(15) (Tab. 4).

Těžká forma malnutrice je charakterizována signifikantním úbytkem tělesné hmotnosti (> 5 % za poslední měsíc, > 7,5 % za 3 měsíce nebo >10 % původní hmotnosti za posledních 6 měsíců), který dále pokračuje v době vyšetření, zřetelným snížením dietního příjmu v posledních týdnech, provázeným zvýšenou únavností nebo poklesem výkonnosti nemocného, a dále objektivními klinickými známkami ztráty podkožního tuku a kosterního svalstva, případně se vznikem hypoproteinemických otoků. Nemocný, který splňuje většinu z uvedených kritérií, je klasifikován jako C, nemocný s minimálně narušenými parametry jako A a všichni ostatní nemocní jsou klasifikováni jako B.

Toto hodnocení záměrně nevyužívá laboratorních hodnot sérových bílkovin, které mohou být ovlivněny mnoha nenutričními faktory. Zejména hladina albuminu často rychle klesá u nemocných v těžkém stavu v důsledku transkapilárního úniku a je také výrazně ovlivněna stavem hydratace organismu. Snížená hladina albuminu však má negativní prognostickou hodnotu a může podporovat diagnózu a klinickou závažnost malnutrice. Hladina prealbuminu je ovlivněna podobnými faktory, ale její nárůst je dobrým ukazatelem adekvátní nutriční podpory.

Výzkumné práce používají různé metody stanovení tělesného složení, ale ty se v současné době v praxi běžně neprovádějí(12). Podrobné vyšetření nutričního stavu není dosud požadováno především proto, že neovlivňuje zásadním způsobem léčbu nemocného(7, 21).

Dietní rada

Všichni nemocní, označení screeningovým vyšetřením jako malnutriční, ale také nemocní s rizikem vzniku malnutrice v důsledku plánované onkologické léčby by měli být co nejdříve po tomto zjištění vyšetřeni dietologem. Hlavním cílem je snaha o maximální udržení dietního příjmu pomocí systematické dietní rady.

Dietní rada vychází z rozpoznání nutričních problémů omezujících příjem přirozené stravy, jako jsou nechutenství, polykací potíže, suchost v ústech, nevolnost, zvracení, zácpa, ale také nekontrolovaná bolest. V některých případech je nezbytnou podmínkou pro zvýšení příjmu stravy úspěšné léčebné ovlivnění těchto obtíží. Velmi důležitá může být pečlivá hygiena dutiny ústní a stomatologická úprava chrupu.

Zásady dietních doporučení jsou specifické pro jednotlivé klinické situace a nemocným by měly být k dispozici také v tištěné podobě. Zkušenosti ukazují, že dvě třetiny nemocných mohou udržet tělesnou hmotnost při úpravě diety s výlučně perorálním příjmem (Tab. 5).

Pomocí systematické dietní rady v průběhu protinádorové chemoterapie u solidních nádorů bylo dosaženo významného zvýšení energetického příjmu o 1000 kJ/den a příjmu bílkovin o 10 g/den po celou dobu pěti měsíců trvání prospektivní studie. I když toto zlepšení dietního příjmu nebylo provázeno jednoznačným klinickým efektem, byl proti kontrolní skupině pozorován mírný vzestup tělesné hmotnosti a nesignifikantně vyšší procento odpovědi na protinádorovou léčbu, bez rozdílu v celkovém přežívání nemocných(17). Podobně ve studii nemocných s akutní leukémií léčených chemoterapií vedla systematická dietní intervence v průběhu 10 týdnů trvající hospitalizace k signifikantnímu zlepšení nutričního stavu a ke snížení výskytu nežádoucích účinků chemoterapie proti kontrolní skupině(16).

Nutriční terapie, pokud je indikována, by měla začít brzy, dříve než dojde k nenávratnému vyčerpání organismu. Účinnost dietní manipulace je vyšší při častých opakovaných kontrolách nutričního stavu. Velmi rizikoví nemocní by měli být v průběhu nutriční podpory sledováni v intervalech 2–4 týdnů.

Sipping

Nemocní, u nichž se nedaří ani pomocí opakované dietní rady udržet perorální příjem a tělesnou hmotnost, mohou těžit z doplnění stravy farmaceutickou enterální výživou, která je ordinována formou popíjení po malých dávkách (sipping). Farmaceutický průmysl dnes vyrábí širokou paletu přípravků různého složení v tekuté nebo práškové formě. Pro perorální užívání jsou doporučeny polymerní přípravky. Většinou jde o kompletní formule živin, které se mezi sebou liší energetickou hustotou, obsahem a zdrojem bílkovin, přítomností vlákniny a dalších komponent. Velká většina přípravků je ve sladkých chuťových úpravách, ale k dispozici jsou i bezchuťové verze výživ. Modulované přípravky obsahují jednotlivé druhy hlavních živin, pomocí nichž je možno individualizovat složení výživy. Práškové formy čisté bílkoviny (Protifar pulvis) nebo maltodextrinu (Fantomalt pulvis) jsou bezchuťové moduly, kterými je možno obohatit běžnou stravu i nápoje.

Zásadou správného užívání tekutých výživ je vždy popíjení po malých porcích mezi jídly podle stanoveného rozpisu tak, aby nemocný tuto výživu přijímal navíc nad rámec normální stravy, jako skutečné kalorické obohacení. Na pacientovi je možno ponechat volbu teploty přípravku, ale mnoho nemocných preferuje chlazenou výživu. Vzhledem k jednotvárnosti chuti a konzistence je reálným požadavkem pro déletrvající perorální užívání maximální denní množství kolem 500 ml výživy. Práškové formy výživ je možno přidávat do běžné stravy jak při její přípravě, tak do hotových pokrmů.

Umělá klinická výživa

Nemocní, u nichž se perorální výživou nedaří zlepšit nebo udržet nutriční stav, mohou být indikováni k enterální nebo parenterální výživě. Oba způsoby mají podobnou účinnost ve zlepšení nutričních parametrů. Parenterální výživa může výrazněji ovlivnit dusíkovou bilanci, zatímco enterální výživa více zlepšuje imunitní odpověď(13, 25). Enterální výživa je však i u onkologických nemocných upřednostněna všude tam, kde zůstává alespoň částečně zachována funkce trávicího ústrojí. I zde platí: „Je-li trávicí ústrojí funkční, užij jej“.

Agresívní nutriční podpora může být účinná hlavně u těch nemocných, u nichž je malnutrice výsledkem nízkého příjmu živin v podmínkách omezeného metabolického stresu(14). Často jde o malnutrici sekundární při postižení trávicího ústrojí. Naopak u nemocných, u nichž je malnutrice především důsledkem metabolických změn a příjem živin není významně omezen (malnutrice primární), je efekt nutriční podpory malý. V současné době je nutriční intervence na místě především u nemocných, u nichž je zachována možnost účinné protinádorové terapie. Některé práce naznačují, že v takovém případě by nutriční podpora, podávaná byť i jen krátkodobě v období kritického stavu, v perioperačním období, nebo v době transplantace krvetvorných buněk, mohla mít vliv i na dlouhodobé přežívání, a tedy na celkový výsledek léčby(22).

Sondová enterální výživa

Enterální výživa (EV) je proti výživě parenterální jednodušší, má nižší riziko komplikací a je také v průměru 4–5krát levnější. U onkologických nemocných enterální přívod nutričních substrátů zvyšuje odolnost tenkého střeva proti chemoterapii a radioterapii, přičemž dochází i ke zlepšení imunitních funkcí střevní sliznice(25).

Tenká výživová nazogastrická nebo nazojejunální sonda o zevním průměru přibližně 3 mm je vhodná pro krátkodobý přístup k trávicímu ústrojí, pokud ji nemocný toleruje. Je obvykle lépe snášena než klasická silná drenážní žaludeční sonda a nenarušuje kompetenci dolního jícnového svěrače. Výhodou tenké nazogastrické sondy je také jednoduché zavádění za pomoci drátěného vodiče přímo u lůžka nemocného. Zavedení konce sondy až do proximálního jejuna (za skiaskopické kontroly, endoskopicky, případně i naslepo) zlepšuje fixaci sondy a snižuje riziko aspirace výživy.

Pokud je sondová výživa plánována na dobu delší než 6 týdnů, je na místě založení dlouhodobého sondového přístupu k trávicímu ústrojí. Jednoduchým výkonem je perkutánní endoskopická gastrostomie, kterou je možno provést neoperační punkční technikou v lokální anestézii. Výkon má vysokou úspěšnost a nízké riziko závažných komplikací. U nemocných se zřetelnou malnutricí, u nichž je plánován abdominální operační výkon, je výhodné na konci operace založit katétrovou jejunostomii pro výživu(25). Oba tyto přístupy k trávicímu ústrojí jsou tolerovány lépe než nazogastrická sonda a zlepšují také kvalitu života nemocných(13).

K výživě se používají především tekuté farmaceutické enterální přípravky, které je možno podávat bolusovým způsobem, intermitentně (1–3hodinová infúze podávaná 2–4krát denně), nebo kontinuálně. Výživa může být podána enterální infúzní pumpou nebo i formou gravitační infúze. Kuchyňsky připravená tekutá dieta je po stránce obsahu živin většinou neplnohodnotná a pro nemocného se závažnější malnutricí nedostatečná. U mnoha nemocných je však možno s výhodou kombinovat sondovou výživu s perorálním příjmem malého množství stravy. V posledních letech je možno při obstrukci jícnu nebo oblasti gastroduodena implantovat kovový expandovatelný stent. Jde buď o endoskopický, nebo o intervenční radiologický výkon. Perorální výživa může být zahájena bezprostředně po nekomplikovaném výkonu, postupně od tekuté až po pevnou stravu. Až 90 % nemocných s gastroduodenálním stentem se klinicky zlepší, ale u části nemocných může dojít ke komplikacím, jako jsou perforace trávicího ústrojí, krvácení, špatná poloha stentu, migrace nebo druhotná okluze stentu prorůstáním nádoru nebo i ucpání stentu stravou(2). Zatím není k dispozici dostatek údajů o použití stentu při současné chemoradioterapii nádoru.

Parenterální výživa

Parenterální výživa (PV) je léčebným postupem především při selhání funkce trávicího ústrojí, nejčastěji při závažném postižení žaludku, střevní obstrukci nebo těžké malabsorpci živin. U onkologických nemocných může být indikována také u významné poruchy příjmu stravy při těžké mukozitidě různých etáží trávicího ústrojí po cytostatické léčbě nebo ozařování(20). Nevýhodou déletrvající PV je arteficiální střevní klid, rozvoj střevní atrofie s oslabením střevní slizniční bariéry a riziko vzniku endogenních infekčních komplikací(15). Všude tam, kde je to možné, proto přivádíme současně s PV alespoň minimální množství živin enterální cestou.

Technicky je v současné době již prakticky opuštěn mnoholahvový systém výživy a je nahrazován podáváním kompletní nutriční směsí všech živin v jednom vaku, včetně vitamínů, stopových prvků a bazálního množství minerálů. K dispozici jsou i firemní přípravky dvoukomorových a tříkomorových vaků různého složení. Mezi četnými výhodami tohoto systému proti mnoholahvovému je i snadnější propočet obsahu hlavních živin ve směsi.

Standardní složení umělé klinické výživy

U pacientů léčených pouze umělou klinickou výživou je možno dát pouze rámcová doporučení pro její složení, a to obdobná pro enterální i parenterální výživu. Navzdory objemné literatuře zde neexistují jednoznačná doporučení a navíc je v mnoha případech složení výživy přísně individuální a závislé na řadě přidružených faktorů. U onkologických nemocných se doporučené množství energie, potřebné ke zlepšení netukové tělesné hmoty, pohybuje v rozmezí 25–35 kcal/kg tělesné hmotnosti, i když někteří autoři doporučují více. Optimální množství bílkovin ve výživě onkologických nemocných nebylo dosud stanoveno. Většina autorů doporučuje jako dostatečný příjem bílkovin ve výši 1,2 až 2,0 g/kg(13, 15, 20). Poměr nebílkovinné energie na 1 gram dusíku se u takto vysokého obsahu bílkovin ve výživě pohybuje v rozmezí 100–120 : 1, ale může být i nižší. Zvýšený obsah větvených aminokyselin nemá u nemocných s nádory žádnou specifickou výhodu(15).

PV může být složena pouze z glukózy a aminokyselin, ale vysoký přívod glukózy pak nemusí být dobře tolerován a může vyžadovat přívod inzulínu. Většinou je podávána ve směsi všech tří hlavních živin, přičemž tuky kryjí méně než polovinu nebílkovinné energie. Literární údaje o riziku podávání lipidových emulzí onkologickým pacientům jsou nejednotné. I když tuky se střední délkou řetězce (MCT) nejsou metabolizovány nádorovou tkání, není mezi LCT a MCT tuky zásadní rozdíl v účinnosti nutriční podpory(15).

Imunomodulační výživa

Omezená účinnost konvenční nutriční podpory vede dnes ke snahám obohatit podávané přípravky o speciální nutrienty ve farmakologických dávkách, které mohou mít pozitivní vliv především na imunitní systém. Rozvíjí se tak nová oblast nutriční farmakologie, používající tzv. imunomodulační výživy.

Mezi prvními imunonutrienty byl testován glutamin, neesenciální aminokyselina, která, ač nejhojněji zastoupená v lidském těle, není obsažena ve standardní PV. Glutamin je substrátem rychle se dělících buněk a tkání, jako jsou lymfocyty, makrofágy a střevní slizniční epitelie. I když je také konzumován rychle rostoucími nádory, nebyla v humánní medicíně čistá retence glutaminu v tumorózní tkáni jednoznačně prokázána. Postupná deplece glutaminu, charakteristická pro pokročilé nádorové onemocnění s úbytkem tělesné hmotnosti, zvyšuje riziko infekčních komplikací a zhoršuje toleranci protinádorové chemoterapie. Glutamin ve výživě může podporovat imunitu, anabolické pochody a funkci svalu. Má také potenciál energetické podpory střevní slizniční bariéry, a to jak při enterálním, tak parenterálním přívodu(14).

Výsledky klinických studií s glutaminem v nutriční podpoře však zatím nejsou jednoznačné. Příznivý efekt parenterální výživy obohacené vysokou dávkou glutaminu (0,57 g/kg) byl patrný u nemocných po alogenní transplantaci krvetvorných buněk, kteří měli proti kontrolní skupině nižší výskyt infekčních komplikací, lepší dusíkovou bilanci a kratší dobu hospitalizace(26). Pozdější velká randomizovaná studie interních i chirurgických nemocných s PV prokázala při obohacení výživy glutaminem (20 g/den) trend ke snížení mortality v podskupině hematoonkologických nemocných, i když v celém souboru nebyly výsledky signifikantní(18). Většina prací také neprokázala jednoznačný příznivý vliv glutaminu na mukozitidu po protinádorové chemoterapii.

V současné době je glutamin pro parenterální podání k dispozici v dobře rozpustné formě dipeptidů alanyl-glutaminu (preparát Dipeptiven) nebo glycyl-glutaminu.

Omega-3 polynesaturované mastné kyseliny tlumí zánětlivé a trombogenní pochody změnou produkce prostaglandinů a leukotrienů. Hlavní účinnou látkou je kyselina eikosapentaenová (EPA, eicosapentaenoic acid), obsažená ve významném množství v rybím oleji (18 %). Při podávání těchto mastných kyselin v enterální, ale zejména v parenterální výživě (preparát Omegaven) se zvyšuje jejich množství v buněčné membráně na úkor kyseliny arachidonové. To vede ke vzniku slaběji reagujících prostaglandinů 3. řady a leukotrienů 5. řady, namísto prozánětlivých prostaglandinů 2. řady a leukotrienů 4. řady(15). Výsledkem je snížení zánětlivé reakce, zvýšení imunitních funkcí a redukce buněčné proliferace. Proto mohou tyto látky vést ke zpomalení vývoje nádoru a nádorové kachexie(14).

Aminokyselina arginin má stimulační účinek na imunitní funkce, který je zprostředkován zvýšenou produkcí oxidu dusnatého. Experimentální práce prokazují aktivaci T-lymfocytů, NK buněk a makrofágů se zvýšenou produkcí IL-2(14). U onkologických nemocných by arginin mohl zvyšovat protinádorovou cytotoxicitu makrofágů a NK buněk. Předoperační sondová enterální výživa obohacená o samotný arginin podávaná u nemocných s nádory hlavy a krku po dobu 9 dnů před výkonem sice neovlivnila nutriční ani imunitní stav, ale při pokračující pooperační nutriční podpoře byl patrný trend k lepšímu dlouhodobému přežívání nemocných(22).

Nejvíce klinických studií hodnotících efekt imunomodulační enterální výživy bylo provedeno s preparátem Impact, enterální výživou obohacenou současně o arginin, ribonukleovou kyselinu a omega-3 polynesaturované mastné kyseliny. Přehled devíti randomizovaných studií, provedených u operovaných nemocných s nádory trávicího systému, ukazuje ne zcela jednoznačné výsledky s pooperační nutriční podporou tímto přípravkem(15). Sedm z těchto devíti studií však prokazuje proti standardní enterální výživě signifikantní zlepšení některých sledovaných parametrů, většinou nižší výskyt nebo závažnost infekcí, pooperačních komplikací nebo kratší dobu hospitalizace. Zdá se, že lepší výsledky dosahují studie, v nichž je Impact podáván již před operací(5).

Indikace umělé klinické výživy u onkologických nemocných

Vzhledem k omezené účinnosti konvenční enterální i parenterální výživy u nemocných s nádory je nutné respektovat jejich potvrzené indikace a kontraindikace.

PV je indikována v perioperačním období zejména u velkých výkonů na trávicím ústrojí. Nemocní s těžkým stupněm malnutrice mají v tomto případě prospěch z předoperační nutriční přípravy trvající 7–10 dnů, při krátkodobém odložení operačního výkonu, pokud není urgentní. Tento postup je doporučením americké konference z roku 1997, která zhodnotila 33 randomizovaných studií u celkového počtu 2500 operovaných nemocných, z nichž velká část byli nemocní s maligními nádory(9). Předoperační nutriční příprava snižuje výskyt pooperačních komplikací o 10 %, přičemž PV by měla pokračovat dalších nejméně 5 dnů po operaci. Perioperační nutriční podpora může být podávána také jako sondová výživa enterální cestou, ale podmínkou účinnosti je plné krytí potřeby energie a bílkovin. U nemocných s lehkou nebo středně těžkou malnutricí nebyl rozdíl ve výskytu komplikací signifikantní.

Onkologičtí nemocní léčení chemoterapií naproti tomu nemají žádný prospěch ze současně podávané PV, pokud je poskytována jako krátkodobá nutriční podpora rutinně všem nemocným bez ohledu na jejich nutriční stav. Metaanalýza provedených studií neprokázala žádné snížení výskytu komplikací ani zlepšení přežívání nemocných, odpovědi na protinádorovou léčbu ani zmírnění toxicity chemoterapie. Naopak byl pozorován signifikantně vyšší výskyt infekčních komplikací. V současné době je rutinní používání EV nebo PV během chemoterapie kontraindikováno(9). Toto doporučení však v individuálních případech nemusí platit pro těžce malnutriční pacienty a také pro nemocné neschopné příjmu stravy. Dlouhodobá enterální nebo parenterální výživa zde může být prospěšná, i když chybějí kontrolované studie, které by tento názor odborníků podpořily(9).

Výjimkou jsou nemocní po transplantaci krvetvorných buněk, u nichž v důsledku déletrvajícího postižení trávicího ústrojí vysokou dávkou chemoterapie je PV indikována již časně s poklesem příjmu stravy pod 70 % obvyklého množství. Standardně složená ÚPV však nesnižuje toxicitu protinádorové léčby, nesnižuje výskyt ani závažnost nemoci štěpu proti hostiteli, výskyt bakteriémie, ani nemá vliv na krátkodobé přežívání(9). V jedné studii byl prokázán pozitivní vliv PV na dlouhodobé přežívání nemocných po transplantaci kostní dřeně(24).

U nemocných s radioterapií je již na počátku léčby indikováno pečlivé nutriční vyšetření a dietní rada zaměřená k udržení přirozené výživy, protože nežádoucí účinky ozáření na trávicí ústrojí mohou způsobit zkrácení radioterapie a oslabení protinádorového efektu. PV při současném ozařování abdominální oblasti však podle čtyř randomizovaných studií nezlepšila přežívání nemocných ani nesnížila výskyt komplikací(9).

Nutriční podpora onkologických nemocných nemůže v současné době být v mnoha případech založena na definitivním průkazu, protože chybí kvalitní klinické studie, které by její efekt mohly prokázat. Důsledky rychlého hubnutí se ztrátou tělesných tkání i funkcí jsou však natolik zřejmé, že dnes je možno v řadě individuálních případů považovat nutriční podporu za rozumný postup, přinejmenším do doby, než budou známy výsledky definitivních studií(9).

Farmakologická léčba

nádorové kachexie

Neúspěch samotného nutričního přístupu u již vyvinuté nádorové kachexie vedl ke snahám o farmakologické ovlivnění metabolického prostředí těchto nemocných.

Léky ovlivňující především apetit

Mezi prvními byly studovány kortikosteroidy. Prednizon v dávce 15 mg denně a dexametazon 3–6 mg denně zlepšují proti placebu významně chuť k jídlu, ale neovlivňují pokračující ztrátu hmotnosti, jejich účinek je pouze krátkodobý, přetrvávající v průměru pouze 4 týdny, a mají četné nežádoucí účinky, včetně retence tekutin, proximální myopatie a inzulínové rezistence(1, 4).

Gestagenní hormony, zejména megestrol acetát, účinným způsobem zvyšují chuť k jídlu u nemocných s nádorovou anorexií a kachexií. Na rozdíl od kortikosteroidů jejich efekt přetrvává po dobu léčby a u podstatné části nemocných dochází i k vzestupu tělesné hmotnosti. Signifikantní účinek megestrol acetátu byl opakovaně potvrzen několika velkými placebem kontrolovanými studiemi u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním(1). Vliv na přežití nemocných nebyl prokázán. V jedné studii byla u pacientů s plicními nádory současně léčenými chemoterapií zjištěna horší odpověď na protinádorovou léčbu, a proto zatím nelze megestrol acetát doporučit při současné cytostatické terapii(3).

Megestrol acetát působí u nádorové kachexie pravděpodobně redukcí patologicky zvýšených hladin cytokinů. Vzestup tělesné hmotnosti se týká především tukové hmoty, ale u části nemocných může dojít i k retenci tekutin.

Účinek megestrol acetátu (firemní přípravek Megace) je závislý na dávce v rozmezí od 160 mg do 800 mg denně(21). Léčbu je možno začít denní dávkou 480 mg podávanou jednorázově ráno a při nedostatečném efektu postupně zvyšovat až k dávce 800 mg/den, kterou většina autorů považuje za optimální. Další zvyšování dávky již není doporučeno. Jestliže má megestrol acetát dobrý efekt, není délka jeho podávání v zásadě omezena(4).

Otoky jsou hlavním nežádoucím účinkem megestrol acetátu a jejich přítomnost již před zahájením terapie může být relativní kontraindikací léčby. Otoky však často dobře reagují na diuretickou léčbu. K dalším nežádoucím účinkům patří sklon ke vzniku žilní trombózy, který však byl ve většině studií nesignifikantní, a dále poruchy potence u mužů a špinění u žen(3). Protože lék má vlastní glukokortikoidní aktivitu, klesají v průběhu terapie hladiny endogenního kortizolu a při náhlém vysazení může dojít k příznakům adrenokortikální insuficience(4).

Podobný efekt má i další gestagenní hormon, medroxyprogesteron acetát (Provera), ve vysokém dávkování 2krát 500 mg denně.

Dronabinol (Marinol) patří mezi kanabinoidy, látky z marihuany. U onkologických nemocných signifikantně stimuluje apetit a lze očekávat i antiemetický účinek, nikoliv však vzestup tělesné hmotnosti. Optimální jsou relativně nízké dávky 2,5 mg dvakrát denně, vždy před hlavními jídly(4).

Zlepšení apetitu bylo popsáno také po inhibitoru 5-HT3 receptorů ondansetronu, ale bez ovlivnění ztráty tělesné hmotnosti. Naproti tomu antihistaminikum s antiserotoninovým účinkem, cyproheptadin, nemá významný účinek na apetit.

Léky ovlivňující především metabolismus

Nesteroidní antiflogistika, ibuprofen v dávce 3krát 400 mg denně, snižují hladiny bílkovin akutní fáze, IL-6 a kortizolu a do určité míry upravují kinetiku bílkovin u kachektizujících nemocných s kolorektálním nádorem. Snižují také klidový energetický výdej u nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. Mohou stabilizovat tělesnou hmotnost a kvalitu života u některých nemocných s nádorem slinivky břišní(1). Při podávání indometacinu v dávce 2krát 50 mg denně nemocným s metastázujícími solidními nádory bylo dokonce popsáno prodloužené přežívání při stabilizaci výkonnostního stavu nemocných(1). Nesteroidní antiflogistika tedy mohou mít úlohu v paliativní léčbě nádorové kachexie, i když otevřeným problémem zůstávají jejich nežádoucí účinky na trávicí ústrojí.

Kyselina eikosapentaenová, esenciální polynesaturovaná mastná kyselina omega-3 řady, je ve velkém množství obsažena v rybím oleji (přibližně 18 %). Ve farmakologických dávkách 2–6 g denně snižuje produkci prozánětlivých cytokinů, redukuje hladiny bílkovin akutní fáze a má protizánětlivé účinky(1). Snižuje také mobilizaci endogenních lipidů a může vést ke stabilizaci tělesné hmotnosti u nemocných s nádorovou kachexií. Podle experimentálních studií mohou tyto látky dokonce zpomalovat růst některých nádorů(15). Literární údaje o příznivém účinku omega-3 nenasycených mastných kyselin u onkologických nemocných však nejsou jednotné(27).

V klinické praxi byla zkoušena řada dalších látek s cílem ovlivnit metabolické změny, jako blokátor glukoneogeneze hydrazin sulfát, nebo b-adrenergní agonista klenbuterol, ale žádná z nich se v klinické praxi neujala. V současné době je studován melatonin pro svou schopnost snížit produkci TNF-a.

Kombinace ibuprofenu (1200 mg/den) s megestrol acetátem (480 mg/den) vedla v klinické studii u kachektizujících nemocných s gastrointestinálními nádory k signifikantnímu vzestupu tělesné hmotnosti o 1,3 kg za 6 týdnů léčení(11).

Kombinovaný nutriční

a farmakologický přístup

I když dnešní nutriční podpora nezabraňuje progresi nádorové kachexie ani významně neovlivňuje narušený metabolismus živin, nemůže kachektický pacient v konečném důsledku přibrat na hmotnosti, aniž by přijal větší množství bílkovin a energie. Proto je logickým postupem kombinace farmakologické léčby s nutriční podporou.

Podávání nutričního suplementu s obsahem 600 kcal a 30 g bílkovin denně s cílem zvýšit příjem živin, spolu s rybím olejem obsahujícím 2 g kyseliny eikosapentaenové denně s cílem modulovat metabolické změny, zabránilo další ztrátě hmotnosti u nemocných s nádorem pankreatu a vedlo ke zlepšení apetitu a výkonnostního stavu(1). Došlo ke stabilizaci zánětlivých parametrů a nárůst hmotnosti byl způsoben především přírůstkem netukové tělesné hmoty. Probíhající randomizovaná kontrolovaná studie má potvrdit případný efekt této léčby(1).

Nutriční podpora

u pokročilého nádorového

onemocnění

Hlavním cílem léčby se stává zlepšení pacientova komfortu, a tím i kvality života. Chuť k jídlu a schopnost jíst je velmi důležitým aspektem kvality života(19). Potěšení z jídla pomáhá udržet psychický stav nemocného. Proto je vždy první metodou volby perorální výživa podle dietní rady. Úprava diety může být zvláště významná u nemocných s nechutenstvím, vleklými polykacími potížemi, suchostí v ústech nebo chronickou nevolností. Při anorexii může být apetit stimulován malým množstvím alkoholického nápoje. Myšlenka doplnění stravy tekutou výživou nemusí být omezena pouze na farmaceutické přípravky. Atraktivně podávané výživné koktejly, připravené doma za použití mixéru, mohou být přínosem i u výrazného nechutenství. Signifikantní zvýšení apetitu v paliativní léčbě bylo popsáno po čtyřtýdenním užívání multivitamínového přípravku(19).

Na druhé straně však u některých nemocných může být nutnost jíst a pít zdrojem psychického napětí, zejména pokud je prognóza choroby velmi omezená. Toto napětí může být stupňováno i postojem rodiny. Důraz paliativní péče se přesouvá na ovlivnění příznaků, jako jsou bolest, zácpa a nevolnost. Úspěšná kontrola těchto potíží může významně přispívat ke zvýšení příjmu přirozené stravy.

Agresívní nutriční podpora většinou ne ovlivňuje celkový výsledek léčby u těchto nemocných, a proto není indikována(13). V takovém případě není nutné sledování nutričního stavu. Pravidelné vážení nemocných s pokročilým nádorem se může stát i nevhodným(19). V jednotlivých případech by však ani v paliativní léčbě neměla být vyloučena sondová enterální výživa, včetně perkutánní endoskopické gastrostomie(21). Vždy je přitom nutno respektovat přání nemocného.

PV může být indikována pouze u jednotlivých vybraných nemocných, a to na základě jejího očekávaného přínosu. Přínosem je především zlepšení kvality života. PV by neměla být rutinně používána k prodlužování života(13). Nezbytná je přitom podrobná diskuse s nemocným i jeho rodinou a jejich jednoznačně pozitivní přístup. V opačném případě může být i u vleklé střevní obstrukce indikována farmakologická léčba bez PV.

Domácí PV vyžaduje aktivní přístup rodiny, speciálně trénovaných zdravotních sester, lékaře a farmaceuta. Její cena může být ve srovnání s hospitalizační péčí přijatelná(13). Maligní nádor je nejčastější jednotlivou diagnózou mezi nemocnými, kteří jsou ambulantně léčeni dlouhodobou PV. Důvodem je většinou obstrukce trávicího ústrojí, méně často úporné nechutenství. Průměrné přežívání těchto nemocných podle studie provedené v Evropě činí pouze 3 až 4 měsíce(23).

Závěr

Klinické důsledky již vyvinuté malnutrice jsou u onkologických nemocných závažné. Na rozvoji malnutrice se podílí nejen samotný nádor, ale také onkologická terapie. Malnutrice přesto nemusí být nevyhnutelným důsledkem nádorového onemocnění, pokud je včas a správně zhodnocen nutriční stav nemocného a poskytnuta některá z forem nutriční podpory. Její volba musí být založena na pečlivém a důsledném zvážení celkové klinické situace, abychom předešli neúčelnému, obtížnému a drahému léčebnému postupu.

Omezené výsledky současné nutriční podpory nemocných s nádory mohou vést k určitému zklamání, z něhož pak vyplývá skutečnost, že mnoho aspektů nutriční podpory zůstává v současné době podhodnoceno. Nutriční podpora je však v řadě případů úspěšná již dnes, a to především u nemocných se sekundární malnutricí v důsledku rozsáhlé mutilace trávicího ústrojí po operacích, v důsledku vleklé obstrukce trávicího ústrojí nebo malabsorpce živin. Nutriční péči potřebuje narůstající skupina úspěšně léčených onkologických nemocných, ať už jde o nemocné se strikturami jícnu po terapii, nemocné po gastrektomii, s insuficiencí pankreatu nebo se syndromem krátkého střeva. Perkutánní endoskopická gastrostomie je příkladem bezpečné, levné a vhodné cesty pro nutriční podporu v několika různých indikacích. Dlouhodobá parenterální nebo enterální výživa dramaticky zlepšuje kvalitu života některých nemocných(7).

Naproti tomu ani důrazná nutriční podpora u pacientů s nekontrolovaně rostoucím nádorem nemá prakticky žádný pozitivní přínos. Různé alternativní dietologické postupy, jako makrobiotická dieta nebo megadávky vitamínů, jsou u těchto nemocných neúčinné, někdy škodlivé a většinou negativně ovlivňují kvalitu jejich života(7). Nejlepším terapeutickým postupem zůstává úspěšná léčba onkologického onemocnění.

K tomu, aby se nutriční podpora nemocných s nádory stala účinnější, je nezbytné rozšířit poznatky o efektu nových substrátů, především těch, které mají potenciál podpory imunitních funkcí nemocného. Lze očekávat, že budoucí vývoj přinese nové způsoby nutriční intervence, které selektivně podpoří protinádorovou imunitu makroorganismu, ale které nebudou využitelné nádorem samotným.

1. BARBER, MD., ROSS, JA., FEARON, KCH. Cancer cachexia. Surg Oncol, 1999, 8, p. 133–141.

2. BARON, TH. Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. New England Journal of Medicine, 2001, 344, p. 1681–1687.

3. BENEŠ, P. Apetitová stimulancia v léčbě nádorové anorexie a kachexie. Diabet Metab Endokrin Výživa, 1998, 1, s. 186–190.

4. BLÁHA, V. Nádorová kachexie, anorexie, stimulace apetitu. In WILHELM, Z., et al. Výživa v onkologii. Brno : Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, 2001.

5. BRAGA, M., GIANOTTI, L., RADAELLI, G., et al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing cancer surgery: results of a randomized doube-blind phase 3 trial. Arch Surg, 1999, 134, no. 4, p. 428–433.

6. DAVIS, MP., DICKERSON, D. Cachexia and anorexia: Cancer’s covert killer. Support Care Cancer 2000, 8, p. 180–187.

7. DELMORE, G. Nutrition in cancer patients: frustrating neglect and permanent challenge. Support Care Cancer, 1996, 4, p. 1–3.

8. HOLMES, S. Food avoidance in patients undergoing cancer chemotherapy. Support Care Cancer, 1993, 1, p. 326–330.

9. KLEIN, S., KINNEY, J., JEEJEEBHOY, K., et al.. Nutrition support in clinical practice: review of published data and recommendations for future research directions. J Parent Ent Nutr, 1997, 21, p. 133–156.

10. KUBEŠOVÁ, H., BOBULOVÁ, D., MAYER, J., VORLÍČEK, J. Vliv selektivní dekontaminace na průběh zhoubných hematologických onemocnění léčených agresivní chemoterapií. Vnitřní lékařství, 1993, 39, p. 364–370.

11. McMILLAN, DC., O’GORMAN, P., FEARON, KCH., McARDLE, CS. A pilot study of megestrol acetate and ibuprofen in the treatment of cachexia in gastrointestinal cancer patients. British Journal of Cancer, 1997, 76, p. 788–790.

12. McMILLAN, DC., WATSON, WS., PRESTON, T., McARDLE, CS. Lean body mass changes in cancer patients with weight loss. Clinical Nutrition, 2000, 19, p. 403–406.

13. MERCADANTE, S. Nutrition in cancer patients. Support Care Cancer, 1996, 4, p. 10–20.

14. MEYENFELDT, MF. Nutritional support during treatment of biliopancreatic malignancy. Annals of Oncology, 1999, 10, (Suppl. 4), p. 273–277.

15. NITENBERG, G., RAYNARD, B. Nutritional support of the cancer patient: issues and dilemmas. Critical Review in Oncology/Hematology, 2000, 34, p. 137–168.

16. OLLENSCHLÄGER, G., THOMAS, W., KONKOL, K., et al.. Nutritional Behaviour and quality of life during oncological polychemotherapy: Results of a prospective study on the efficacy of oral nutrition therapy in patients with acute leukaemia. Eur J Clin Invest, 1992, 22, p. 546–553.

17. OVESEN, L., ALLINGSTRUP, L., HANNIBAL, J., et al. Effect of dietary counselling on food intake, body weight, response rate, survival, and quality of life in cancer patients undergoing chemotherapy: A prospective, randomized study. J Clin Oncol, 1993, 11, p. 2043–2049.

18. POWELL-TUCK, J., JAMIESON, CP., BETTANY, GEA, et al. A double blind, randomised, controlled trial of glutamine supplementation in parenteral nutrition. Gut, 1999, 45, p. 82–88.

19. SHAW, C. Nutritional aspects of advanced cancer. Palliative Medicine, 1992, 6, p. 105–110.

20. SOBOTKA, L. Parenterální výživa. In WILHELM, Z., et al. Výživa v onkologii. Brno : Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, 2001.

21. TCHEKMEDYIAN, NS, ZAHYNA, D., HALPERT, C., HEBER, D. Clinical aspects of nutrition in advanced cancer. Oncology, 1992, 49, (Suppl. 2), p. 3–7.

22. VAN BOKHORST-DE VAN DER SCHUEREN, MAE., QUAK, JJ., VON BLOMBERG-VAN DER FLIER, BME., et al. Effect of perioperative nutrition, with and without arginine supplementation, on nutritional status, immune function, postoperative morbidity, and survival in severely malnourished head and neck cancer patients. Am J Clin Nutr, 2001, 73, p. 323–332.

23. VANGOSSUM, A., BAKKER, H., BOZZETTI, F., STAUN, M., et al. Home parenteral nutrition in adults: a European multicentre survey in 1997. Clin Nutr, 1999, 18, p. 135–140.

24. WEISDORF, SA., LYSNE, J., WIND, D., et al. Positive effect of prophylactic total parenteral nutrition on long-term outcome of bone marrow transplantation. Transplantation, 1987, 43, p. 83–838.

25. ZADÁK, Z. Enterální výživa u pacientů s nádorovým onemocněním. In WILHELM, Z., et al. Výživa v onkologii. Brno : Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, 2001.

26. ZIEGLER, TR., YOUNG, LS., BENFELL, K., et al. Clinical and metabolic efficacy of glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone marrow transplantation. Annals Int Med, 1992, 116, p. 821–828.

27. ZUIJDGEEST-VAN LEEUWEN, SD., DAGNELIE, PC., WATTIMENA, JLD., et al. Eicosapentaenoic acid ethyl ester supplementation in cachectic cancer patients and healthy subjects: effects on lipolysis and lipid oxidation. Clin Nutr, 2000, 19, p. 417–423.

e-mail: mtomis@med.muni.cz

Ohodnoťte tento článek!