Očkování proti HPV z pohledu virologa

Původcem karcinomu děložního hrdla (KDH)jsou určité typy lidských papilomavirů (HPV). Preventivní HPV vakcíny mají zabránit vstupu vakcinálních typů HPV do vnímavých buněk,a tak znemožnit rozvoj KDH vyvolaného těmito typy. Vakcíny by mohly snížit incidenci malignit v dalších anatomických lokalitách,kauzálně spojených se stejnými typy HPV.

Klíčová slova

HPV vakcíny *karcinom děložního hrdla

Karcinom děložního hrdla (KDH)je závažný zdravotnický problém nejen v rozvojových zemích,ale i v zemích se zdravotní péčí na vysoké úrovni. Na celém světě každý rok onemocní KDH téměř 500 000 žen a na jeho následky zemře více než 270 000 žen. Přestože více než 80 %případů připadá na rozvojový svět, v Evropě zemře na KDH ročně asi 15 000 žen,v České republice více než 400. Situace je o to horší,že nemoc postihuje ženy v produktivním věku a její výskyt v mladších věkových skupinách roste. Navzdory vysoké úrovni onkologické péče ve vyspělých částech světa se poměr mezi incidencí a mortalitou mezi rozvojovými a rozvinutými zeměmi světa příliš neliší (57 vs.48 %).

Od okamžiku,kdy epidemiologické studie v polovině minulého století ukázaly,že KDH má infekční charakter a nejspíš bude následkem infekce nějakým sexuálně přenosným agens, se týmy vědců na celém světě snažily původce KDH nalézt. Intenzívní výzkum posledních 30 let prokázal nade vší pochybnost,že hledaným patogenem je určitá skupina lidských papilomavirů (HPV). Klinické projevy infekce HPV -genitální bradavice -jsou známy již od dob Hippokratových,tj.400 let před začátkem letopočtu. V té době byly genitální bradavice spojovány s „nepřirozeným“ sexuálním chováním,neboť se vyskytovaly u homosexuálních mužů v okolí anu. Co se týče kožních bradavic,tři morfologicky odlišné typy popsal Celsus před začátkem našeho letopočtu ve starém Římě.

Papilomaviry

Papilomaviry (PV)byly až do osmdesátých let minulého století považovány za víceméně neškodné patogeny,zodpovědné za vznik různých benigních lézí člověka. Jejich extenzívní výzkum byl odstartován nálezem genetické informace dvou nových typů HPV (typu 16 a 18)v buňkách KDH počátkem 80.let minulého století.

Papilomaviry jsou malé neobalené viry,od roku 2000 řazené do samostatné čeledi Papillomaviridae. Uvnitř kapsidy tvořené dvěma obalovými proteiny L1 a L2 je uložena dvouvláknová kovalentně uzavřená molekula DNA o velikosti asi 8 kB,která na jednom vlákně nese genetickou informaci pro až 6 časných (E, early)proteinů,které nejsou součástí virionu,a dva již zmíněné obalové (L,late)proteiny. Kromě těchto dvou oblastí kódujících virově specifické proteiny je součástí DNA ještě oblast nekódující (LCR,long control region),kde jsou uložena vazebná místa nezbytná pro replikaci viru a sekvence,které interagují s buněčnými proteiny.

PV infikují většinu vyšších obratlovců,ale mezi jednotlivými druhy jsou nepřenosné. Kromě druhové specifity jsou PV také tkáňově specifické;infikují výhradně epiteliální buňky,a to buď kožní, nebo slizniční epitel. Podle schopnosti vyvolat maligní zvrat je dále dělíme na vysokorizikové (onkogenní,high-risk,HR)a nízkorizikové (low-risk,LR)typy. Jednotlivé typy jsou definovány na základě podobnosti sekvence genomu. Liší se od sebe více než deseti procenty sekvence genu hlavního obalového proteinu L1. V současné době je známo více než 300 typů,z nichž asi 120 infikuje člověka a jejich počet není jistě konečný.

Infekční cyklus papilomavirů I

nfekční cyklus PV je těsně svázán s diferenciací cílové buňky. Pro infekci jsou vnímavé pouze bazální nediferencované epiteliální buňky,do kterých virus vstupuje přes mikroskopická poranění. K infekci jsou zvláště citlivá místa přechodu mezi cylindrickým a stratifikovaným dlaždicovým epitelem transformační zóny děložního hrdla a dalších anatomických lokalit -anu a epiglotis. Na rozdíl od neinfikovaného epitelu se infikované bazální buňky dělí a vertikálně expandují zároveň s virovou DNA díky produkci virově specifických proteinů E1,E2,E6 a E7.

Počet kopií PV DNA ve formě epizomů je v této fázi životního cyklu viru poměrně nízký -asi 100 kopií/buňku. Ve vyšších vrstvách epitelu,když se buňka přestane dělit a začne se diferencovat,se amplifikuje virový genom až na tisíce kopií na buňku,produkují se další časné virově specifické proteiny,s postupem diferenciace začnou vznikat obalové proteiny a teprve v terminálně diferencovaných keratinocytech se tvoří infekční virové částice. Ty se poté uvolňují z odumírajících buněk na povrchu epiteliálních tkání.

Celý infekční cyklus v podstatě napomáhá PV uniknout imunologickému dozoru hostitele. V bazálních nediferencovaných buňkách se tvoří pouze velice nízké množství virových proteinů – předpokládá se,že taková množství nejsou s to vyvolat imunitní odpověď,ale mohou spíše vést k toleranci. Infekce je lokální,bez virémie,a není doprovázena zánětem -infikované keratinocyty prozánětlivé cytokiny nesekretují.

Virové potomstvo infikované buňky nedestruuje,viriony se uvolňují z buněk,které jsou naprogramovány k buněčné smrti bez ohledu na přítomnou infekci,kontakt virionů s imunitními buňkami je značně omezen. To vše oddaluje navození účinných obranných mechanismů hostitele. Stimulace buněčné odpovědi schopné vyčistit infekci nejspíš závisí na kros-primingu dendritických buněk virově specifickými antigeny na povrchu infikovaných keratinocytů.

Inkubační doba od infekce ke vzniku lézí je značně proměnlivá, od týdnů po měsíce,stejně jako doba mezi infekcí a navozením specifické imunitní reakce zprostředkované buňkami. Specifická buněčná imunita proti PV,eventuálně lézím vyvolaným infekcí PV,se objeví v době od 3 měsíců do jednoho roku od infekce. Tento typ imunitních reakcí je nejdůležitější pro vyčištění HPV infekce a eliminaci pozměněných buněk.

U pacientů po transplantacích nebo osob infikovaných HIV,u kterých je buněčná imunita ochromena,nacházíme zvýšenou frekvenci jak perzistujících infekcí,tak klinických projevů infekce. Protilátková odpověď proti kapsidovému proteinu L1,kterou nelze detekovat u všech infikovaných,vzniká v časovém horizontu 8-16 měsíců po infekci,nejpozději v případě infekce HR typy HPV.

Epidemiologie

Genitální trakt člověka infikuje asi 40 typů HPV,z nichž 15 řadíme mezi onkogenní (HR)typy,které detekujeme v buňkách KDH,3 mezi typy potenciálně onkogenní a zbylé do skupiny nízkorizikových typů (Tab.1). Genitální HPV jsou nejčastěji sexuálně přenosnými agens -v průběhu života se s nimi setká až 80 %sexuálně aktivních žen a mužů.(1)Jejich infekční potenciál je srovnatelný s bakteriálními patogeny,další viry se stejným způsobem přenosu (HSV,HIV)jsou mnohem méně infekční.

Prevalence infekce HPV je věkově závislá,vrcholu dosahuje záhy po započetí sexuálního života (mezi 16.a 23.rokem věku; 15-40 %),poté klesá a po 35.roce věku je infikováno 5-10 % žen. Většina HPV infekcí mladých žen je však klinicky inaparentní,lze ji zjistit pouze molekulárně-biologickými metodami a infikovaný organismus se virů zbaví bez jakéhokoliv zásahu. Do jednoho roku se vyčistí až 70 %,do dvou let pak až 90 %infekcí. U žen starších má HPV infekce tendenci přetrvávat delší dobu s rizikem vzniku klinicky patrných lézí.

Klinické projevy HPV infekce

Genitální bradavice jsou klinickým projevem infekce nízkorizikovými typy HPV. Stejné typy mohou rovněž způsobovat vznik abnormálních nálezů a lehkých skvamózních intraepiteliálních lézí (low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)na děložním hrdle. Do skupiny LSIL jsou řazeny dle starší nomenklatury nálezy CIN1 (cervikální intraepiteliální léze 1.stupně)a méně závažné nálezy CIN2.

LSIL stejně jako genitální bradavice jsou obrazem produktivní infekce HPV;proliferující buňky dosahují maximálně dolní jedné třetiny vrstvy epitelu,v horních vrstvách nacházíme buňky v různém stadiu diferenciace a z povrchu se pak uvolňují infekční virové částice. V LSIL je zastoupeno široké spektrum HPV včetně HR typů,po určité době velká část těchto nálezů spontánně regreduje a virus buď zcela vymizí,nebo se virová DNA pouze omezeně replikuje v buňkách bazálních.(2)

Těžké skvamózní intraepiteliální léze (high-grade squamous intraepithelial lesion;HSIL),kam podle starší nomenklatury řadíme závažnější nálezy CIN2 a CIN3,jsou považovány za pravý prekurzor KDH. Takové léze jsou charakterizovány perzistující proliferací nezralých keratinocytů ve vyšších epiteliálních vrstvách,v CIN3 lézích se nediferencované keratinocyty nacházejí až na povrchu epitelu a jsou obrazem abortivní HPV infekce, kdy se již netvoří obalové proteiny ani virové částice.

Těžké léze regredují pouze výjimečně a bez adekvátního ošetření mohou přejít v KDH. Vznik KDH je proces dlouhodobý,je pro něj nezbytná přetrvávající přítomnost HR HPV a bývá doprovázen integrací virové DNA do genomu hostitelské buňky. Nejzávažnějším důsledkem integrace HPV DNA je deregulace exprese genů E6 a E7 v důsledku přerušení genu pro regulační virový protein E2,který při produktivní infekci ukončí produkci E7,a tím proliferační fázi buňky.

Další konsekvencí je interakce virových onkoproteinů E6 a E7 s buněčnými antionkoproteiny a stálá stimulace přechodu buňky do S-fáze buněčného cyklu. V buňce se hromadí další genetické změny,které mohou vznikat náhodně nebo působením dalších faktorů,příkladně chemických karcinogenů,obsažených například v tabákovém kouři. Buňka není schopna toto poškození vlastní DNA účinně opravit a v konečném důsledku vzniká buňka nádorová.(2)

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Prevence karcinomu hrdla děložního

Protože jsou známa patologická stadia,která vzniku KDH předcházejí,bylo by možné tomuto závažnému onemocnění předcházet. Od 50.let minulého století je v lékařské praxi používán cytologický screening,morfologická metoda,která ve stěru z děložního hrdla objeví pozměněné buňky. Zavedení cytologie do široké praxe sice snížilo incidenci KDH,nicméně další pokles je podmíněn zavedením organizovaného screeningu,který by měl podchytit většinu žen v určitém věkovém intervalu a zajistit účinnou kontrolu všech článků tohoto procesu od odběru vzorku přes správnou cytologickou diagnózu,sledování abnormálních nálezů až k eventuální léčbě a efektivnímu sledování po chirurgickém odstranění lézí. Cytologický screening je však až sekundární prevence KDH,neboť identifikuje až patologicky pozměněné buňky.

Preventivní HPV vakcíny

V současné době již máme v rukou i nástroj primární prevence,preventivní HPV vakcíny,jejichž cílem je vyvolat tvorbu neutralizačních protilátek,které zabrání vstupu viru do vnímavých buněk. Papilomaviry díky svým biologickým vlastnostem nelze pěstovat v rutinních systémech používaných pro přípravu vakcín,a tak stejně jako celý PV výzkum jsou vývoj/příprava/výroba očkovací látky založeny na metodologii molekulární biologie.

Objev,že molekuly hlavního kapsidového proteinu L1,produkované v rekombinantních expresních systémech v dostatečně velkém množství,jsou s to vytvářet nejen pentamerní útvary (kapsomery),ale i tzv.viru podobné částice (kapsidy,virus-like particles,VLP),popsalo na začátku 90.let minulého století několik výzkumných týmů.(3,4)Kapsidy jsou morfologicky prakticky nerozeznatelné od infekčních virionů,ovšem bez virové DNA,takže nejsou schopny se ve vnímavých buňkách množit ani je transformovat.

Na svém povrchu nesou neutralizační epitopy a ukázalo se,že po vpravení do experimentálního zvířete jsou s to indukovat tvorbu vysokých hladin specifických protilátek,které zabrání infekci homologním virem,a lze je účinně přenést na jiné zvíře,které je poté rovněž k infekci imunní.(5,6) Z výsledků pokusů na zvířatech bylo zřejmé,že právě VLP by mohly být základem pro účinnou preventivní vakcínu. Klinické studie s takovými experimentálními vakcínami byly započaty v polovině 90.let. Do klinických studií byl v prvé řadě zahrnut typ HPV16,zodpovědný v celosvětovém měřítku za více než 50 %případů KDH,a typ HPV18,nalézaný v dalších asi 20 % nádorů.(7)HPV16 je nejčastěji nacházen také v intraepiteliálních lézích,které rozvoji KDH předcházejí.

V současné době jsou na evropském/českém trhu dvě vakcíny,obě založené na vysoce vyčištěných kapsidách,které se v několika ohledech liší (Tab.2). Od roku 2006 je komerčně dostupná tetravalentní vakcína,distribuovaná pod komerčním názvem Gardasil (v části EU pod názvem Silgard),která kromě typů 16 a 18 obsahuje ještě VLP typů 6 a 11. Tyto dva LR typy jsou zodpovědné za vznik více než 90 %genitálních bradavic a rovněž za vznik rekurentní laryngeální papilomatózy,benigního,nicméně velice obtížného onemocnění,které ve vzácných případech může končit i smrtí. Druhá vakcína je divalentní,obsahuje VLP onkogenních typů 16 a 18 a pod komerčním názvem Cervarix je u nás dostupná od října 2007. Druhý rozdíl je v rekombinantním expresním systému -vakcína Gardasil je připravována v kvasinkovém systému,vakcína Cervarix pomocí rekombinantních baculovirů v hmyzích buňkách.

Další rozdíl je v adjuvans,na které jsou VLP adsorbovány. Gardasil obsahuje adjuvantní systém AAHS (Amorphous Aluminium Hydroxyphosphat Sulphat),který byl při pokusech na myším modelu schopen indukovat vyšší protilátkovou odpověď proti VLP16 ve srovnání s hydroxidem i fosforečnanem hlinitým. Ukázalo se,že ač všechny tři formy adjuvans obsahují hliník, rozdíly ve schopnosti vyvolat robustní protilátkovou odpověď souvisí s povrchovým nábojem použitého minerálního nosiče. Na rozdíl od hydroxidu a fosforečnanu hlinitého je povrchový náboj AAHS při neutrálním pH (7,0)nulový,kapacita vazby kapsid je vyšší a hladiny protilátek po aplikaci takové vakcíny jsou rovněž vyšší než v případě použití ostatních dvou adjuvans.

Divalentní vakcína Cervarix obsahuje Adjuvantní Systém 04 (AS04),vyvinutý firmou GSK,který kromě hydroxidu hlinitého obsahuje monofosforyl lipid A (MPL),což je detoxifikovaný lipopolysacharid z baktérie Salmonella minnesota. AS04 se osvědčil ve vakcíně proti hepatitidě B (Fendrix),používané u hemodialyzovaných pacientů. Lidé s poruchami ledvin totiž na standardní vakcínu proti HBV odpovídají špatně,navíc imunitní odpověď je krátkodobá.(8)Výsledky srovnávací studie s HPV divalentní vakcínou navázanou na hydroxid hlinitý a AS04 ukázaly statisticky významně vyšší hladiny protilátek proti oběma typům kapsid při použití AS04,a to až 4 roky po aplikaci vakcíny.(9)Stejná studie rovněž ukazuje zvýšenou frekvenci paměťových B buněk,nutných pro účinnou sekundární imunitní odpověď.

V řadě zemí celého světa včetně České republiky proběhly randomizované,dvojitě slepé klinické studie s oběma vakcínami. Výsledky klinických zkoušek I.-III.fáze prokázaly,že testované vakcíny jsou neškodné,vyvolávají tvorbu vysokých hladin protilátek,jsou účinné v prevenci perzistující infekce vakcinálními typy HPV a rovněž v prevenci vzniku lézí,které jsou s vakcinálními typy spojeny. Analýzy imunogenity a účinnosti byly provedeny na několika skupinách žen,které se lišily především v přítomnosti markerů infekce vakcinálními typy HPV (Tab.3). ITT skupina modeluje populaci dívek a mladých žen těsně před započetím sexuálního života,MITT skupina odpovídá obecné populaci mladých žen včetně žen infikovaných HPV a žen s klinickými projevy vyvolanými HPV infekcí.

Imunogenní vlastnosti vakcín

Na rozdíl od přirozené infekce,kdy jsou virové partikule nedostatečně prezentovány imunitnímu systému (viz výše),detekovatelná množství anti-kapsidových protilátek se tvoří pouze u části prokazatelně infikovaných osob a jejich hladiny jsou nízké,intramuskulární aplikace VLP vyvolá tvorbu vysokých hladin protilátek u všech vakcinovaných. Hladiny protilátek dosahují maxima sedmý měsíc po první dávce vakcíny,poté poklesnou a přibližně od 18.měsíce se hladiny protilátek nemění až do 64.měsíce,což je v současné době nejdelší referovaná doba sledování.(10,11)

Revakcinace tetravalentní vakcínou pět let po podání 1.dávky vakcíny indukuje anamnestickou protilátkovou odpověď,vyšší než maximální hladiny dosažené jeden měsíc po 3.dávce vakcíny,kterou lze detekovat jeden týden po aplikaci,a to i u žen,které byly v 60.měsíci séronegativní na některý z vakcinálních typů HPV.(12)Zdá se tedy,že třídávkové imunizační schéma pro tetravalentní vakcínu vyvolává účinnou imunologickou paměť.

Prevence perzistentní infekce

V Tab.4 je uvedena účinnost divalentní vakcíny ve smyslu prevence perzistentní infekce,definované jako nález identické HPV DNA ve dvou následujících vzorcích v intervalu 6 nebo 12 měsíců. Analýza byla provedena na skupině ITT – ženy,které při vstupu do klinické studie III.fáze (PATRICIA studie -PApilloma TRIal against Cancer In young Adults)byly bez známek infekce vakcinálními typy HPV (HPV DNA negativní)a zároveň bez protilátek proti vakcinálním typům HPV. Z tabulky je zřejmé,že tato skupina žen byla účinně chráněna proti perzistentním infekcím typy 16 nebo 18;přitom 71 %žen se šestiměsíční a 91 % žen s dvanáctiměsíční perzistující přítomností viru se infikovalo v období před dokončením třídávkového imunizačního schéma tu.(13)

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Prevence vzniku lézí spojených s vakcinálními typy HPV

Přestože data získaná ve III.fázi klinických studií s jednotlivými vakcínami nejsou zcela srovnatelná kvůli poněkud odlišným parametrům při vyhodnocení studií,z uveřejněných výsledků je zjevné,že obě vakcíny jsou schopné účinně zabránit vzniku těžkých lézí spojených s vakcinálními typy HPV (Tab.5). Nejlepších výsledků bylo dosaženo ve skupině dívek a žen,které do studie vstoupily bez jakýchkoliv známek infekce HPV,v průběhu očkování se nenakazily a dodržely třídávkové očkovací schéma (skupina PP).

Pokud jsou do analyzovaného souboru zařazeny ženy,které nedodržely protokol očkování,infikovaly se v průběhu vakcinačního protokolu nebo do studie vstoupily s probíhající HPV infekcí,účinnost vakcín klesá. Vakcíny totiž evidentně nemají žádný vliv na likvidaci probíhající infekce. Podle výsledků jedné ze studií s divalentní vakcínou,kterou provedl National Cancer Institute v Kostarice,je podíl žen,které virus vyčistily,prakticky stejný ve skupině očkovaných jako v kontrolní skupině,očkované vakcínou proti hepatitidě A.(14)

Na druhé straně z předběžných dat klinických studií vyplývá,že ženy, které se v minulosti infikovaly,viru se zbavily a při enrolmentu měly v krvi specifické protilátky,byly proti vzniku onemocnění chráněny stejně jako ženy ve skupině PP.(15)Toto zjištění není příliš překvapivé,když si uvědomíme,že již první dávka vakcíny u takových žen vyvolá sekundární protilátkovou odpověď.

Zkřížená protekce

Není bez zajímavosti,že vakcinované ženy byly rovněž,byť v menší míře,chráněny před vznikem anogenitálních lézí spojených s dalšími,nevakcinálními typy HPV. Zkřížená protekce byla popsána pro obě vakcíny. Typy obsažené ve vakcínách jsou fylogeneticky příbuzné dalším typům,se kterými mohou v ideálním případě vyvolané protilátky interagovat. Mezi jednotlivými typy totiž existuje vysoká homologie v sekvenci obalového proteinu L1. Protilátky vyvolané vakcinací jsou sice většinou typově specifické,ale díky účinné prezentaci buňkám imunitního systému se tvoří též subpopulace protilátek schopných vázat/neutralizovat typy příbuzné. Nelze však předvídat množství ani charakter takových protilátek.

Paavonen et al.(13)ukázali,že divalentní vakcína je s to účinně bránit šesti-i dvanáctiměsíční perzistentní infekci typy HPV45 (patří do stejného druhu jako typ 18),31,33 a 52 (patří do stejného druhu jako typ 16). Ault et al.(15)ukázali ve skupině HPV naivních žen,vakcinovaných tetravalentní vakcínou,ochranu před vznikem 38 %těžkých cervikálních lézí (CIN2+),které byly spojeny s infekcí nevakcinálními typy (HPV31,33,35,39,45, 51,52,56,58,59),přítomnými přibližně ve 20 %KDH.(16)

Imunogenní vlastnosti vakcín u dětí

Z dosud uveřejněných dat jednoznačně vyplývá,že preventivní vakcíny založené na kapsidách jsou maximálně účinné u dívek a žen,které se dosud s infekcí genitálními typy,obsaženými ve vakcíně,nesetkaly. K infekci dochází velice záhy po započetí sexuálního života -kumulativní incidence HPV infekce HPV DNA negativních dívek je po 3 letech 40-60 %.(17)Je tedy zřejmé,že by měly být vakcinovány především prepubertální dívky.

U dětí nelze sledovat účinnost HPV vakcín ve smyslu prevence infekce/lézí a bylo nutné u nich prověřit schopnost vakcín vyvolat protilátkovou odpověď. Tzv.„překlenovací“studie měly srovnat imunogenitu HPV vakcín u 10-15letých dětí a u mladých žen ve věku 15-26 let,u kterých byla schopnost očkovacích látek zabránit infekci a vzniku lézí prověřena. V obou případech bylo prokázáno,že vakcíny vyvolávají u všech 100%sérokonverzi a že hladiny protilátek byly u dětí do 15 let přibližně dvakrát vyšší proti všem antigenům obsaženým ve vakcínách než u mladých žen.(18,19)Na základě výsledků překlenovacích studií pak byla odvozena účinnost Gardasilu a Cervarixu u dětí.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Vedlejší účinky

Nežádoucí reakce po aplikaci vakcín jsou především lokální – bolest,otok,zarudnutí,případně horečka,bolest hlavy. V kontrolní skupině byla frekvence vedlejších účinků o něco nižší. Studie,která srovnávala aplikaci adjuvans na bázi hlinitých solí se skupinou,které byl jako placebo podán pouze fyziologický roztok,ukázala,že valnou část postvakcinačních reakcí má na svědomí právě použité adjuvans,obsahující hlinité sole.

Závěr

Dále pokračují studie III.a IV.fáze,které sledují desetitisíce žen i mimo věkovou skupinu,pro kterou jsou vakcíny registrovány, a také dětí a mužů. Zaměřují se na dlouhodobou bezpečnost, imunitu vyvolanou očkováním a ochranu před perzistentní infekcí a vznikem lézí vyvolaných typy HPV obsaženými ve vakcínách. Preventivní HPV vakcíny založené na kapsidách se v průběhu klinických studií ukázaly jako mimořádně účinný nástroj primární prevence KDH,jehož původci jsou typy HPV v nich obsažené. Poslední výsledky z klinických studií naznačují,že očkované ženy by mohly být chráněny i proti některým dalším HR typům HPV fylogeneticky spřízněným s vakcinálními typy.

Navíc se hromadí přesvědčivé důkazy o kauzálním spojení stejných typů HPV s dalšími nádorovými onemocněními člověka jak v anogenitální oblasti,tak v oblasti hlavy a krku,především v oblasti orofaryngu. Bylo ukázáno,že tetravalentní vakcína je téměř stoprocentně účinná v prevenci vzniku anogenitálních bradavic, onemocnění,které v současné době nabývá ve světě epidemického charakteru. V Anglii a Walesu,kde incidence genitálních bradavic podléhá povinnému hlášení,došlo mezi lety 1971 a 2004 u mužů k osminásobnému a u žen k jedenáctinásobnému nárůstu incidence genitálních bradavic.(20)V této souvislosti nelze nepřipomenout,že stejné typy HPV způsobují u dětí a také dospělých rekurentní laryngeální papilomatózu.

Efekt očkování na pokles výskytu KDH lze ovšem očekávat v horizontu desítek let,a to ještě za předpokladu,že bude proočkována značná část populace. Toho lze dosáhnout pouze tehdy,bude-li očkování proti HPV zařazeno do očkovacího kalendáře. Vakcinace jednotlivců nebude mít z celospolečenského hlediska žádný význam,na poklesu incidence KDH se neprojeví a bude znamenat benefit pouze pro skupinu očkovaných žen.

V této souvislosti je nutno důrazně upozornit,že vakcinované ženy se musí nadále účastnit programu prevence KDH,neboť vakcíny nechrání proti všem typům HPV,které mohou nádorové onemocnění vyvolat. Se snižující se závažností lézí spojených s HPV infekcí se však účinek očkování projeví dříve. Podle počítačových modelů by v případě tetravalentní vakcíny nejdříve (v řádu let)mělo dojít k radikálnímu snížení incidence genitálních bradavic.

Vývoj vakcín proti HPV dále pokračuje. Je třeba pracovat na vývoji preventivních vakcín,které by pokryly co nejširší spektrum onkogenních typů HPV,kauzálně spojených se vznikem KDH, pokusit se připravit preventivní vakcíny pro rozvojové země,kde je výskyt a mortalita KDH nejvyšší,aby jejich distribuce a aplikace byly co nejsnazší,a upravit jejich cenu tak,aby byly pro takové země dostupné.

Zároveň je třeba pracovat na vývoji vakcín terapeutických,neboť v lidské populaci je mnoho žen s perzistující infekcí,které jsou ve značném riziku rozvoje prekancerózních změn na děložním hrdle až karcinomů. Na rozdíl od profylaktických vakcín,které vyvolávají tvorbu neutralizačních protilátek,schopných zabránit vstupu viru do vnímavých buněk,terapeutické vakcíny musí indukovat tvorbu cytotoxických buněk,schopných infikované či infekcí pozměněné buňky z organismu eliminovat. Vhodnými virově-specifickými antigeny pro jejich vývoj jsou časné antigeny vysokorizikových typů HPV.

RNDr. Eva Hamšíková, Ústav hematologie a krevní transfúze,Praha e-mail: eva.hamsikova@uhkt.cz


Literatura

1. KOUTSKY,L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med, 1997,102,p.3-8.

2. DOORBAR,J. Papillomavirus life cycle organization and biomarker selection. Dis Markers,2007,23,p.297-313.

3. ZHOU,J.,SUN,XY.,STENZEL,DJ.,et al. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology,1991,185,p.251-257.

4. KIRNBAUER,R.,BOOY,F.,CHENG,N.,et al. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Proc Natl Acad Sci USA,1992,89,p.12 180-12 184.

5. BREITBURD,F.,KIRNBAUER,R.,HUBBERT,NL.,et al. Immunization with virus-like particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV)can protect against experimental CRPV infection. J Virol,1995,69,p.3959-3963.

6. KIRNBAUER,R.,CHANDRACHUD,LM.,O’NEIL,BW.,et al. Virus-like particles of bovine papillomavirus type 4 in prophylactic and therapeutic immunization. Virology, 1996,219,p.37-44.

7. MUNOZ,N.,CASTELLSAGUE,X.,De GONZALEZ,AB.,et al. Chapter 1:HPV in the etiology of human cancer. Vaccine,2006,24 Suppl.3,p. S1-S10.

8. TONG,NK.,BERAN,J.,KEE,SA.,et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney Int, 2005,68,p.2298-2303.

9. GIANNINI,SL.,HANON,E.,MORIS,P.,et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04)compared to aluminium salt only. Vaccine,2006,24, p.5937-5949.

10. GALL,S. Substantial impact on precancerous lesions and HPV infections through 5.5 years in women vaccinated with the HPV-16/18 L1 VLP AS04 candidate vaccine. AACR Annual Meeting 2007,April 14-18,Los Angeles,CA,USA.

11. VILLA,LL.,COSTA,RL.,PETTA,CA.,et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer,2006,95,p.1459-1466.

12. OLSSON,SE.,VILLA,LL.,COSTA,RL.,et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV)types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP)vaccine. Vaccine,2007,25,p.4931-4939.

13. PAAVONEN,J.,JENKINS,D.,BOSCH,FX.,et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papilloma-virus types 16 and 18 in young women:an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet,2007,369,p.2161-2170.

14. HILDESHEIM,A.,HERRERO,R.,WACHOLDER,S.,et al. Effect of a Human Papillomavirus 16/18 L1 Viruslike Particle Vaccine Among Young Women with Preexisting Infection. JAMA,2007,298,p.743-753.

15. AULT,KA. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2,grade 3,and adenocarcinoma in situ:a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet,2007,369, p.1861-1868.

16. VILLA,LL. Quadrivalent human papillomavirus (HPV)type 6,11,16,18 L1 virus-like particle vaccine:an analysis of cross protection against cervical intraepithelial neoplasia caused by non-vaccine types. EUROGIN 2007. New Strategies of Cervical Cancer Prevention. The Reality of HPV Vaccines. October 4-7 Monte Carlo,Monaco.

17. WINER,RL.,LEE,SK.,HUGHES,JP.,et al. Genital human papillomavirus infection:incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol,2003,157,p.218-226.

18. BLOCK,SL.,NOLAN,T.,SATTLER,C.,et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11, 16,and 18)L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. Pediatrics,2006,118,p.2135-2145.

19. PEDERSEN,C.,PETAJA,T.,STRAUSS,G.,et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J Adolesc Health,2007,40,p.564-571.

20. LACEY,CJ.,LOWNDES,CM.,SHAH,KV. Chapter 4:Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions:HPV-6/11 disease. Vaccine,2006, 24 Suppl 3,p. S35-S41.

Práce je podporována grantem IGA MZ ČR reg.č. NR/8852-3.

Ohodnoťte tento článek!