Obézní diabetik

Kumulace tuku je typickou součástí patogeneze diabetu 2. typu. Dnes v prostředí provázeném nedostatkem pohybu a přejídáním tloustnou i diabetici 1. typu. Redukce hmotnosti je tak součástí každé léčby obézního diabetika. Jediným dostupným antiobezitikem je dnes u nás orlistat.

Vhodnými antidiabetiky pak jsou hmotnostně neutrální metformin a gliptiny, redukci hmotnosti podporující inkretinová analoga (exenatid a liraglutid) a inzulínový analog detemir. K dispozici je několik výkonů bariatrické chirurgie schopných navodit dokonce remisi diabetu 2. typu. Perspektivy léčby do budoucna jsou v užití inkretinových analog podávaných v intervalu 1–2 týdny a u části diabetiků 2. typu a u obézních diabetiků 1. typu pak v kombinaci inkretinového analoga s inzulínem.

Summary

Svačina, S. Obese patient with diabetes

Accumulation of fat is a typical part in the pathogenesis of type 2 diabetes. Nowadays in the environment characterized by insufficient exercise and overeating patients with type 1 diabetes are becoming obese too. Losing weight is therefore a part of the obese diabetic patient's treatment. Orlistat is currently the only one available antiobeze drug in our country. In relation to the above-mentioned weight neutral metformin and gliptins, incretin analogues supporting weight loss (exenatide and liraglutide) and the insulin analogue detemir are suitable antidiabetic drugs. Several bariatric surgery procedures that can even induce remission of type 2 diabetes are available too. The use of incretin analogues administered at intervals of 1-2 weeks and in part of patients with type 2 diabetes and obese patients with type 1 diabetes a combination of an incretin analogue with insulin represent treatment prospects for the future.

Vyšší hmotnost je významným patogenetickým faktorem diabetu 2. typu a zároveň typickou součástí klinického obrazu tohoto onemocnění. Průměrný BMI diabetika podle tzv. české epidemiologické studie leží u diabetika 1. typu v dolním pásmu nadváhy a u diabetika 2. typu v horním pásmu nadváhy.(1) Souvislost diabetu a obsahu tělesného tuku prokazují i výsledky bariatrické, resp. metabolické chirurgie, kdy po redukci hmotnosti běžně vymizí diabetes jak u osob s obezitou, tak u osob s nižší hmotností, např. s nadváhou.(2, 3, 4)

Patogenetické souvislosti

Přes mnohaleté zkoumání vztahu diabetu a obezity je dnes příčinný vztah stále nejasný. Nejblíže pravdě je teorie společného rozvoje diabetu 2. typu a obezity jako součástí metabolického syndromu, kdy zároveň platí, že dědičná dispozice k diabetu je zároveň příčinou vzestupu hmotnosti v prediabetickém období a kumulace tuku pak působí diabetogenně (podrobně v(5)). Diabetogenně působí např. tzv. lipotoxicita či systémový zánět a později i mírný vzestup glykémie charakterizovaný tzv. glukotoxicitou. Již od glykémie 5,3 mmol/l stoupá riziko vzniku diabetu 2. typu (podrobně v(6)). V rozvoji obezity i diabetu 2. typu dnes převažují faktory prostředí. Celá populace žije v diabetogenním a obezitogenním prostředí charakerizovaném nedostatkem pohybu a přejídáním. Proto tloustnou i diabetici 1. typu, kde obezita není patogenetickým faktorem při vzniku onemocnění. Redukce hmotnosti vede k významné redukci rizika vzniku diabetu 2. typu. Podobný význam má i časné podávání antidiabetik – např. metforminu – u prediabetických poruch. Největší preventivní efekt na vznik diabetu mají výkony bariatrické chirurgie.(6)

Léčba obézního diabetika

Cílem léčby obézních diabetiků je zvýšení kvality života, prodloužení života a snížení výskytu diabetických komplikací. Redukce hmotnosti nesmí být však u diabetiků jediným léčebným opatřením, vždy je třeba přihlížet i ke kompenzaci diabetu, k výši krevního tlaku i k léčbě dyslipidémie. Obecně však obvykle platí, že podaří-li se snížit hmotnost, obvykle se i sníží krevní tlak a další složky metabolického syndromu. Důležitou otázkou při odebírání anamnézy diabetikům je otázka na hmotnost při zjištění diabetu a další vývoj hmotnosti za léčby diabetu. Každý obézní diabetik by měl redukovat po zjištění diabetu svou hmotnost, ale bohužel většina diabetiků při léčbě přibere.

To je vždy třeba pokládat buď za léčebnou chybu lékaře, či za důkaz špatné spolupráce pacienta při léčbě. Již stará studie Leanova(7) ukázala, že redukce hmotnosti o každý kilogram v prvním roce po zjištění diabetu prodlužuje život diabetika o 3 měsíce. To podtrhává význam časné léčby diabetu 2. typu a připomíná tzv. fenomén glykemické paměti známý z tzv. extense studie UKPDS,(8) kde časná léčba měla efekt na mortalitu a morbiditu diabetiků ještě po více než 10 letech.
Donedávna platilo, že k vzestupu hmotnosti dochází po všech antidiabetikách a zejména po inzulínu. Dnes je situace naštěstí již jiná. Můžeme volit léky, které snižují hmotnost nebo jsou alespoň hmotnostně neutrální.

Redukce hmotnosti u diabetiků

Redukci hmotnosti dosahujeme šesti postupy: 1. nízkokalorickou dietou, 2. pravidelnou fyzickou aktivitou, 3. psychologickou léčbou, 4. postupy tzv. bariatrické chirurgie, 5. farmakoterapií antiobezitiky, 6. vhodnou volbou antidiabetik. Bariatrické výkony jsou v léčbě obezity u diabetu velmi účinné, zvažuje se jejich indikace i u diabetiků 2. typu s normální hmotností nebo nadváhou (metabolická chirurgie). K vymizení diabetu 2. typu může po chirurgickém výkonu dojít až v 90 % případů.(3, 4, 9) Diabetes častěji vymizí po výkonech bypassových než restriktivních.
Režimová opatření – dieta a fyzická aktivita – jsou součástí každé léčby diabetika 1. i 2. typu. Léčba dietou by měla být podpořena vhodnými psychoterapeutickými postupy vedoucími k upevnění dietních změn a fixaci upraveného životního stylu.

U každého diabetika s obezitou či nadváhou se snažíme o redukci hmotnosti alespoň o 5–10 %. Dieta diabetika je založena na několika principech:(10) 1. rovnoměrném příjmu sacharidů během celého dne; 2. antisklerotické úpravě jídel; 3. úpravě dávky energie tak, aby byla snížena hmotnost; 4. i po vzniku diabetu 2. typu je na místě omezovat jídla, která diabetes vyvolávají, zejména druhotně zpracovaná masa (uzeniny, paštiky, mletá masa). O problematice fyzické aktivity u diabetu byla vydána řada monografií (např.(11)). Hlavní efekt sportu u diabetika je pozitivní efekt kardiovaskulární . Sport nevede nutně ke zlepšení kompenzace diabetu a také nevede nutně k redukci hmotnosti. Pomáhá však hmotnost udržet.

Antiobezitika u diabetu

Velkým úspěchem obezitologie posledních let byla nová antiobezitika orlistat a sibutramin, která bylo možno bez závažnějších vedlejších účinků podávat i léta. Od roku 2001 byly léky proti obezitě částečně hrazeny pojišťovnou u obézních diabetiků s BMI nad 35 za jasně definovaných podmínek. Přes nepochybně velmi dobrý efekt u diabetiků hrazeny být přestawww. Sibutramin byl v roce 2010 stažen z trhu. Existuje mnoho přesvědčivých důkazů, že podávání orlistatu je významnou prevencí diabetu a u diabetiků snižuje hmotnost, vede k snížení dávek antidiabetik i inzulínu (podrobně v(12)). Je překvapivé, že dnes, kdy poklesla cena tohoto léku na předpis na pouze cca 800 Kč na měsíc, je obézním diabetikům bohužel stále podáván poměrně málo.

Z centrálně působících léků je tedy dnes k dispozici jen fentermin. Ten může být podáván jen po dobu maximálně 3 měsíců. Blíží se snad registrace nového bezpečného centrálně působícího léku lorcaserinu.(13) Jediné nyní k dlouhodobému podávání dostupné antiobezitikum – orlistat – se váže na střevní lipázu, čímž brání vstřebávání tuku, které snižuje asi o 30 %. Prokázáno bylo zejména významné zlepšení inzulínové rezistence, a tím výrazný antidiabetický efekt, a to i u pacientů, u kterých došlo k malému či žádnému poklesu hmotnosti. Většina pacientů po orlistatu dostatečně hubne a redukovanou hmotnost udržuje. Orlistat známý pod názvem Xenical firmy Roche je i u nás od května 2009 distribuován také firmou Glaxo pod názvem Alli tbl. po 60 mg i bez receptu. Efekt této poloviční dávky je cca 80 % vůči plnému dávkování.(14) Na rozdíl od jiných antiobezitik má efekt nejen farmakologický, ale i edukační. Pacient, který nedrží dietu, má gastrointestinální obtíže, a tím dále omezuje příjem energeticky bohatého tuku.

Antidiabetika a hmotnost

Studie UKPDS přesvědčivě ukázala, že k vzestupu hmotnosti dochází nejméně po metforminu a nejvíce po derivátech sulfonylurey a po inzulínu. Vzestup hmotnosti zejména retencí tekutin je vyvolán i později užívanými inzulínovými senzitizéry (podrobně v(15)). Dnes více než 10 let od publikace studie UKPDS je situace do značné míry jiná: metformin prokazatelně snižuje hmotnost u osob v riziku diabetu 2. typu, jak prokázala např. studie DPP (podrobně v(6)). Podle guidelines ADA z roku 2007(16) má proto být léčen metforminem i pacient s prediabetickými poruchami – porušenou glukózovou tolerancí nebo zvýšenou glykémií nalačno při splnění alespoň jednoho dalšího rizikového faktoru – věk pod 60 let, BMI nad 35 kg/m2, rodinná anamnéza DM2 u příbuzných prvního stupně, vyšší triglyceridy, nižší HDL-cholesterol, hypertenze nebo HbA1c nad 6,0 % DCCT. Tento důležitý postup je u nás bohužel opomíjen. U skutečných diabetiků 2. typu pak již metformin hmotnost neredukuje, ale vede k relativně malému hmotnostnímu vzestupu (podrobně v(17)).

Mezi deriváty sulfonylurey se dnes stal nejběžněji dostupným lékem glimepirid dodávaný dnes pod mnoha názvy mnoha firmami. Tento preparát nemá vzestup hmotnosti jako obávaný vedlejší účinek derivátů sulfonylurey a naopak po něm hmotnost mírně klesá (podrobně v(18)). Dnes je prokázáno, že nová dlouhodobá inzulínová analoga vedou k poklesu hmotnosti u diabetiků 1. typu nebo k vzestupu hmotnosti výrazně menšímu než jiné inzulíny u diabetiků 2. typu (podrobně v(19, 20)). Inzulín detemir má tento fakt uveden v SPC a byl prokázán v mnoha studiích (Obr. 1). Diabetici 1. typu skutečně redukují hmotnost, diabetici 2. typu přibývají méně než po jiných inzulínech. U inzulínu glargine byl podobný efekt zaznamenán v postmarketingovém Schreiberově sledování.(21) Je zajímavé, že vzestup hmotnosti se týká více štíhlých, zatímco obézní po inzulínových analogách ve srovnání s NPH inzulínem tloustnou méně.

Obr. 1 – Změny hmotnosti ve studií s inzulínem detemir u diabetiků 1. a 2. typu

Léčba založená na inkretinovém principu

Nové léky působící na inkretinovém principu(22) mají velmi výhodné působení na hmotnost. Blokátory dipeptidázy-4 (gliptiny – sitagliptin – Januvia, vildagliptin – Galvus, saxagliptin – Onglyza, linagliptin – Ondero) jsou hmotnostně neutrální. Toto tvrzení se týká průměrného pacienta a setkali jsme se s mnoha pacienty, kteří za této léčby výrazně redukovali hmotnost. Inkretinová mimetika (dnes exenatid a liraglutid) redukují hmotnost velmi významně. Exenatid (Byetta) redukuje výrazně hmotnost a recentně bylo dokonce prokázáno, že hmotnost významně klesá i mezi 2. a 3. rokem léčby, což je jev neobvyklý i u antiobezitik.(23) V programu LEAD byla prokázána významná redukce hmotnosti i po liraglutidu (Victoza) – v kombinaci s dalšími antidiabetiky (podrobně v(22)).

Liraglutid i exenatid pravděpodobně brzy vstoupí i na trh s antiobezitiky u nediabetiků. Bezpečnost podání u nediabe426 byla prokázána a oba léky nevyvolávají hypoglykémie. Efekt na redukci hmotnosti i u nediabetiků byl u liraglutidu prokázán v klasické dvojitě slepé studii, která byla prováděna i v ČR.(24) Pokles hmotnosti po liraglutidu byl dvojnásobný oproti větvi studie, kde byl podáván orlistat. U exenatidu byla bezpečnost podání u nediabetiků a výrazný vliv na redukci hmotnosti, krevní tlak i další složky metabolického syndromu prokázány při podávání pacientům s metabolickým syndromem bez diabetu.(25) Ve vývoji jsou i další inkretinová mimemetika, která mohou být podávána jen lkrát týdně či v ještě delších intervalech, např. taspoglutid, albiglutid a další (podrobně v(26)).

Recentně publikovaná metaanalýza(27) efektu inkretinových analog včetně těch dosud neregistrovaných na léčbu diabetu 2. typu ukázala významný efekt na redukci HbA1c (Obr. 2) a diferencovaný efekt na redukci hmotnosti (Obr. 3). Ten byl nesignifikantní vůči placebu u albiglutidu 30 mg 1krát týdně, albiglutidu 30 mg 1krát za 2 týdny, liraglutidu 1,2 mg denně a taspoglutidu 20 mg 1krát týdně. K signifikantní redukci hmotnosti došlo podle této metananalýzy po excenatidu 10 µg 2krát denně, liraglutidu 1,8 mg denně, taspoglutidu 10 mg lkrát týdně a taspoglutidu 20 mg lkrát za 2 týdny.

Obr. 2 – Změny HbA1c (v %) ve studiích s inkretinovými analogy podle metaanalýzy (Shyangdan a kol. 2010)

Obr. 3 – Změny hmotnosti (v kg) ve studiích s inkretinovými analogy podle metaanalýzy (Shyangdan a kol. 2010)

Příznivý vývoj hmotnosti po inzulínu může být brzy ovlivněn i kombinací s inkretinovými analogy. Podání lantusu s exenatidem vede podle recentně publikované 30týdenní studie(28) k významnému poklesu hmotnosti vůči kombinaci lantus-placebo. Kombinace s exenatidem vedla dokonce k téměř dvojnásobnému zlepšení HbA1c vůči samotnému lantusu. Na diabetologických sjezdech přibývá i prezentací o úspěšné kombinace inkretinových analog i u diabetu 1. typu.

Závěr

Obézní diabetici jsou dnes v obrovské výhodě oproti diabetikům léčeným před 10 či 20 lety. Prakticky trvale mohou být léčeni orlistatem. Plně využívána může být léčba inkretinovými analogy s perspektivou využití i léků aplikovaných v intervalech 1–2 týdnů i s perspektivou kombinace inkretinových analog s inzulínem. Takto pravděpodobně bude možno redukovat hmotnost i u diabetiků 1. typu. Oběma typům diabetu lze nabízet široké spektrum bariatrických chirurgických výkonů, které u diabetiků 2. typu mohou vést i k vymizení diabetu. Rozvoj moderní léčby farmakologické i chirurgické tak učinil z neléčitelného onemocnění, kterým byla obezita u diabetu, onemocnění dobře léčitelné. Snad tomu tak brzy bude i u obézních nediabetiků.


O autorovi: Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!