Demyelinizační onemocnění CNS se zaměřením na roztroušenou sklerózu – mezioborový pohled

Souhrn

Demyelinizační onemocnění CNS mohou být buď následkem imunitně podmíněného zánětu, který působí destrukci myelinu (= demyelinizační onemocnění), nebo následkem metabolických či geneticky podmíněných poruch metabolismu myelinu s tvorbou abnormního myelinu (= dysmyelinizační onemocnění), nebo se jedná o primárně demyelinizační proces jako následek hypoxicko-ischemického poškození a otrav.
Diferenciální diagnostika onemocnění imponujících jako roztroušená skleróza je rozdílná s věkem, proto spektrum bude diferentní ve skupinách onemocnění zánětlivých a neurodegenerativních. V první linii je nutno diferencovat jiná demyelinizační onemocnění CNS, která představují buď variantu roztroušené sklerózy, nebo demyelinizační onemocnění CNS imitují a vyznačují se diferentním rozsahem, lokalizací a vývojem demyelinizace ve srovnání s roztroušenou sklerózou.
Základním požadavkem na současnou časnou a rychlou diagnostiku roztroušené sklerózy a diferenciální diagnostiku demyelinizačních onemocnění CNS je precizní aplikace aktuální verze dg. kritérií McDonalda 2010 a diferenciální diagnostika vylučující terapeuticky kauzálně řešitelné choroby.

Klíčová slova demyelinizace CNS • roztroušená skleróza mozkomíšní • McDonaldova kritéria • ADEM • neuroborelióza

Summary

Talab, R. Demyelinating diseases of CNS, with focus on MS – an interdisciplinary view Demyelinating diseases of the central nervous system can either be a result of an immune-based inflammation that causes destruction of myelin (= demyelinating disease) or a result of metabolic or genetic disorders of myelin metabolism that cause creation of abnormal myelin (=dysmyelinating disease), or alternatively it can be a primarily demyelinating process caused by a hypoxic/ischemic damage or a poisoning.
Differential diagnostics of diseases manifesting similarly to multiple sclerosis are different for different age groups, in each of which the spectrum is going to be different in the inflammatory diseases and neurodegenerative diseases groups. The first line of differentiation is concerned with other demyelinating diseases, which either represent a variation of MS, or demyelinating diseases of CNS imitating MS, but marked by different extent, localisation and demyelination progression, in comparison to MS.
The basic requirement for early and quick MS diagnosis and differential diagnostics of demyelinating diseases of CNS is precise application of the current version of McDonald 2010 diagnostic criteria and excluding other diseases, treatable by causal therapy.

Key words demyelination of CNS • multiple sclerosis • McDonald criteria • ADEM • neuroboreliosis Každé onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému je velmi závažné. Stanovení diagnózy je často komplikované, provázené náročnou diferenciální diagnostikou, na jejímž konci není vždy přesná diagnóza sledovaná úspěšnou kauzální léčbou. Demyelinizační onemocnění CNS mohou být buď následkem imunitně podmíněného zánětu, který působí destrukci myelinu (= demyelinizační onemocnění), nebo následkem metabolických či geneticky podmíněných poruch metabolismu myelinu s tvorbou abnormního myelinu (= dysmyelinizační onemocnění), nebo se jedná o primárně demyelinizační proces jako následek hypoxicko-ischemického poškození a otrav.
Klasifikace demyelinizačních onemocnění CNS se stále vyvíjí v souvislosti s přibývajícími informacemi z technicky dokonalejšího zobrazení mozku a míchy, přibývajících specifických markerů demyelinizačních onemocnění CNS, např. Devicova nemoc, a multicentrických dvojitě slepých placebo kontroloDemyelinizační klinických studiích zkoumajících léčbu působící na nejrůznějších úrovních patofyziologického procesu demyelinizace. V současné době jedna z používaných klasifikací onemocnění myelinu CNS dělí demyelinizační onemocnění do následujících tří skupin: 1. a) Neinfekční, zánětlivé = autoimunitní akutní demyelinizační encefalomyelitida (ADEM), akutní hemoragická encefalomyelitida, roztroušená skleróza mozkomíšní (RS), Marburgova, Devicova, Schilderova choroba, koncencentrická skleróza Baló, optická neuritida (ON), transverzální myelitida (TM), postinfekční cerebelitida.
b) Zánětlivé nebo infekční onemocnění progresivní multifokální encefalomyelitida (PML), subakutní sklerotizující panencefalitida (SSPE), HIV a CMV subakutní panencefalitida.
2. Dědičné poruchy metabolismu myelinu = dysmyelinizačníCanavanova choroba, Pelizaeus-Merzbacher, fenylketonurie, Tayova-Sachsova, Niemanova-Pickova, Fabryho choboba, gangliosidóza GM1 a GM2, mitochondriální leukocencefalopatie. 3. Toxické a metabolické poruchy otrava CO, rtutí, deficit folátů, vitamínu B12, posthypoxickoischemické leukoencefalopatie u novorozenců, centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza, poradiační leukoencefalopatie. Canellas a spol.(1) používají klasifikaci, která představuje základní spektrum poruch CNS pod označením idiopatická zánětlivá demyelinizační onemocnění (Idiopathic InflammatoryDemyelinating Diseases = IIDDs). Zahrnují onemocnění CNS, která mohou být identifikována na základě kombinování klinických, laboratorních, patologických nálezů a zobrazení MR. Mezi jednotlivými jednotkami nejsou ostré hranice a v důsledku diagnostických rozpaků může snadno docházet k chybné diagnóze. Tyto méně běžné formy IIDDs můžeme rozdělit do následujících skupin: • fulminantní nebo akutní IIDDs jsou Marburgova varianta RS, koncentrická skleróza Baló, Schilderova choroba a akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM); • monosymptomatické IIDDs jsou léze postihující míchu (transverzální myelitida), zrakový nerv, mozkový kmen nebo mozeček; • IIDDs specificky postihující pouze definovanou oblast CNS: Devicova neuromyelitida optica, recidivující záněty zrakového nervu a rekurentní transverzální myelitida; • ostatní formy IIDDs klasifikované klinicky a radiologicky, tzv. pseudotumorózní varianty RS.(1) Nejfrekventnějším onemocněním bez ohledu na klasifikace je v této skupině demyelinizačních onemocnění CNS roztroušená skleróza mozkomíšní (RS). V rámci diferenciální diagnostiky by měla proto figurovat na prvním místě a naše znalosti etiopatogeneze by měly být detailní.
RS je charakterizovaná vznikem mnohočetných zánětlivých ložisek (plak) v bílé hmotě mozku a míchy, a to v určitých charakteristických predilekčních oblastech. Jedná se zejména o sektor postranní a čtvrté komory, tzn. lokalizace periventrikulární, dále periakveduktální, corpus callosum, zrakové nervy, chiasma a zrakové trakty, kortikospinální dráhy a subpiální oblasti mozkového kmene. V míše se léze nejčastěji vyskytují v předních provazcích, centrálně v zadních provazcích a subpiálně.
RS je chápána jako orgánové či antigen specifické onemocnění způsobené imunitně řízeným poškozením myelinu, jeho buněk v CNS, oligodendrocytů a souvisejících (přilehlých) axonů. Cílovými antigeny u RS jsou části molekul CNS, především myelinových obalů nervových vláken. Myelin prochází během života člověka přestavbou, jeho složky se transformují v hlubokých krčních uzlinách, kde se dostávají do kontaktu s buňkami imunitního systému. Pokud byl již imunitní systém dříve exprimován vůči myelinovým antigenům, může u geneticky predisponovaného jedince v dospělosti dojít k druhé aktivaci, pomnožení specifických buněk v takovém množství, že mohou překročit hematoencefalickou bariéru (HEB) a proniknout do CNS. V CNS nalézají jejich antigeny svoje specifické receptory, reaktivují a spouštějí kaskádu aktivace okolních buněk. Produkcí prozánětlivých cytokinů (interferon gama = IFN-?, tumor nekrotizující faktor alfa = TNF-?) dochází k aktivaci perivaskulárních makrofágů, mikroglie a antigen prezentujících buněk, které samy, jsou-li aktivované, produkují prozánětlivé cytokiny (interleukin 1 = IL-1, TNF-?) a další toxické substance schopné destruovat myelin (NO, volné radikály) a zajistit přísun dalších imunitních buněk přes lokálně porušenou HEB. Tak vzniká typický perivaskulární infiltrát – léze, plaka. Neuron po iniciální zánětlivé fázi prochází procesem destrukce myelinu, axonální degenerace a potenciální remyelinizace.
V zánětlivé fázi jsou to T-lymfocyty, které jsou schopny rozpoznávat myelinové antigeny, jsou schopny aktivace a pomnožení v takovém množství, které má za následek nastartování autovaných agresivního procesu. Po pomnožení na další aktivační podnět jsou T-lymfocyty schopny v těle vyhledat cílový orgán, který je nositelem antigenu a pro který jsou specifické. Překračují HEB za pomoci produkovaných prozánětlivých cytokinů, které na endotelu mozkových cév zvyšují expresi adhezívních molekul. Následně pak porušenou HEB pronikají také makrofágy a klidové, antigen-nespecifické lymfocyty.(2, 3, 4, 5, 6) Plazmatické buňky tvořící protilátky se nacházejí ve většině zánětlivých ložisek. Tyto protilátky jsou namířené proti myelinovým antigenům (myelin bazický protein = MBP) a mohou se účastnit destrukce myelinu.
Mechanismus odpovědný za axonální poškození nebyl dosud plně objasněn, zvýšený influx kalcia a aktivace kalcium-dependentních proteáz – jako calpain – může vézt k desintegraci cytoskeletonu a nakonec k axonální transsekci. Byla prokázána korelace mezi histopatologickými nálezy, zobrazením CNS magnetickou rezonancí (MR) a klinickými nálezy. Současně MR a MR spektroskopií bylo zjištěno, že axonální ztrátou až 57 % nejsou postižena jen místa zjevných MR lézí, ale také normálně vypadající bílá hmota (NAWM = normal appearing white matter), která je prostoupena zánětlivými buňkami, zvláště u chronicko-progredientní formy RS.(6) Pravděpodobně se nejedná o primárně neurodegenerativní změny CNS, protože není přítomna lokální proliferativní buněčná odpověď. Naopak v RS place lokálními stimuly řízená expanze T-buněk s identickými proteinovými sekvencemi prokazuje zdroj a antigenně řízenou odpověď. Lze předpokládat, že imunitní odpověď přichází dříve než neurodegenerace.
Přestup T-buněk přes HEB probíhá kaskádovitě v několika krocích, kdy nejprve uvolňované selektiny na endoteliální stěně zpomalují rychlost pohybu T-buněk. S uvolněním chemokinů dochází k aktivaci integrinů na povrchu T-buněk, které se naváží na ligandy cévní stěny. Přestupem T-buněk přes HEB dochází k blokádě adhezívních molekul. Dalším krokem je aktivace zahrnující aktivaci G-proteinových receptorů se současnou související adhezí podmíněnou ?4ß1 integriny a VCAM (vascular cell adhesion molekule). Tato transmigrace přes HEB se děje diapedézou. Exprese selektinů a jejich ligand je zvýšená, pokud je přítomen zánět na HEB. Význam ?4ß1-integrinů se potvrdil v rámci poznání mechanismu účinku natalizumabu, který inhibuje transmigraci buněk přes HEB, neovlivňuje však diapedézu, která je zprostředkována adhezívními molekulami ICAM-1 a ICAM-2.(7, 8) Význam B-lymfocytů u RS byl potvrzen a v RS place jsou dominantní. Zejména v časném stadiu mají vliv na formování u pozdní formy RS. B-buněčné autoprotilátky mají patogenní význam u RS dětského věku a vysvětluje se tak účinnost plazmaferézy a rituximabu (humanizovaná monoklonální protilátka proti CD20) u RS.(9) Funkce B-buněk v imunitní odpovědi u RS může být v produkci patogenních autoprotilátek, antigenní prezentaci na T-autoimunitních buňkách a produkci prozánětlivých cytokinů, které se podílejí na ničení myelinu. B-lymfocyty za HEB dávají vznik klonům plazmatických buněk, jejichž produkty lze detekovat jako oligoklonální pásy v mozkomíšním moku u RS.
V patofyziologii RS mají svou roli makrofágy, mikroglie, neurální kmenové buňky, oligodendrocyty a astrocyty.
Existují subpopulace mikroglie protektivní a neprotektivní s receptory schopnými produkovat obě řady molekul, prozánětlivých i protizánětlivých v závislosti na druhu aktivace. Pro léčbu RS je důležité vědět, kdy převažuje funkce protektivní. Produkce interleukinu (IL) 3 a IL-1 v CNS blokuje vychytávání nebo proliferaci prozánětlivých mononukleárních buněk z krve.(10, 11, 12) Exprese IL-4 v CNS zvyšuje kumulaci T-buněk v zánětlivých lézích (plakách). V experimentu byla modelována konverze škodlivé mikroglie v protektivní, která secernuje protizánětlivé molekuly a získává protektivní regulující T-buňky z periferní krve.
Osud oligodendrocytů v lézi je velmi variabilní. Podle bioptických nálezů u 70 % pacientů nalezneme různou míru vymizení oligodendrocytů v centru aktivní léze s ústupem zánětu a jejich znovuobjevení a podíl na remyelinizaci. U 30 % pacientů je destrukce oligodendrocytů masivní a remyelinizace se neobjevuje vůbec.
Na modelu RS s experimentální alergickou encefalomyelitidou (EAE) bylo poukázáno na to, že neurony a oligodendrocyty v mozku a míše selektivně uvolňují interaktivní transmembránový protein 1, LINGO-1, který pravděpodobně blokuje růst axonu a stejně tak diferenciaci prekurzorů buněčných oligodendrocytárních buněk (OPCs), odpovědné za myelinizační funkci oligodendrocytů. Na zvířecím modelu (laboratorní myš), který měl v genetickém profilu zablokovánu tvorbu LINGO-1 ve srovnání se skupinou laboratorních myší, které byly léčeny antiLINGO-1 monoklonální protilátkou, bylo zaznamenáno méně případů EAE a stejně tak méně axonálních a demyelinizačních lézí. Současně bylo zjištěno signifikantní zvýšení produkce OPCs, důležitých pro funkci myelinizace oligodendrocytů. Na základě výsledků tohoto experimentu byla zahájena první fáze klinické studie léčby anti-LINGO-1 monoklonální protilátkou u pacientů s RS.(13) V počátcích nemoci jsou možnosti remyelinizace značné. Po ústupu zánětu začíná reparace myelinu ze zbylých oligodendrocytů a jejich prekurzorů, které jsou schopny do určité míry cestovat nervovou tkání (asi do 10 mm) a v případě, že dojde k potřebnému působení OPCs, růstových faktorů a správně načasovanému kontaktu s axonem, mohou začít produkovat myelin. Kvalita myelinu je však odlišná, je tenčí a Ranvierovy zářezy jsou blíže u sebe. Schopnost remyelinizace postupně u RS selhává a stále více vláken zůstává obnažených a degeneruje. Astrocyty najdeme jak v aktivní lézi, tak ve fázi vyhasínajícího zánětu a předpokládá se, že brání remyelinizaci. Proliferace astrocytů, která vede k jizvení tkáně, brání růstu přerušených axonů. Regenerace nervových vláken v CNS není možná, axonům brání v prorůstání k periferii vytvářející se jizva z astrocytů a také pravděpodobně i nedostatek vhodné sekvence růstových faktorů. V průběhu let dochází u RS k vyhasínání zánětu, který se přesunuje na tenký okraj zánětlivého ložiska a v centru dochází k jizvení se zmnožením astroglie. Kombinace zánětu, demyelinizace a axonální transsekce je základem ložiska (plaky, léze) a vyvíjí se atrofie CNS periventrikulární i kor
ová. Ztráta vláken je nevratná a vede podle lokalizace plak k vývoji trvalého neurologického postižení a trvalé invaliditě.
Pro diagnostiku a diferenciální diagnostiku demyelinizačních onemocnění CNS hraje kromě pochopení základních mechanismů poškození CNS klíčovou roli klinická symptomatika podpořená cíleným zobrazením mozku a míchy magnetickou rezonancí a dalšími více či méně senzitivními a specifickými laboratorními markery. Předností současnosti je minimální míra invazitity, dostupnost a také zvyšující se specificita diagnostiky. Aktuálním požadavkem je pak časná diagnostika otevírající možnosti včasného zahájení léčby determinující její účinnost.
Klinické příznaky u demyelinizačních onemocnění CNS mohou být shodné, některé jsou více nebo méně charakteristické pro RS, nelze je však považovat za jednoznačně specifické. Mezi nejčastější příznaky řadíme poruchy zraku, poruchy citlivosti, hybnosti, rovnováhy a poruchy autonomní.
Zánět zrakového nervu (zánět zrakového nervu, optická neuritida, retrobulbární neuritida) se projevuje různou mírou zpravidla monokulární poruchy zraku od zamlženého vidění až po úplnou ztrátu zraku, a bolestmi očního bulbu, více při jeho pohybu. K úpravě poruchy vidění může dojít spontánně, někdy mohou být reziduální skotomy, výpadky zorného pole nebo ireverzibilní porucha zraku. Některým pacientům se následně zhoršuje vidění po námaze či pobytu v horku (Uhthoffův fenomén).
Poruchy citlivosti iritačního (brnění, pálení, parestézie, dysestézie, bolesti) nebo zánikového (snížení až ztráta povrchové nebo hluboké citlivosti) typu jsou velmi časté příznaky RS v celém průběhu nemoci. Poruchy citlivosti zpravidla nesledují inervační oblasti periferních nervů ani nervových kořenů, jsou spíše ostrůvkovité nebo postihují jednu končetinu či pás na trupu někdy míšního segmentového charakteru. Na počátku jsou reverzibilní, v pozdějších stadiích nemoci mohou být trvalé. Poruchy hybnosti s typickými symptomy léze centrálního motoneuronu a přítomnými neurologickými symptomy spasticity na počátku bez trvalé poruchy hybnosti s příznaky rychlé vyčerpatelnosti a poklesu fyzické výkonnosti.
Mozečkové poruchy jsou velmi závažné, již malé léze mozečkových drah a struktur mohou způsobit závažný defekt. Zejména handicapující je intenční tremor (léze dentato-rubro-talamické dráhy), dále ataxie, adiadochokineze, dysartrie skandovaná řeč), titubace, ataktická chůze. Mozečkové příznaky jsou symptomy prognosticky nepříznivé.
Okohybné poruchy s typickým dvojitým viděním (diplopií) jsou často v důsledku parézy n. abducens. Asi v 1/3 případů se objevuje internukleární oftalmoplegie s charakteristickou divergencí bulbu a monokulárním nystagmem při lézi fascikulus longitudinalis medialis. Z dalších mozkových nervů bývá u RS postižen n. trigeminus, manifestuje se neuralgií v důsledku zánětlivé infiltrace nervu v místě jeho odstupu z mozkového kmene. Neuralgie n. trigeminus může být vzácně prvním symptomem RS.
Vertigo, poruchy rovnováhy spolu s multipolárním nystagmem postihují nejméně polovinu pacientů, jsou paroxyzmálním nebo trvalým příznakem a významně mohou měnit kvalitu hybnosti a soběstačnosti pacienta.
Autonomní poruchy, na prvním místě jsou poruchy sfinkterové, kterými trpí až 80 % pacientů. Jedná se o poruchy močení ve smyslu imperace mikce, retence, inkontinence. Většinou se vyvíjí dysynergie mezi detrusorem a svěrači močové trubice. Téměř polovina pacientů s RS trpí obstipací. V korelaci se sfinkterovými poruchami jsou sexuální poruchy. Prevalence je přibližně 80 % u mužů a 33 % u žen. U mužů jde zejména o erektilní dysfunkci, sníženou genitální citlivost a snížené libido. Ženy mají snížené libido, sníženou citlivost a vzrušivost. Abnormity autonomního systému jsou důsledkem lézí descendentních autonomních drah mozkového kmene a míchy.
Únava je nespecifickým, ale velmi častým a někdy invalidizujícím příznakem RS. Kvantifikace a objektivizace tohoto symptomu je velmi obtížná. V klinických studiích je únava skórována hodnotícími škálami,(14, 15) z nichž pouze některé jsou použitelné v běžné klinické praxi. Za strukturální korelát únavy je označován chronický zánětlivý proces postihující normálně vypadající bílé hmoty (NAWM = Normal Appearing White Matter) a není MR-graficky – pouze histopatologicky – hodnotitelný. Hlavními nálezy jsou glióza, aktivace mikroglie, porucha HEB a léze axonů. V normálně vypadající šedé hmotě (NAGM = Norma Appering Grey Matter) jsou méně zánětlivé změny, ale množství lézí, které nejsou detekovatelné konvenčními MR technikami. V posledních letech převládá hypotéza, že poškození NAWM a NAGM se podílí na progresi neurologické disability u RS kvalifikované v modelu změn v čase.(16) Kognitivní a afektivní poruchy se objevují již v počátečních stadiích nemoci s maximem v pokročilých stadiích. Na MR jsou u těchto pacientů patrné léze v přední části corpus callosum a ve frontálních lalocích. Přibližně u poloviny pacientů je přítomna deprese, která je dávána do souvislosti s vlastním působením zánětu na neurotransmisi v CNS.
Paroxyzmální symptomy u RS jsou krátkého trvání, spontánně mizí, nejsou zpravidla spojeny s dalšími objektivními neurologickými symptomy. Základním kritériem je opakování symptomu 50krát a vícekrát za 24 h. Patofyziologický mechanismus je neznámý, jedna z hypotéz předpokládá, že v oblasti extenzívní demyelinizace vlákna generují spontánní elektrické výboje způsobující paroxyzmální motorické nebo senzitivní symptomy. Prevalence není známa. Mezi nejčastější paroxyzmální symptomy patří neuralgie trigeminu s typickou distribucí v oblasti druhé a třetí větve n. trigeminus, která např. v oblasti Rochester, Minnesota má prevalenci 4,3/100 000 obyvatel.(17) Další formy bolesti zpravidla postihují vždy pouze jednu končetinu, trvání 5–10 s, 12krát nebo vícekrát denně.(18) Tonické spazmy nebo tonické křeče nejsou epileptické symptomy. Představují zpravidla unilaterální epizodu extenze horní končetiny, někdy současně i dolní. Manifestují se v intervalu od dvou dnů do dvou měsíců, vzácně regredují spontánně bez korelátu na EEG, někdy jako první episoda RS.(19) Klinicky dramatická je paroxyzmální akineze, náhlá ztráta funkce dolních končetin, která se rychle upravuje. Paroxyzmus byl popsán s opakováním 4krát během jedné hodiny jako první manifestace RS.(20) Jako extrémně vzácný lze zařadit mezi paroxyzmální symptomy RS také myoklonus prezentovaný jako manifestace klinicky izolovaného syndromu, první ataky RS se specifickými nálezy MR zobrazení a v mozkomíšním moku (CSF), nejedná se o epileptický ekvivalent.(21) Lhermittův příznak (poprvé popsaný v roce 1917, se jménem Lhermitteho spojený jako fenomén až McAlpinem v roce 1955) neboli elektrický výboj šířící se kraniokaudálně po páteři při anteflexi hlavy a krku aktivně nebo pasivně je neurology striktně spojován s RS, případně s RS plakou krční míchy. Avšak asi ve 25 % případů je přítomen u spondylogenní nebo postradiační krční myelopatie. Recentní studie dokazují asociaci s MR zobrazenými abnormitami krční míchy.(22) Bolesti hlavy jsou popisovány jako součást exacerbace RS, tzv. „migraine-like“ bolesti hlavy, hemikranie. Jedná se o paroxyzmální akutní kruté bolesti hlavy, zpravidla asociované s MR zobrazeným multifokálním poškozením mozku, zejména v oblasti mozkového kmene, s následnou tranzientní symptomatikou mozkových nervů (např. n. facialis). Epileptické záchvaty a epilepsie mají v běžné populaci incidenci kolem 0,5 %. U pacientů s RS je však významně vyšší, když podle různých zdrojů kolísá mezi 1,8–10,8 %. Stoupající prevalence křečí u RS populace je nejasná, přisuzuje se vysoké frekvenci výskytu plak v mozkovém kortexu, neboť 25 % plak bylo MR zobrazeno v této lokalizaci. Běžné jsou prezentovány fokální motorické křeče.(23) Epileptické křeče nebo sekundární epileptický syndrom jsou zpravidla asociovány s odpovídajícím MR zobrazením a specifickým EEG korelátem.(24) Epileptické křeče mohou být vzácně první manifestací RS.
Klinické symptomy poškození CNS jsou – pokud korespondují s lézemi zobrazenými v CNS – důkazem tzv. diseminace v prostoru (DIS). Časná fáze onemocnění může mít klinické limitace v případě klinicky izolovaného syndromu (CIS), který je monofokální (1. ataka u 85 % pacientů) nebo multifokální. Klasickým příkladem klinicky monofokální první ataky RS (CIS) je zánět zrakového nervu, běžně označovaný jako retrobulbární nebo optická neuritida. McDonaldova kritéria(25) definují další podmínky, které umožňují stanovení diagnózy RS již po první atace klinických příznaků v případě, že jsou splněna kritéria paraklinická (abnormity specifické pro RS zobrazené MR, výsledky analýzy mozkomíšního moku, abnormity zrakových evokovaných potenciálů).
Pomalá progrese zpravidla monofokální symptomatiky definovaná jako primárně progresivní forma RS (P/P RS) podle McDonaldových kritérií (10–15 % pacientů) předpokládá trvání příznaků alespoň jeden rok a nález jedné ze tří kombinací abnormit paraklinických vyšetření (Tab. 1). Klinické formy RS podle McDonaldových kritérií korespondují s klinickou klasifikací forem RS standardně užívanou v klinické praxi (Obr.). McDonaldova kritéria definují klinické parametry, význam a specificitu MR. Potvrdila definici ataky (trvání neurologických příznaků alespoň 24 h s akceptováním formy stacionární nebo paroxyzmální a časový interval mezi dvěma atakami alespoň 30 dnů). McDonaldova diagnostická kritéria 2010 definovala rozhodující diagnostickou specificitu MR parametrů pro RS, zejména v časném stadiu diagnostiky. Nezdůraznila nezbytnost dalších aplikovaných diagnostických markerů z mozkomíšního moku, vyjma P/P RS, a zrakových evokovaných potenciálů. Klinická aplikace těchto diagnostických kritérií zejména v případě absence klinické diseminace v čase přispěla k časné jisté diagnóze RS, a tím k možnosti časného zahájení účinné V Evropské unii to znamenalo v roce 2005 a v ČR v roce 2009 schválení léčby první linie RS (DMDs – Disease Modifying Drugs) ve stadiu klinicky izolovaného syndromu s cílem dosáhnout vysokého stupně pozitivní predikce vývoje RS,(26) tak jak bylo prokázáno v mezinárodních multicentrických dvojitě slepých a placebem kontrolovaných klinických studiích léčby RS již ve fázi CIS. CHAMPS studie(27) – léčba CIS IFN-ß-1a i. m. 30 µg (Avonex); ETOMS studie(28) – léčba CIS IFN-ß-1a s. c. 22 µg (Rebif); BENEFIT studie(29, 30) – léčby CIS IFN-ß-1b s. c. 250 µg (Betaferon); PreCISe studie(31) – léčba CIS GA s. c. 20 mg.
Vývoj laboratorních a zobrazovacích metod představuje v diagnostice RS kvalitativní změnu, zejména MR diagnostika v rutinní klinické praxi od konce 80. let minulého století. Zobrazení patologie bílé hmoty znamenalo zvrat v diagnostice demyelinizačních onemocnění CNS, zejména RS a její diferenciální diagnostice, možnostech monitorování aktivity, průběhu RS i její prognózy.
MR kritéria RS jsou součástí McDonaldových kritérií a prodělala kvalitativní vývoj. Řeší nejenom základní kritérium diseminace lézí v prostoru (DIS), ale i diseminace lézí v čase (DIT) s intravenózní aplikací kontrastní látky (gadolinium – Gd) pro zhodnocení aktivity procesu demyelinizace u RS (Tab. 2).
Zařazením MR kritérií do diagnostických kritérií RS(32) bylo akceptováno, že průkaz nových lézí zobrazených MR poskytuje informace o aktivitě onemocnění. Od roku 2001 byla diagnostická kritéria opakovaně aktualizována s cílem dosáhnout zjednodušení a zároveň zvýšení jejich senzitivity při zachování specificity. Recentní aktualizace McDonaldových kritérií RS z roku 2010(25) umožňuje již z prvního zobrazení MR, pokud splňuje kritéria diseminace v prostoru a čase, stanovit diagnózu RS. Za diseminaci v prostoru je považována přítomnost alespoň jedné asymptomatické léze ve dvou typických lokalizacích za čtyř (periventrikulárně, juxtakortikálně, v oblasti zadní jámy nebo v lokalizaci míšní). Pro diseminaci v čase je nutná současná přítomnost gadolinium vychytávajících (enhancujících) a neenhancujících lézí v jednom MR zobrazení. V případě, že tato kritéria nejsou naplněna, je nutno provézt další MR zobrazení v čase s akceptováním kritérií charakteristických pro CIS po pečlivé diferenciální diagnostice.(26, 33, 34, 35) Vstupní, zpravidla první MR zobrazení má pro RS nejenom význam diagnostický, ale také prediktivní pro další rozvoj definitivní RS (CDMS). Prognosticky významný je také „ lesion load“, tj. počet a objem T2 vážených lézí. Longitudiální MR monitoring umožňuje stanovit predikci výsledku prvního diagnostického MR zobrazení RS.(38) Po 20 letech byla získána data ukazující, že pokud byla vstupní MR negativní (0 lézí), po 20 letech pouze 21 % pacientů mělo CDMS. Pokud však vstupní MR zobrazila 1–3 a více lézí, přesahovalo riziko vývoje CDMS 80 %.
Rovněž tak větší objem ložisek na počátku RS byl predikcí k těžšímu průběhu RS v dalším období. Obdobně i v dalších studiích hodnotících prediktivní význam vstupní MR bylo v případě vstupní negativní MR riziko vývoje CDMS 10–25 % a v případě dvou a více lézí na vstupní MR bylo zvýšené riziko konverze do CDMS 60–80 %.(36) Cílem MR monitorování aktivity a účinnosti dlouhodobé léčby RS léky ovlivňujícími onemocnění (DMD – Disease Modifying Drugs) je léčbu vyhodnotit v kratším časovém intervalu než klinické hodnocení a následně ji eskalovat nebo změnit. Používané konvenční MR sekvence s měřením počtu T2 a T1 lézí a přítomnost nebo absence enhancementu po aplikaci gadolinia v korelaci s klinickým stavem se ukazuje jako málo přínosné. Znamená to potřebu zavádění modernějších MR sekvencí, jako jsou 3D FLAIR (Fast Fluid Attenuated Inversion Recovery), DIR (Double Inversion Recovery) a nekonvenčních MR technik – magnetiInzerce transfer (MTR-magnetisation tranfer ratio), MR difúze, MR spektroskopie nebo funkční magnetická rezonance. Výsledkem vyhodnocení konvenčních MR technik byl výběr nových sekvencí,(37) které jsou více specifické a dostupné pro klinickou praxi. Byly doporučeny metody měřící vývoj celkové mozkové atrofie, techniky odrážející patologii ložisek buď sledováním permanentních T1 ložisek, nebo sledováním magnetizačního transferu v oblasti lézí. V tomto kontextu se ukazuje jako přínosná optická koherentní tomtografie (OCT), která vyhodnocuje tloušťku retinální vrstvy, která koreluje s degenerativními procesy v mozku.(38) Možnosti MR zobrazení a OCT naznačují, že pouze sledování klinických markerů není dostatečné pro vyhodnocení a nastavení odpovídající léčby, i když je nepostradatelné.(39, 40) Vyšetření mozkomíšního moku, likvoru, bylo a stále je standardní součástí diagnostiky demyelinizačních onemocnění CNS. Nejenom laboratorní analýza likvoru, ale také nová technika lumbální punkce (LP) zjednodušila tento diagnostický krok, který lze řešit ambulantně, i když je nadále invazívním diagnostickým výkonem. Komplikace LP, nejčastěji postpunkční syndrom, byly minimalizovány. Diagnostický algoritmus RS definuje, aby každý nemocný s podezřením na RS měl mozkomíšní mok vyšetřen. Vyšetření likvoru vedle standardního makro- a mikroskopického hodnocení, vyšetření biochemických parametrů umožňuje identifikaci intratékální syntézy IgG, protože třída IgG je v případě RS dominantní humorální imunitní odpovědí, méně zaznamenáme intratékální syntézu IgM (v 19 %) nebo IgA (v 9 %). Měření intratékální syntézy třídy IgG

• kvantitativně stanovením IgG indexu či IgG poměru, • kvalitativně stanovením oligoklonálních pásů = OCB (u RS v alkalické oblasti vyšetřovaného spektra metodou izoelektrické fokusace s následným imunoblottingem).
Tato metoda a kritéria byly schváleny a doporučeny „Committee for European Concerted Action for Multiple Sclerosis“, 2001. Přestože analýza likvoru neinformuje o diseminaci lézí v čase a prostoru, průkaz intratékální syntézy IgG a přítomnost dvou a více OCB v alkalické části spektra likvoru oproti séru je relativně senzitivní a specifický indikátor demyelinizace. Přítomnost OCB a intratékální syntézy IgG však může být nalezena u dalších zánětlivých neurologických onemocnění CNS. Mezi další biomarkery RS v likvoru patří intratékální produkce solubilních vaskulárních adhezívních molekul (sVCAM-1), které jsou u RS zvýšené a mají prediktivní význam u CIS při konverzi do CD MS. Recentně se uvádí, že u pacientů s R/R RS jsou v likvoru signifikantně zvýšeny hladiny ?-1 antichymotrypsinu (A1CA), ?-1 makroglobulinu (A2MG) a fibulinu-1 ve srovnání s kontrolní skupinou.(41) Z dalších zdrojů vyplývá, že sérové IgG protilátky proti EBV jsou přítomny v průběhu aktivní imunitní reakce u RS v korelaci Gd-enhancujícími lézemi zobrazenými MR.(42) Součástí diagnostické triády demyelinizačních onemocnění CNS a zejména RS jsou evokované potenciály. Evokované potenciály (EP) jsou odpovědí na působení definovaného stimulu po definované nervové dráze. Generovaná odpověď je snímána speciálním zařízením schopným ji zobrazit s možností vyhodnocení. V současnosti byl podle McDonaldových kritérií definován diagnostický význam pouze u zrakových evokovaných potenciálů (VEP), jejichž specificita pro diagnostiku RS dosahuje 80 %, a to bez ohledu na skutečnost, zda nemocný prodělal zánět zrakového nervu či nikoliv. Základní abnormitou VEP u RS je prodloužená latence, čas vedení vzruchu po zrakové dráze při nezměněném tvaru vlny P100, a klesající amplituda akčního potenciálu. Podává objektivní informace o přítomnosti léze zrakové dráhy. Prodloužení latencí VEP je pro záněty zrakového nervu demyelinizační etiologie typické a je nejvýraznější v reakcích na strukturu (při reverzační stimulaci). Z důvodu snížené zrakové ostrosti se snižují také amplitudy VEP. Interokulární diference latencí, obvykle udávaná 8–10 ms, je nejsenzitivnějším kritériem pro abnormální VEP u pacientů s RS. Po odeznění akutní fáze nemoci se spolu se zlepšujícími zrakovými funkcemi zvyšují i amplitudy, ale patologické prodloužení latencí zpravidla přetrvává ještě dlouhou dobu a má význam pro diagnostiku RS.(43, 44) Diagnostický význam optické koherentní tomografie (OCT) u demyelinizačních, event. neurodegenerativních onemocnění CNS je diskutován. OCT představuje neinvazívní vyšetřovací metodu, která měřením tloušťky peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu (Retinal Nerve Fibre Layer = RNFL) umožňuje usuzovat na stupeň degenerativních změn mozku. Měřením tloušťky RNFL lze diferencovat optickou neuritidu (ON) u RS od optické neuritidy u neuro-myelitis optica (NMO) až s 94% specificitou.(45, 46) Klinické studie prováděné u dětí i dospělých pacientů přinesly podobné výsledky. Ve čtyřech skupinách proti kontrolnímu souboru byli hodnoceni pacienti s RS a optickou neuritidou, dále pacienti s ADEM nebo transverzální myelitidou a nemocní s CIS. Potvrdilo se, že u pacientů s RS a narůstající frekvencí epizod optické neuritidy klesala průměrná tloušťka RNFL, u pacientů s ADEM nebyl pokles tloušťky RNFL oproti kontrolní statisticky významný, ale byl zaznamenán větší úbytek okulárního objemu než u ostatních skupin. Úbytek vláken sítnicového nervu měřený pomocí OCT, naznačuje, že by mohl být biologickým markerem degenerativních změn mozku a může nastupovat již v časné fázi RS a neurodegenerativních onemocnění CNS.(47) Diagnostika RS podle McDonaldových kritérií revidovaných v roce 2010(25, 32) reflektuje klinické zadání stanovit diagnózu RS již po první atace neurologických příznaků, v časném stadiu – klinicky izolovaného syndromu (CIS). CIS je definovaný jako izolovaný, náhlý vznik ložiskových příznaků CNS (mono- nebo multifokální). Příkladem je zánět zrakového nervu, transverzální myelitida, kmenový nebo mozečkový syndrom. CIS indikuje diagnostickou triádu vyšetření, která mohou podpořit hypotézu první demyelinizační ataky RS a predikovat míru pravděpodobnosti konverze do klinicky definitivní RS – CD MS (relaps nebo MR zobrazená DIT) při současné přítomnosti specifických abnormit v likvoru a VEP. Základním principem McDonald/ Polmanových kritérií je princip diseminace demyelinizačního procesu v prostoru a v čase, včetně zobrazení míšních lézí. Od 1. 3. 2012 vstoupil v platnost v ČR standard pro diagnostiku a léčbu RS a neuromyelitis optica (NMO), který reflektuje recentní požadavky „evidence base medicine“ na diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění CNS, aplikované na RS a NMO (www.czech-neuro.cz).
Požadavek časné a rychlé diagnostiky demyelinizačních onemocnění CNS a zejména RS souvisí s precizní diferenciální diagnostikou vylučující terapeuticky kauzálně řešitelné choroby, jiná zánětlivá a autoimunitní onemocnění CNS, některá neurodegenerativní onemocnění CNS a některá onemocnění mitochondriální. Diferenciální diagnostika onemocnění imponujících jako RS je rozdílná s věkem, proto spektrum bude diferentní ve skupinách onemocnění zánětlivých a neurodegenerativních. V první linii je nutno diferencovat jiná demyelinizační onemocnění CNS, která představují buď variantu RS, nebo demyelinizační onemocnění CNS imitující a vyznačující se diferentním rozsahem, lokalizací a vývojem demyelinizace ve srovnání s RS. Mezi více známé varianty RS řadíme Devicovu chorobu, koncentrickou sklerózu Baló a Marburgovu maligní variantu RS. Toto klasické dělení řada autorů opustila a preferuje klasifikaci opírající se přednostně o kombinaci několika kritérií, IIDDs.(1)

Diferenciální diagnostika v rámci klasifikace IIDDs

Devicova choroba (neuromyelitis optica – NMO) byla donedávna považována za vzácnou variantu RS, která se v našich zeměpisných šířkách nevyskytuje. Představuje asi 1 % všech demyelinizačních onemocnění CNS. Charakteristický je výskyt v asijských zemích a Japonsku, v Evropě nejsou reálná čísla známa. Výskyt u žen je v poměru 3: 1 k mužům, průměrný věk pacienta se udává 37 let, nejsou však výjimkou případy NMO u dětí.(48) Jedná se o idiopatické zánětlivé onemocnění CNS, které charakterizuje běžně relaps-remitentní průběh. Typická je jedno nebo oboustranná optická neuritida (ON), často recidivující. ON může probíhat současně s transverzální myelitidou. Tato charakteristická klinická manifestace nečiní zpravidla diagnostické problémy. Ataky NMO jsou těžké epizody ON způsobující slepotu nebo myelitidy vedoucí k paraplegii, kvadruplegii se ztrátou čití a sfinkterovými příznaky. Prognóza je nepříznivá, do pěti let polovina nemocných ztrácí vidění nejméně na jednom oku a hybnost je možná pouze s oporou. Nejčastější příčinou úmrtí je respirační selhání při lézi krční míchy.(49) Zásadním diagnostickým přínosem je průkaz vysoce specifických protilátek proti aquaporinu 4. Pokud se tyto protilátky NMO-IgG/AQP4-IgG naváží na cílový antigen, spouští komplementovou kaskádu. AQP 4 je transmembránový protein, který reguluje přestup vody přes buněčnou membránu u určitých typů mozkových buněk. Vznikají zánětlivá ložiska, která se vyznačují masivní infiltrací makrofágů a perivaskulárních granulocytů. Diferenciální diagnostika s RS se opírá o laboratorní nálezy a MR zobrazení. Vstupní MR mozku na počátku onemocnění bývá bez ložiskových změn. U myelitidy se zobrazuje typický obraz longitudinálně extenzívní transverzální myelitidy (LETM). V likvoru neprokážeme intratékální syntézu IgG, a tedy ani OCB. Sérová pozitivita NMO-IgG/AQP4-IgG je u dospělých pacientů s diagnózou NMO 75–91 %, většina dětí je séronegativní, ale séronegativita diagnózu nevylučuje.(50) Časná diagnóza dává nemocným šanci oddálit nebo zmírnit nepříznivou prognózu. Lékem volby jsou vysokodávkované kortikoidy, 5 g metylprednizolonu, na které by v případě neúčinnosti měla navázat série plazmaferéz (PE). Rozlišení NMO a RS je zásadní otázka pro neurologa, neboť terapeutický přístup u obou onemocnění je rozdílný.(49) Choroba Baló, encefalitis periaxialis concentrica, je také považována za variantu RS. Onemocnění je běžnější u asijské populace s genetickou predispozicí. Jedná se o tzv. koncentrickou sklerózu s histopatologickým obrazem koncentrických prstenčitých zón střídající se myelinizované a demyelinizované bílé hmoty. Léze postihují mozkové hemisféry, mozeček, mozkový kmen, míchu a chiasma. MR zobrazení má v diagnostice zásadní význam. Typické je zobrazení koncentrických prstenců v T2 vážených obrazech a postkonstrastně enhancující v T1 vážených obrazech. Ověřující diagnostika je histologická. Progrese je velmi rychlá, vysoké dávky intravenózních kortikosteroidů mohou zmírnit neurologické příznaky, avšak většina končí fatálně.
Schilderova choroba, myelinoklastická difúzní skleróza – jedná se o zánětlivé demyelinizační onemocnění neznámé etiologie postihující bílou hmotu mozku a míchy. Definovány jsou dvě klinické varianty: • první je charakterizovaná symetrickými, často sférickými „tumor-afektivními“ demyelinizačními lézemi v centrum semiovale a centrální bílé hmotě s ušetřením subkortikálních „U“ vláken; • druhá varianta s vysokou senzitivitou k léčbě kortikosteroidy. Klinicky subakutně probíhají manifestace fokální neurologické symptomatiky a jsou často provázené vzestupem nitrolebního tlaku charakteru tumor-like. Léčba kortikosteroidy, případně v kombinaci s cyklofosfamidem, je zpravidla sledována dramatickou regresí, ve většině případů zobrazenou na MR.
Marburgova fulminantní varianta RS je maligní vysoce agresivní forma RS končící fatálně během několika týdnů až měsíců. Klinicky je charakterizována akutním začátkem s bolestmi hlavy, zvracením, fokální neurologickou symptomatikou a zmateností. MR zobrazení prezentuje multifokální T2 vážené léze různé velikosti v bílé hmotě periventrikulárně a v mozkovém kmeni, po aplikaci kontrastní látky enhancující s perifokálním edémem.(51) Diferenciální diagnostika RS je obsáhlá i přesto, že klinické příznaky, MR zobrazení a likvorové nálezy jsou charakteristické. Nejsou však dostatečně specifické a nacházíme je u dalších zánětlivých a infekčních postižení CNS.
Akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM) je imunitně podmíněné zánětlivé postižení CNS zpravidla po virovém infektu vakcinaci, komplikované febrilním stavem. MR zobrazení je u ADEM a RS velmi podobné, asociované s multifokální neurologickou symptomatikou. Pyramidové a mozečkové příznaky vyvolané lézí mozkového kmene se mohou vyskytnout v obou případech, porucha vědomí je častější u ADEM (45–75 %) oproti RS (13–15 %). Optická neuritida u ADEM bývá zpravidla oboustranná, u RS nikoliv. Epileptické křeče jsou frekventnější u ADEM (13–35 %) než u RS. ADEM může být komplikováno horečkami, křečemi, kómatem. V obou případech nacházíme abnormality v likvoru. Intratékální syntéza IgG a OCB jsou více běžné a specifické pro RS (45–90 %) než pro ADEM (29 %), kde navíc časem OCB již nejsou průkazné.(52) ADEM se vyskytuje více u dětí, nález na MR může připomínat RS. MR nálezy u ADEM se vyznačují absencí demyelinizačních lézí periventrikulárně v corpus callosum.
Klasifikace MR lézí u ADEM: A – v 62 % malé demyelinizační léze menší než 5 mm, B – v 24 % velké demyelinizační plaky větší než 5 mm, často

asymetrické distribuce, tzv. „pseudotumorozní“ ADEM, C – ve 12 % – oboustranně symetrické léze v talamu, D – ve 2 % – jako akutní hemoragická encefalomyelitida.(53) K diferenci mezi ADEM a RS přispívá DWI-MR technika (Diffusion-Weighted Imaging) zobrazující léze bazálních ganglií u pacientů s ADEM. Absence subklinických nebo „silent“ lézí ve srovnání s RS.
V léčbě se užívá vysokých dávek metylprednizolonu intravenózně (30 mg/kg/d) s dobrým výsledkem, zejména u pseudotumorózních variant. Intravenózní imunoglobuliny (0,2–0,4 g/kg/d) jsou volbou v případě nedostatečné účinnosti kortikosteroidů, ev. v kombinaci nebo v dlouhodobém schématu po čtyřech týdnech. Prognóza přes často dramatický začátek a neuroradiologické nálezy u 90 % dětských ADEM je velmi dobrá. Vysoká mortalita mezi 10–30 % je popisována v prvním týdnu nemoci. Po monofázické formě ADEM 90 % dětí nemá recidivu neurologické symptomatiky. Klinická varianta ADEM s jedním nebo vícečetnými relapsy je obtížně diferencovatelná od relaps/remitentní formy RS. Diagnosticky významná je absence OCB v likvoru. Možnost pomalu progresivní varianty ADEM je vzácná.(54) Lymeskou boreliózu – neuroboreliózu lze zpravidla prokázat specifickým vyšetřením séra a mozkomíšního moku metodou Western blot a PCR (polymerázová řetězová reakce) nebo elektronovým mikroskopem, dále přítomností intratékální syntézy antiboreliových IgG a IgM. Řadí se mezi nejčastější a nejzávažnější varianty zánětlivých onemocnění CNS, které v rámci diferenciální diagnostiky musíme zvažovat, ale především vyloučit. Mělo by být proto standardem v rámci detailní analýzy séra a likvoru vyloučit tuto zánětlivou aktivitu i za hemato-likvorovou bariérou.(55) Lymeská borelióza je v České republice nejrozšířenější antropozoonóza s roční incidencí až 61/100 000 obyvatel. Původce Borrelia burgdorferi sensu lato přenáší nejčastěji klíště Ixodes ricinus. Jsou známá tři základní stadia onemocnění lymeskou borreliózou: • první stadium je charakterizováno všeobecnými zánětlivými projevy včetně lymfadenopatie, meningeálního syndromu a erythema chronicum migrans (ECM); • ve druhém stadiu dochází k hematogenní diseminaci borelií do kloubů, srdce a nervového systému, stadium neuroboreliózy;• nejzávažnější je stadium chronických zánětlivých orgánových změn, především encefalopatie, kterou lze zaznamenat u neléčených dětí do 1–3 let v 6 %.
Lymeská borelióza (LB) u dětí je relativně častější než u dospělých vzhledem k rizikovému prostředí, ve kterém se děti Je to častější pobyt v přírodě, hry na zemi v nízkých travních nebo lesních porostech, letní tábory, kde je zvýšené riziko přisátí klíštěte, a tedy vyšší riziko boreliové infekce. Klinické projevy jsou částečně diferentní oproti dospělým, častější je u dětí erythema migrans, lymfocytom, acrodermatitis chronica atrophicans a kloubní projevy, nejčastěji postihující kolenní kloub. Neuroborelióza často probíhá monosymptomaticky pod klinickým obrazem periferní parézy n. facialis. Jindy se rozvíjí v návaznosti na první stadium kognitivní dysfunkce nebo neuropsychiatrické poruchy. Méně časté jsou multifokální léze a symptomy, jako jsou kořenové bolestivé syndromy, oboustranná léze n. facialis (diplegia facialis) nebo centrální příznaky „MS-like“ syndromy, imitující obraz RS. V diferenciální diagnostice borelií nebo neuroboreliózy je indikováno vyšetření séra a mozkomíšního moku. Kromě biochemického vyšetření je to stanovení specifických aniboreliových protilátek třídy IgG a IgM metodou ELISA následovanou imunoblottingem nebo Western blotem. V mozkomíšním moku kromě cytologie, kde je až v 90 % pleiocytóza, jsou asi u 1/3 přítomné OCB; na rozdíl od RS mají dynamiku a v čase řádově měsíců mohou být negativní.
Podle charakteru neurologické symptomatiky jsou indikována další vyšetření: EEG – abnormity má až 1/3 dětí, EMG – je indikováno v případě periferně neurálních lézí a lézí kořenových, v případě multifokální symptomatiky je indikována MR mozku, ev. míchy. Diferenciální diagnostika je zásadní i pro volbu léčby, která je v případě potvrzení agens antibiotiky. Aplikována jsou různá schémata, nejčastěji jsou u neuroboreliózy preferována schémata intravenózní léčby ceftriaxonem (30–50 mg/kg/den 1krát denně) nebo cefotaximem (100–150 mg/ kg/den rozděleně do tří dávek/den). Vakcíny jsou doporučovány dětem starším 15 let.(55, 56)

Další zánětlivá onemocnění CNS

Některá zánětlivá onemocnění CNS jsou vzácná, liší se někdy v klinických příznacích a průběhu, MR zobrazením (neurosarkoidóza, neurobrucelóza, Behçetova choroba atd.).
Systémová onemocnění pojiva mohou imitovat RS jako např. SLE (systémový lupus erythematodes), antifosfolipidový syndrom a vaskulitidy CNS.
Nádorová onemocnění CNS, zejména v dětském věku převažují formy RS (EIMS a DIMS), které mohou vyvinout velké demyelinizační plaky charakteru tumor-like. Rovněž kompresivní myelopatie nebo bazilární imprese mohou vézt k chybné dg. RS a diferenciální diagnostika musí být vždy pečlivá s využitím komplexního zobrazení nejenom míchy, ale i mozku v čase a po aplikaci gadolinia.

Základní požadavky na současnou časnou a rychlou diagnostiku RS a diferenciální diagnostiku demyelinizačních onemocnění CNS

• precizní aplikace aktuální verze dg. kritérií McDonalda, 2010; • precizní diferenciální diagnostika vylučující terapeuticky kauzálně řešitelné choroby (jiná zánětlivá a autoimunitní onemocnění CNS, některá neurodegenerativní onemocnění CNS a některá onemocnění mitochondriální); • kontinuální aplikace nových vědeckých poznatků do klinické praxe; • akceptace kontinuálního procesu časné diagnostiky a léčby informovaného pacienta;(40) • časná a spolehlivá diagnostika zejména determinována požadavkem terapeutického okna RS pro léky první volby – Disease-Modifying Drugs (DMDs).
Problematika indikace léčby I. a II. linie RS a specifika léčby v závislosti na věku nejsou předmětem tohoto sdělení.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. CANELLAS, AR., GOLS, AR., IZQUIERDO, JR., et al. Idiopathic inflammatory – demyelinating disease of the central nervous system. Neuroradiology, 49, p. 393–409.
2. FISCHER, JM., BRAMOW, S., DAL-BIANCO, A., et al. The relation between inflamation and neurodegeneration in multiple sclerosis, Brain, 2009, 132, p. 1175–1189. 3. HENDRESON, AP., BARBNETT, MH., PARRATT, JD., PRINEAS, JW. Multiple sclerosis distribution of inflamatory cells in newly forming lesions. Ann Neurol, 2009, 66, p. 739–753.
4. RALVICH, G., JONES, LL., KLOSS, CU., et al. Immune survellance in the injured nervous system: T-lymfocytes invade the axotomized mouse facial motor nucleus and aggregate arend sites of neuronal degeneration. J Neurosci, 1998, 18, p. 5804–5816.
5. BENNETT, JL., STUVE, O. Update on inflamation, neurodegeneration, and immunoregulation in multiple sclerosis: therapeutic implications. Clinical Neuropharmacology 2009, 32, p. 121–132.
6. RIECKMANN, P. Neurodegeneration and clinical relevance for early treatment in multiple sclerosis. The International MS Journal, 2005, 12, p. 42–51.
7. VAJKOCZY, P., LASCHNINGER, M., ENGELHARDT, B. Alpha4-integrin-VCAM-1 binding mediates G protein-independent capture of encephalitogenic T cell blasts to CNS white mater microvessels. JK ClinInvest, 2001, 108, p. 557–565.
8. COISNE, C., MAO, W., ENGELHARDT, B. „Cutting edge“ Natalizumab blocks adhesion but not initial contact of human T cells to the blood-brain barrier in vivo in an animal model of multiple sclerosis. J Immunol, 2009, 182, p. 5909–5913.
9. NAISMITH, RT., PICCIO, L., LYONS, JA., et al. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis. Neurology, 2010, 74, p. 1860–1867.
10. FURLAN, R., POLLANI, PL., GALBIATI, F., et al. Central nervous system delivery of interleukin 4 by a nonreplicative herpes simplex type 1 viral vector ameliorates autoimmune demyelination. Hum Gene Ther, 1998, 9, p. 2695–2617.
11. FURLAN, R., POLLANI, PL., MARCONI, PC., et al. Central nervous system gene therapy with interleukin-4 inhibits progression of ongoing relapsing-remitting encefalomyelitis in Biozzi AB/H mice. Gene Ther, 2001, 8, p. 13–19.
12. YONG, VW., MARKS, S. The interplay Bergen the imine and central nervous systems in neuronal Indry. Neurology, 2010, 74(Suppl. 1), S9–S16.
13. MIRAVALLE, A., CORBOY, JR. Therapeutic options in multiple sclerosis. Neurology: Clinical Practice, 2010, 75(Suppl. 1), S22–S27.
14. HAVRDOVA, E., GALETTA, S., STEFOSKY, D., COMI, G. Freedom from disease activity in multiple sclerosis. Neurology, 2010, 74(Suppl. 3), p. S3–S7.
15. BLUMHARDT, LD., LIN, X. Dictionary of Multiple Sclerosis. Martin Dunitz, 2004, 254 p.
16. FILIPPI, M., COMI, G., ROVARIS, M. Normal-appearing white and grey matter damage in multiple sclerosis. Springer-Verlag, 2004, 159 p.
17. MILLER, A. Paroxysmal Disorders. In BURKS, JS., JOHNSON, KP. Multiple sclerosis. New York : Demos, 2000, 598 p.
18. OSTERMAN, P., WESTERBERG, CE. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain, 1975, 98, p. 189–202.
19. TWOMEY, JA., ESPIR, MLE. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1980, 43, p. 296–304.
20. ZELDOWICZ, L. Paroxysmal motor episodes as early manifestations of multiple sclerosis. Can Med Assn, 1996, 84, p. 937–941.
21. TALÁB, R., ŽIŽKA, J., VALIŠ, M., TALÁBOVÁ, M. Klinicky izolovaný syndrom – myoklonus. Neurologie pro praxi, 2006, 7, s. 341.
22. GUTRECHT, JA., ZAMANI, AA., SALGADO, ED. Anatomic-radiologic basis of Lhermitte´s sign in multiple sclerosis. Arch Neurol, 1993, 50, p. 849–852.
23. GHEZI, A., MONTANINI, R., BASSO, PF., et al. Epilepsy in multiple sclerosis. Eur Neurol, 1990, 30, p. 218–223.
24. TALÁB, R., VALIS, M., TALÁBOVÁ, M. Cognitive dysfunction, epilepsy and autoimmune activity in patiens with MS. J Neurol Sciences, 2005, 238(Suppl. 1), S251. 25. POLMAN, CH., REINGOLD, SC., BANWELL, B., CLANET, M., COHEN, JA., et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol, 2011, 69, p. 292–302.
26. TINTORÉ, M., ROVIRA, A., MARTINÉZ, M., et al. Isolated demyelinating syndrovyskytují. mes: comparison of different MR paging kriteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol, 2000, 21, p. 702–706.
27. JACOBS, LD., BECK, RW., SIMON, JH., KINKEL, RP., BROWNSCHEIDLE, CM., MURRAY, TJ., et al. CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med, 2000, 343, p. 898–904.
28. COMI, G., FILIPPI, M., BARKHOF, F., et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet, 2001, 357, p. 1576–1582.
29. KAPPOS, L., FREEDMAN, MS., POLMAN, CH., et al. BENEFIT Study Group. Long term effect of early treatment with interferon beta-1b after first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-years active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol, 2009, 8, p. 987–997.
30. KAPPOS, L., POLMAN, CH., FREEDMAN, MS., et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patiens with clinically isolated syndromes. Neurology, 2006, 67, p. 1242–1249.
31. CLERISO, M., FAGGIANO, F., PALACE, J., et al. Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane diabase of systematic rewiews (Online), 2008, 2, CD005378.
32. McDONALD, WI., COMPSTON, A., EDAN, G., et al. Recomended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001, 50, p. 121–127.
33. MOLTABAN, X., TINTORÉ, M., SWANTON, J., et al. MRI criteria for S in patiens with clinically isolated syndromes. Neurology, 2010, 74, p. 427–434.
34. SWANTON, JK., ROVIRA, A., TINTORÉ, M., et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patiens presenting with clinically isolated syndromes: a multiple retrospective study. Lancet Neurol, 2007, 6, p. 677–686.
35. MILLER, DH.,WEINSHENKER, BG., FILIPPI, M., et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler, 2008, 14, p. 1157–1174. 36. TINTORE, M., ROVIRA, A., RIO, J., et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology, 2006, 67, p. 968–972.
37. BARKHOF, F., CALABRESI, PA., MILLER, DH., REINGOLD, SC. Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Rev Neurol, 2009, 5, p. 256–266.
38. COSTELLO, F., COUPLAND, S., HODGE, W., et al. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography. Ann Neurol, 2006, 59, p. 963–969. 39. GAUTHIER, SA., MANDEL, M., GUTTMANN, CR., et al. Predicting short-term disabilizy in multiple sclerosis. Neurology, 2007, 68, p. 2059–2065.
40. VANĚČKOVÁ, M., SEIDL, Z., KRÁSENSKÝ, J., et al. Naše zkušenosti s MR monitorováním pacientů s roztroušenou sklerózou v klinické praxi. Cesk Slov neurol N, 2010, 73, s. 716–720.
41. OTTERVALD, J., FRANZEN, B., NILSSON, K., et al. Multiple sclerosis: identification and clinical evaluation of novel CSF biomaskers. J Proteomics, 2010, 73, p. 1117–1132. 42. FARRELL, RA., ANTONY, D., WALL, GR., et al. Humoral imine response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology, 2009, 73, p. 32–38.
43. SZANYI, J., KUBA, M., KREMLÁČEK, J., TALÁB, R., ŽIŽKA, J. Porovnání výsledků vyšetření zrakových evokovaných potenciálů a magnetické rezonance u pacientů s roztroušenou sklerózou. Cesk Slov Neurol N, 2003, 66, s. 258–262.
44. FROHMAN, EM., ZIMMERMAN, CF., FROHMAN, TC. Neuro-ophthalmic signs and symptoms. In BURKS, JS., JOHNSON, KP. Multiple sclerosis: diagnosis, medical management, and rehabilitation. DEMOS New York, 2000, p. 341–375.
45. TRIP, SA., SCHLOTTMANN, PG., JONES, SJ., et al. Retinal nerve fibre layer axonal loss and visual dysfunction in optic neuritis. Ann Neurol, 2005, 58, p. 383–391.
46. KLISTORNER, A., ARVIND, H., NGUYEN, T., et al. Axonal loss and myelin in early ON loss in postacute optic neuritis. Ann Neurol, 2008, 64, p. 325–331.
47. JINDAHRA, P., HEDGES, TR., MENDOZA-SANTIESTEBAN, CE., PLANT, GT. Optical Coherence Tomography of the retina applications in neurology. Curr Opin Neurol, 2010, 23, p. 16–23.
48. JARIUS, S., ABOUL-ENEIN, F., WATERS, P. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica. Brain, 2008, 131, p. 3072–3080.
49. NYTROVÁ, P., HORÁKOVÁ, D., KRÁL, V., VANĚČKOVÁ, M., SEIDL, Z., HAVRDOVÁ, E. Neuromyelitis optica Devic – první demyelinizační aquaporinová kanalopatie? Neurologie pro praxi, 2010, 11, s. 36–40.
50. HUPPKE, P., BLŰTHNER, M., BAUER, O., STARK, W., REINHARDT, K., et al. Neuromyelitis optica and NMO-IgG in European pediatric Patients. Neurology, 2010, 75, p. 1740–1744.
51. TALAB, R., KUNDRATA, Z. Marburg variant multiple sclerosis. Neuroendocrinology Letters, 2011, 32, p. 101–106.
52. DALE, RC., BRANSON, JA. Acute disseminated encephalomyelitis or multiple sclerosis: can the initial presentation help in establishing a correct diagnosis? Arch Dis Child, 2005, 90, p. 636–639.
53. TENEMBAUM, S., CHAMOLES, N., FEJERMAN, N. Acute disseminated encefalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patiens. Neurology, 2002, 59, p. 1224–1231.
54. WENDER, M. Acute disseminated encefalomyelitis (ADEM). J Neuroimunol, 2011, 231, p. 92–99.
55. MELUZÍNOVÁ, E., BOJAR, M. Neuroborrelióza. In HAVRDOVÁ, E., et al. Neuroimunologie. Praha : Maxdorf, 2001, s. 309–317.
56. BARTŮNĚK, P., et al. Lymeská borelióza. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 96. e-mail: radomir.talab@gmail.com

Tab. 1 McDonaldova diagnostická kritéria RS: revize 2010
Klinická manifestace Data pro diagnostiku
? 2 ataky; objektivní klinický důkaz ? 2 lézí nebo objektivní klinický žádná
důkaz 1 léze a anamnestický průkaz předcházející ataky
? 2 ataky; objektivní klinický důkaz 1 léze MR diseminace v prostoru (DIS): ? 1 T2 léze nejméně ve 2 ze 4
typických lokalizací v CNS (periventrikulární, juxtakortikální,
infratentoriální nebo míšní); nebo další klinická ataka následkem léze
na diferentní lokalizace v CNS
1 ataka; objektivní klinický důkaz ? 2 lézí MR diseminace v čase (DIT): simultánní zobrazení asymptomatických
Gd-enhancing a non-enhancing lézí v čase; nebo nová T2 nebo
Gd-enhancing léze na následném MR, resp. po vstupním MR;
nebo další klinická ataka
1 ataka; objektivní klinický důkaz 1 léze (klinicky izolovaný syndrom – CIS) MR diseminace v prostoru a čase: pro DIS ? 1 T2 léze nejméně
ve 2 ze 4 typických lokalizací v CNS (periventrikulární, juxtakortikální,
infratentoriální nebo míšní); nebo další klinická ataka následkem léze
na diferentní lokalizace v CNS; pro DIT: simultánní zobrazení
asymptomatických Gd- enhancing a non-enhancing lézí v čase;
nebo nová T2 nebo Gd-enhancing léze na následném MR,
resp. po vstupním MR; nebo další klinická ataka
závažná neurologická progrese nasvědčující RS (P/P RS) 1 rok progrese (určené retrospektivně nebo prospektivně) plus
2 ze 3 následujících kritérií: 1. důkaz pro MR DIS na mozku, tj. ? 1 T2 lézí
v RS-charakteristických lokalizacích (periventrikulárně,
juxtakortikálně nebo infratentoriálně); 2. důkaz MR DIS v míše,
tj. ? 2 T2 míšní léze; 3. pozitivní parametry v likvoru, tj. průkaz OCB
a nebo zvýšený IgG index
POLMAN, CH. et al. Ann Neurol, 2011, 69, p. 292–302
Tab. 2 McDonaldova MR kritéria pro diseminaci lézí v prostoru (DIS) a čase (DIT) 2010
MR kritéria zobrazení diseminace v prostoru MR kritéria zobrazení diseminace v čase
DIS DIT
MR zobrazení ? 1 T2 lézí ve 2 ze 4 oblastí CNS MR zobrazení diseminace v čase charakterizuje
• mozek 1. nová T2 nebo Gd-enhancující léze na následné MR po srovnání
– periventrikulární se vstupní MR
– juxtakortikální 2. simultánní přítomnost asymptomatické Gd-enhancující
– infratentoriální a neenhancující léze v totožném čase
• mícha
MR – magnetická rezonance
DIS – lesion dissemination in space
DIT – lesion dissemination in time

O autorovi| MUDr. Radomír Taláb, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Neurologická klinika

Demyelinizační onemocnění CNS se zaměřením na roztroušenou sklerózu – mezioborový pohled
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů