Onemocnění hypotalamu a neurohypofýzy

Souhrn

Hypotalamus zajišťuje integraci nervových a humorálních regulací. Má základní význam pro regulaci metabolismu vody, termoregulaci, kontroly chuti k jídlu a energetického výdeje, cirkadiálních rytmů, vegetativních funkcí, nálady a chování i paměti. Při postižení hypotalamu dochází ke kombinaci příznaků z poruchy těchto funkcí spolu s poruchou adenohypofýzy a neurologickými projevy.
Příčiny postižení mohou být vrozené nebo získané. V dospělosti jsou nejčastější příčinou primární nádory nebo metastázy, záněty, trauma a vaskulární příčiny. Článek se věnuje zejména diagnostice a léčbě diabetes insipidus, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, hypotalamické obezitě. Zmíněny jsou i nejčastější vrozené hypotalamické syndromy.

Klíčová slova hypotalamická porucha • diabetes insipidus • syndrom nepřiměřené sekrece ADH • hypotalamická obezita

Summary

Cap, J. Diseases of hypothalamus and neurohypophysis Hypothalamus integrates neural and humoral regulation in the body. It has a key role in water metabolism, thermoregulation, control of appetite and energy expenditure, circadian rhythms, vegetative functions, control of mood, behaviour and memory. Hypothalamic injury presents itself as a combined impairment of these functions with anterior pituitary failure and neurological symptoms.
Hypothalamic injury is either congenital (both genetic and developmental) or acquired. In adults, the most frequent causes are primary or metastatic tumours, infections, trauma or vascular lesions. This article covers diagnosis and therapy of diabetes insipidus, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and hypothalamic obesity. The most common hypothalamic inherited syndromes are mentioned as well.

Key words hypothalamic injury • diabetes insipidus • syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion • hypothalamic obesity Hypotalamus je nervová struktura o hmotnosti 5 g, ležící na spodině mozku. Shluky neuronů zde tvoří jednotlivá jádra. S hypofýzou představuje jednu funkční jednotku, která řídí činnost řady dalších žláz s vnitřní sekrecí, ale má i spojení s vyššími centry CNS a zajišťuje tak integraci nervových a humorálních regulací. Neurohypofýza je anatomicky a funkčně součástí hypotalamu, hormony tvořené v hypotalamických jádrech jsou zde vyplavovány do krve.
Funkce hypotalamu je dnes dobře popsána na základě klinických pozorování a z pokusů na zvířeti. Mezi hlavní funkce hypotalamu patří: 1. Regulace metabolismu vody Peptidový hormon arginin vazopresin (AVP, antidiuretický hormon – ADH) je tvořen v magnocelulárních neuronech supraoptických a paraventrikulárních jader hypotalamu. Vzniká, obdobně jako další peptidové hormony, z většího prehormonu. Molekula prehormonu je v sekrečních granulích štěpena na aktivní hormon a neurofyzin I. Tato sekreční granula přitom putují z příslušných jader nervovým vláknem do neurohypofýzy, kde jsou vyplavena do krve. Při stimulaci se jednak vyplavuje hormon ze sekrečních granulí do oběhu, zároveň se ale také urychluje transport těchto granulí a syntéza prehormonu.
Sekrece antidiuretického hormonu (ADH) je regulována osmolalitou séra, objemem intravaskulární tekutiny a krevním tlakem. Tyto systémy jsou oddělené do té míry, že historicky se mělo za to, že jde o dva zvláštní hormony a proto má adiuretin dva názvy, kromě antidiuretického hormonu také vazopresin. Osmoreceptory jsou lokalizovány v přední části hypotalamu v cirkumventrikulárních orgánech, především organum vasculosum laminae terminalis. Stimulace osmoreceptorů stimuluje žízeň. Baroreceptory jsou potom v karotickém sinu a oblouku aorty (vysokotlaké) a v síních a plicních žilách (nízkotlaké, detekující objem krve). Za fyziologických okolností reguluje sekreci především osmolalita séra. Již malá změna osmolality vyvolá významné ovlivnění sekrece adiuretinu, a tak osmolality moči. Tím je spolu s mechanismem žízně zajištěna konstantní osmolalita extracelulární tekutiny v úzkém rozmezí. Naopak změna objemu intravaskulární tekutiny musí být výrazná, aby dokázala stimulovat sekreci ADH. Uplatňuje se tak hlavně za patologických situací (srdeční selhání, cirhóza a zejména při terapii diuretiky), kdy přispívá k sekreci adiuretinu a ke vniku hyponatrémie.
2. Termoregulace V preoptické oblasti předního hypotalamu jsou přítomny receptory vnímající teplotu. Ty vnímají teplotu krve a korelují ji s okolní teplotou, kterou cítí periferními teplotními receptory. Jsou-li stimulovány centrální adrenergní tepelné receptory (nebo periferní tepelné receptory), přenesou se signály do laterální části zadního hypotalamu a jsou spuštěny pocení a vazodilatace.(1) Naopak při stimulaci chladových serotoninergních receptorů jdou signály do mediálně uložených neuronů zadního hypotalamu a dojde k třesavce a vazokonstrikci. (2, 3) 3. Kontrola chuti k jídlu Regulace kontroly příjmu potravy a výdeje energie je komplikovaná a kromě hypotalamu zahrnuje i mozkovou kůru a limbický systém. Nicméně pokusy na zvířeti lokalizovaly „centrum sytosti“ (jehož stimulace vede ke snížení a porucha naopak ke zvýšení příjmu potravy) do středního ventromediálního jádra hypotalamu a „centrum hladu“ do hypotalamu laterálního.(4) Informace o stavu výživy zprostředkují humorální i nervové faktory. Receptory pro glukózu, přítomné přímo v hypotalamu, pravděpodobně nemají fyziologický význam. Hlavní informace zprostředkovává endokrinní aktivita tkáně tukové (leptin) a gastrointestinálního traktu (ghrelin, GLP-1, oxyntomodulin, cholecystokinin) a další. Orexigenní dráhy v hypotalamu potom zprostředkuje neuropeptid Y a agouti-related peptid, zatímco anorexigenní neurony exprimují proopiomelanokortin, amphetaminrelated peptid a další.(5) 4. Regulace spánku a bdění, cirkadiálních rytmů V předním hypotalamu je umístěno „centrum spánku“, jehož stimulace vede k útlumu retikulárního aktivačního systému mozkového kmene a ke spánku. V zadním hypotalamu bylo naopak zjištěno „centrum bdění“. V regulaci střídání spánku a bdění se uplatňují supraoptická jádra, která integrují stimuly ze sítnice, a také sekreci melatoninu epifýzou.(6) Supraoptická jádra také řídí cirkadiální rytmus sekrece hormonů předního laloku hypofýzy a další fyziologické rytmy.
5. Regulace sympatických funkcí Sympatická oblast je umístěna v posteromediálním hypotalamu a jeho aktivace vede k reakci „boj nebo útěk“ s aktivací sympatiku, vzestupem tlaku, tachykardií, metabolickými účinky katecholaminů. Parasympatická oblast je v preoptické části předního hypotalamu.
6. Regulace nálady a chování Ventromediální jádro hraje důležitou roli v integraci korových impulzů s chováním. Jeho poškození vede i u člověka k agresivnímu, často násilnému chování. Poškození zadního hypotalamu vede k pasivitě a apatii.
7. Paměť Pro krátkodobou paměť je nezbytná neporušená funkce ventromediálních jader a hipokampu.
8. Regulace funkce adenohypofýzy V neposlední řadě hypotalamická jádra produkují hypotalamické stimulační (releasing) a inhibiční hormony (statiny), které jsou nervovými vlákny přeneseny do eminentia mediana, kde jsou vyplaveny do portální krve a přeneseny do adenohypofýzy.

Příčiny postižení hypotalamu a neurohypofýzy (Tab. 1)

Etiologie poruchy hypotalamu je velmi rozmanitá. Může být vrozená, buď v důsledku dědičné poruchy, nebo vývojové vady. Protože jsou jádra v hypotalamu velmi těsně u sebe, izolovaná porucha jen jedné funkce je nejčastěji způsobena genetickou poruchou (například Kallmannův syndrom). Nádory se většinou projeví kombinací příznaků a často také postižením zrakového chiasmatu a bolestmi hlavy. Klinická symptomatologie je dána nejen velikostí nádoru, ale také rychlostí jeho růstu. Pro vznik příznaků je většinou nutné bilaterální postižení zrcadlově umístěných hypotalamických jader. Systémová onemocnění, jako jsou infekce, sarkoidóza a histiocytóza, jsou prakticky vždy doprovázena příznaky celkovými, nebo se vyskytují i jinde v těle než v hypotalamu.
Ačkoli některé nádory mají celkem charakteristický obraz při zobrazovacích vyšetřeních, definitivní diagnóza expanze je možná až histologicky. Chirurgická excize v této oblasti je náročná a může způsobit další poškození. Někdy se k ní odhodláme (alespoň stereotaktické biopsii) až po určité době sledování. Na druhou stranu je histologie velmi důležitá, protože některé nádory (zejména germinomy) jsou velmi dobře ovlivnitelné chemoterapií a radiační léčbou.

Diabetes insipidus

Jako diabetes se označuje stav, kdy nemocný vylučuje velké množství moči. Insipidus znamená bez chuti, a tím se odlišuje od diabetes mellitus, tedy latinsky „sladký jako med“. Moč je hypotonická, zředěná a bez chuti. Choroba je způsobena neschopností koncentrovat moč buď v důsledku chybění sekrece antidiuretického hormonu (centrální, hypotalamický či neurogenní diabetes insipidus), nebo jeho neúčinnosti v ledvinách (nefrogenní diabetes insipidus).
Účinek antidiuretického hormonu je zprostředkován specifickými receptory. Receptor V1a působí cévní vazokonstrikci a některé další účinky, receptor V1b (nazývaný také V3) se v buňkách adenohypofýzy, kde stimuluje produkci ACTH.(8) V2 receptor je přítomný ve sběracích kanálcích ledvin a jeho stimulace vede k tomu, že se stávají propustnými pro vodu, a tím dochází ke koncentraci moči. Dnes je dobře znám mechanismus tohoto působení, kdy dochází po aktivaci receptoru k přechodu akvaporinů 2 do membrány hlavních buněk a formování vodních kanálů. Akvaporiny 3 a 4 jsou konstantně přítomny v bazolaterální membráně těchto buněk.(9) Diabetes insipidus může být způsoben nedostatečnou sekrecí adiuretinu (centrální diabetes insipidus), nebo jeho neúčinností na úrovni ledvin (nefrogenní diabetes insipidus). Oba stavy mohou být jak získané, tak vrozené. Kromě toho stejný klinický obraz polyurie a polydipsie vzniká tam, kde primární poruchou je nadměrný příjem tekutiny – primární polydipsie.

Vrozený hypotalamický diabetes insipidus

Je způsoben mutací v genu pro prohormon adiuretinu. Tato mutace vede k abnormální struktuře neurofyzinu, který se stává toxickým pro neurony jader a postupně vede k jejich odumření. Diabetes insipidus tak není přítomen od narození, ale vyvíjí se postupně během dětství, objevuje se mezi 1. a 6. rokem věku. Diabetes insipidus je také součástí Wolframova syndromu spolu s cukrovkou, atrofií optiku a hluchotou. Nazývá se proto také DIDMOAD syndrom, podle anglického Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness.
Mnohem častější je získaný hypotalamický diabetes insipidus. Možné příčiny jsou shrnuty v Tab. 2.
U dospělých je nejčastější příčinou nádor postihující hypotalamus – kraniofaryngeom, u mladších také germinom, dále meningiom, gliom nebo astrocytom. Adenomy hypofýzy se projevují diabetes insipidus vzácně, pokud se šíří supraselárně. Další možnou příčinou jsou nádory metastatické. Maligní tumory metastazují do neurohypofýzy častěji než do předního laloku hypofýzy a nejsou vzácné u generalizace ovískového karcinomu plic nebo karcinomu prsu. Poruchou sekrece adiuretinu se mohou projevit také hematologické malignity – lymfomy i leukémie. Primární nádory hypofyzární oblasti rostou obvykle pomalu, takže rychlé zvětšování ložiska nutí myslet na metastázu.
Granulomatózní choroby jako histiocytóza X, sarkoidóza nebo Wegenerova granulomatóza jsou u dospělých vzácné, obvykle spojené s postižením jinde v těle a diagnóza je jasná.
Diabetes insipidus není vzácný po úrazu mozku (nebo po operaci v oblasti sedla). Závažný diabetes insipidus se rozvíjí asi u 3 % nemocných po tupém poranění hlavy, ale lehčí formy nedostatečné sekrece adiuretinu lze diagnostikovat u 21–26 % případů.(10) Posttraumatický diabetes insipidus může mít třífázový průběh. Nejprve dojde do 24 hodin od úrazu nebo od operace k rozvoji polyurie z nedostatku adiuretinu. Během 5–7 dnů se však rozvíjí naopak nepřiměřená sekrece adiuretinu s retencí vody a diluční hyponatrémií. Je to vysvětlováno vyplavením adiuretinu ze sekrečních granulí poškozených buněk. Za další týden může vzniknout permanentní nebo přechodný diabetes insipidus. U nemocných v bezvědomí po úrazu hlavy vede polyurie k významné dehydrataci a naopak hyponatrémie zhoršuje průběh edémem mozku. Diabetes insipidus se může vyvinout i po klinicky nezávažném poranění hlavy. Konečně u řady nemocných příčinu vzniku insuficience sekrece adiuretinu neodhalíme a etiologie zůstane neznámá – idiopatický diabetes insipidus. Ukázalo se, že v některých „idiopatických“ případech je příčina autoimunitní.(11) Nefrogenní diabetes insipidus Vrozený diabetes insipidus je způsobený v 90 % případů mutací V2 receptoru pro adiuretin. Dnes je známo více než 200 různých mutací. Gen pro receptor je lokalizován na chromosomu X, a tak jsou postiženi muži. U zbývajících 10 % je dědičnost autosomálně recesivní s postižením obou pohlaví a příčinou je mutace genu pro akvaporin 2. Na rozdíl od vrozeného hypotalamického insipidu vznikají polyurie a hypertonická dehydratace ihned po porodu. Získaný nefrogenní diabetes insipidus je důsledkem neschopnosti ledvin koncentrovat moč. Příčinou může být organické onemocnění ledvin (polycystóza, intersticiální nefritida, obstrukční uropatie, pokročilá renální insuficience), minerálové poruchy (hypokalémie a hyperkalcémie), vliv léků (lithium, kolchicin, gentamycin, amfotericin B), hematologické onemocnění (myelom, srpkovitá anémie) nebo proteinová malnutrice. Na tyto příčiny je nutno při jakékoliv polyurii vždy pomýšlet.(12) Klinické příznaky Hypotalamický diabetes insipidus se obvykle vyvíjí rychle. Nemocný začne mít velkou žízeň, která jej nutí vypít 5–20 litrů tekutin, a polyurii. Pokud je zachován pocit žízně a je umožněn dostatečný přístup k tekutině, nevznikají hypernatrémie ani dehydratace. Hladina sodíku a osmolalita séra se pohybují na horní hranici normy. Jakmile není možný dostatečný přísun tekutiny (například při poruše vědomí), rychle se rozvíjí hypertonická dehydratace. Anamnesticky pátráme po možných vyvolávajících momentech – zejména úrazy hlavy, užívané léky.
Při vyšetření je nutno nejprve objektivizovat polyurii (Obr. 1). Sběr velkého množství moči není pro pacienta praktický, lepší je mnohdy zapisovat čas a objem každé porce. Horní hranice normálního objemu moči za 24 hodin bývá udávána u dospělých 40 ml/kg hmotnosti. V praxi bývá nutné vyšetření při opakovaných objemech vyšších než asi čtyři litry za den. Je-li skutečně přítomna polyurie, je na prvním místě nutno vyloučit osmotickou polyurii, zejména dekompenzovaný diabetes mellitus. K tomu slouží vyšetření specifické hmotnosti a osmolality moči. Osmolalita vyšší než 300 mosmol/kg (specifická hmotnost nad 1015 g/l) vylučuje diabetes insipidus. Potom vyšetření moči na přítomnost glukózy, glykémie a hladiny močoviny a kreatininu v séru vede ke správné diagnóze. Diuréza větší než 10 litrů za den může však být prakticky jen u diabetes insipidus a primární polydipsie.
V dalším kroku je vyloučení organického onemocnění ledvin – moč a sediment, hladina močoviny a kreatininu v séru, ultrazvuk ledvin. Vyšetřujeme také kalcémii a kalémii k vyloučení iontových příčin nefrogenního diabetu.
Jsou-li tato vyšetření negativní a osmolalita moči nízká, jde o diabetes insipidus, nebo o primární polydipsii, kdy nemocný pije primárně velké množství tekutiny, a tak fyziologicky blokuje produkci adiuretinu. Tyto dva stavy nelze odlišit jinak než reakcí osmolality moči na zvýšení osmolality v séru po odnětí tekutin. Ten prakticky nelze provádět ambulantně a je nutná krátkodobá hospitalizace. Někdy však k vyloučení diabetes insipidus stačí požádat pacienta, aby přišel k vyšetření ráno a nic nepil od předchozího večera. Pokud je osmolalita moči dostatečná a natrémie normální, lze insipidus vyloučit. Naopak natrémie nad 145 mmol/l a osmolalita moči pod 200 mosmol/kg jej potvrzuje.
Při testu s odnětím tekutin nemocný nic nepije a měříme osmolalitu a objem každé porce moči. Žíznit má vydržet tak dlouho, dokud nenastane jedna z těchto skutečností: • osmolalita séra nad 300 mosmol/kg nebo natrémie nad 145 mmol/l, • pokles hmotnosti o více než 3 %, • osmolalita moči následných vzorků moči nestoupá o více než 10 % (a osmolalita séra stoupá, pokud klesne, nemocný se tajně napil).
Potom je podán desmopresin (v současnosti je dostupný jen v sublingválních tabletách jako Minirin Melt) a vyšetříme osmolalitu dalších dvou porcí moči.
Doba potřebná k dosažení výše uvedené hyperosmolality séra je krátká u kompletního diabetes insipidus (4 hodiny), a naopak může být dlouhá u nemocných s psychogenní polydipsií (18 hodin). Pro centrální diabetes insipidus je diagnostický vzestup močové osmolality po podání exogenního adiuretinu o více než 9 %, u kompletní insuficience je nad 50 %. Absolutní hodnota maximální močové osmolality není rozhodující (bývá relativně nízká, okolo 600–800 mosmol/kg u jakékoliv déletrvající polyurie včetně psychogenní polydipsie).
Při průkazu hypotalamického diabetes insipidus je indikováno vyšetření magnetickou rezonancí. Neurohypofýza se normálně zobrazuje jako hyperintenzita („světlá skvrna“) v T1 vážených obrazech díky obsahu sekrečních granulí. Přítomnost světlé skvrny činí diagnózu kompletního hypotalamického diabetes insipidus nepravděpodobnou. Chybět může ale i u nefrogenního insipidu (sekreční granula jsou vyčerpána při chronické stimulaci) nebo ve stáří. Magnetická rezonance také odhalí možnou příčinu – nádor, granulomatózní proces. Vždy také pátráme po možných dalších hormonálních poruchách funkce hypofýzy.
Kongenitální nefrogenní diabetes insipidus trvá od narození, matka má vždy poruchu koncentrační schopnosti a bývá pozitivní rodinná anamnéza postižení mužských příbuzných. Lze jej doložit stanovením hladiny ADH v séru.
Léčba Lékem volby u hypotalamického diabetes insipidus je desmopresin, peptidový analog vyvinutý českým chemikem ing. Zaoralem.(13) Tento peptid má mnohem delší poločas a prakticky žádný účinek presorický (na V1 receptory). Lze jej podávat parenterálně, pro chronické užívání se tradičně dával intranazálně. Délka antidiuretického účinku desmopresinu se zvyšuje s podanou dávkou, při intravenózně podané dávce 0,5 µg je maximální a trvá asi 12 hodin.(14) Při intranazálním podání bylo tohoto efektu dosaženo podáním dávky 5–10 µg. Pokud je lék podán perorálně, je nutno podat dávku dvacetkrát vyšší.(15) Tablety ani nosní sprej nejsou již dostupné a dnes léčíme sublingválními tabletami. Dávka potřebná pro dosažení maximálního účinku se pohybuje okolo 120 µg. Vstřebávání i účinnost adiuretinu jsou však individuální. Citlivější jsou starší ženy.(16) V praxi se podává Minirin nejčastěji dvakrát denně 60–120 µg. Vzácně stačí jedna dávka na noc, jiní nemocní musejí užívat lék ve třech dávkách. Pokud je zachován pocit žízně, nehrozí dehydratace a hypernatrémie. Nemocní jsou spíše ohroženi převodněním a diluční hyponatrémií. Neměli by pít bez pocitu žízně (například jít na pivo). Někdy se doporučuje jednou za týden dávku vynechat a nechat vyšší diurézu do pocitu žízně. Pokud zjistíme výraznější hyponatrémii, snížíme dávku desmopresinu, ale nevysazujeme lék zcela. Rychlý vzestup osmolality séra při velké vodní diuréze by totiž mohl způsobit neurologické komplikace – pontinní myelinolýzu(17).
Adipsický diabetes insipidus Velký problém nastává při léčení nemocných, kteří mají nejen poruchu sekrece adiuretinu, ale také porušené centrum žízně. To se nachází v předním hypotalamu, příčinou jsou většinou nádory této oblasti (kraniofaryngeom, germinom), operace aneuryzmatu přední komunikující artérie, granulomatózní choroba nebo úraz mozku.(18) Tito nemocní mají opakovaně epizody těžké hypernatrémie, která se rozvíjí bez klinických příznaků až do vzniku křečí nebo poruchy vědomí z hypertonické encefalopatie. U třetiny jsou přítomny další hypotalamické příznaky, zejména obezita. V léčbě zdůrazňujeme pravidelný a kontrolovaný příjem tekutin, používá se fixní dávka desmopresinu s denní kontrolou hmotnosti pacienta a častými kontrolami natrémie.

Syndrom nepřiměřené sekrece adiuretinu

Sekrece antidiuretického hormonu, nepřiměřená nízké osmolalitě séra, byla poprvé popsána u malobuněčného karcinomu plic, vyskytuje se však i u zánětlivých plicních onemocnění virových, bakteriálních, specifických i mykotických, u bronchiálního astmatu, jakož i u dalších malignit (duodena, thymu, pankreatu, močových cest, prostaty, lymfomů). Častou příčinou jsou onemocnění CNS – tumory, záněty, cévní příhody ischemické i hemoragické, traumata, demyelinizační onemocnění (roztroušená skleróza), toxické vlivy (delirium tremens), neuropatie i psychózy.
Neadekvátní sekrece ADH vyvolá retenci vody a diluční hyponatrémii. Expanze extracelulárního objemu však vede ke zvýšené hladině atriálního natriuretického faktoru a ke snížení reabsorpce sodíku v proximálním tubulu ledvin. Vylučování natria močí je proto přes hyponatrémii normální – nad 30 mmol/l, nebo zvýšené. Tento „únik sodíku“ zabrání převodnění a otokům, ale prohlubuje hyponatrémii.
Příznaky jsou dány hyponatrémií a závisejí na rychlosti poklesu osmolality. Rychle vzniklá hyponatrémie vede k příznakům z otoku mozku s bolestí hlavy, psychickými změnami, obluzením, křečemi až kómatem. Naopak pomalý vznik i výrazné hyponatrémie (pod 120 mmol/l) se nemusí klinicky projevovat.
Diagnóza bývá stanovena per exclusionem, po vyloučení dalších příčin hyponatrémie (Obr. 2): • stavů spojených se snížením efektivního intravaskulárního objemu a otoky (jaterní cirhóza s ascitem, terminální městnavé srdeční selhání, nefrotický syndrom). Zde je příčinou kromě sekrece ADH, stimulované objemovou kontrakcí, zejména snížený přísun sodíku do distálních částí nefronu. Použití diuretik u těchto edémových stavů stav dále zhoršuje, a to více u diuretik thiazidových (která porušují hlavně zřeďovací schopnost ledvin) než furosemidu (který tlumí jak koncentrační, tak zřeďovací schopnost ledvin); • endokrinních onemocnění – Addisonovy choroby (která působí mechanismem hypovolémie z nedostatku mineralokortikoidů i stimulací ADH při insuficienci glukokortikoidů), hypotyreózy a hypopituitarismu (se sekundární hypotyreózou a hypokorticismem); • renální insuficience; • sníženého přísunu sodíku při hladovění, u pijáků piva, zvýšeného výdeje při excesivním pocení; • cerebrálního ztrácení sodíku (Cerebral Salt Wasting Syndrome), které je způsobeno organickým onemocněním mozku a je spojeno se ztrátami sodíku močí a hypohydratací.(19)
U nemocného s nízkou hladinou sodíku vyšetříme na prvním místě osmolaritu séra, která by měla být nízká. Je-li normální nebo dokonce zvýšená, jsou přítomny jiné osmoticky aktivní látky, které nepřestupují do buněk – glukóza (diabetes) nebo močovina (renální insuficience). Současně zjistíme osmolaritu moči. Je-li přiměřeně nízká (pod 100 mosmol/kg) jde o nadměrný přísun tekutiny u pijáků piva nebo psychogenní polydipsie. Při nepřiměřeně zvýšené osmolaritě moči je stěžejní krok posoudit efektivní intraarteriální objem krve (vyloučit objemovou stimulaci ADH). K tomu slouží jednak hladina sodíku v moči, která je při objemové kontrakci nízká a při expanzi, včetně SIADH, vyšší, nad 40 mmol/l. Obtížné je to posoudit při terapii diuretiky a spolehlivější se ukázala frakční exkrece kyseliny močové (při expanzi objemu > 12 %).(20) Jsou-li sodík v moči a exkrece kyseliny močové nízké, jde o kontrakci efektivního arteriálního objemu krve bez ohledu na to, je-li přítomno převodnění (srdeční selhání, ascites) nebo ne (průjmy, diuretika, cerebrální ztrácení sodíku).
Léčba závisí na klinických okolnostech. Symptomatická těžká hyponatrémie vyžaduje korekci infúzní léčbou. Volíme izotonický, nebo hypertonický (3–5%) roztok NaCl podle stavu hydratace, při převodnění spolu s furosemidem. Furosemid sníží osmolalitu moči, takže infúze F1/1 postačí ke korekci hyponatrémie. Hladina sodíku v séru nesmí stoupat rychleji než o 1 mmol/l za 2 hodiny, jinak hrozí vznik hypertonického syndromu a pontinní myelinolýza. Chronickou asymptomatickou hyponatrémii při syndromu neadekvátní sekrece ADH ovlivníme nejlépe omezením příjmu tekutin na 800–1000 ml denně, což vede během 2–3 dnů k váhovému úbytku 2–3 kg a k normalizaci natrémie a výdeje sodíku močí (neadekvátní ADH se stane adekvátní nízkému příjmu vody).(21) Účinné jsou inhibitory vazopresinového receptoru V2 – tolvaptan (Samsca – Otsuka Pharmaceutical) v dávce 15–30 mg jednou denně.(22) Prognóza asymptomatické hyponatrémie je dána základním onemocněním, u těžké symptomatické hyponatrémie je udávána mortalita až 50 %, při dodržování pomalé změny osmolality při terapii je však pravděpodobně nižší.

Hypotalamická obezita

Obezita vzniká asi u čtvrtiny nemocných s prokázaným organickým onemocněním hypotalamu. V recentní sestavě 110 nemocných s tumorem hypotalamu bylo 57,2 % obézních (BMI ? 30 kg/m2), a 14,5 % morbidně obézních (BMI ? 40 kg/m2).(23) Podkladem je oboustranné poškození ventromediálních hypotalamických jader, většinou nádorem, nejčastěji kraniofaryngeom, nebo následkem jeho radikální operace. Může však jít i o granulomatózní zánět, infekci nebo trauma.(24) Pro toto postižení je charakteristický rychlý nárůst hmotnosti, spojený s vysokým příjmem potravy. U dětí po operaci kraniofaryngeomu, u nichž se vyvinula obezita, došlo k prudkému nárůstu hmotnosti v prvních šesti měsících po operaci, s následnou stabilizací hmotnosti.(25) Zdá se tedy, že pro eventuální intervenci je nejdůležitější období bezprostředně po vzniku poškození hypotalamu.
Většina nemocných s hypotalamickou obezitou má další postižení, zejména hypopituitarismus, diabetes insipidus a postižení zrakové dráhy. Proto nepřekvapuje, že rizikovými faktory obezity jsou substituce tyroxinem a adiuretinem.(23) Nemocní s hypotalamickou obezitou mají vyšší hladinu inzulínu, než by odpovídalo stupni nadváhy. Je to vysvětlováno současně přítomnou zvýšenou aktivitou vagu.(24) Léčba hypotalamické obezity je obtížná až nemožná. Proto je nejdůležitější prevence většího poškození hypotalamu při plánování strategie léčby, zejména radikality chirurgického zákroku a radioterapie. Dietní a psychologická terapie selhává, stejně jako léčba medikamentózní.(23) Zkušenosti s GLP-1 agonisty jsou minimální(26) a sestavy, popisující efekt bariatrické operace, jsou rozporuplné. V recentním souboru byla zcela neúčinná (jen by-pass vedl k váhovému úbytku),(27) v jiných sestavách určitý efekt popisován byl.(28, 29)

Poruchy termoregulace

Akutní postižení předního hypotalamu a preoptických oblastí krvácením, chirurgickým zákrokem nebo traumatem může vést ke vzestupu teploty na 41 °C i více. Bývá porucha vědomí, tachykardie je většinou menší, než by odpovídalo stupni hyperpyrexie. Pokud nemocný přežije, stav se většinou během dvou týdnů upraví. Podobný stav může vzniknout i v důsledku podání léčiv s antidopaminergním účinkem, většinou klasických neuroleptik – maligní neuroleptický syndrom.(30) Patří k němu také porucha vědomí, svalová rigidita, nestabilita tlaku a autonomních funkcí. I dnes má mortalitu 20–30 %. Ústup je patrný až po 5–10 dnech. Pokud dojde k úmrtí, je možno prokázat sekčně poškození jader v preoptické a tuberální oblasti.(31) Kromě horečky se může postižení hypotalamu projevit i hypotermií. Výkyvy teploty mohou být také záchvatovité, a to i bez prokazatelného organického postižení hypotalamu, kdy se pokládají za projev diencefalické epilepsie.

Porucha spánkového cyklu

Není při postižení hypotalamu vzácná. Hypersomnie, ospalost až sopor jsou přítomny u 18 % nemocných s kraniofaryngeomem(32) a až u čtvrtiny pacientů s nádory epifýzy. Většinou je spojena s hypotalamickou obezitou. Nespavost je při organickém postižení hypotalamu méně častá.

Poruchy funkce adenohypofýzy

Protože funkce adenohypofýzy je řízena hypotalamickými hormony, jsou tyto poruchy při postižení hypotalamu velmi časté. Může jít o syndromy hyperfunkční nebo hypofunkční.
Nejčastějším hyperfunkčním syndromem je předčasná puberta. Vyskytuje se více u dívek než u chlapců a organickou příčinu, nejčastěji hypotalamický hamartom, lze odhalit u poloviny chlapců, ale jen 16 % dívek; jiné nádory potom u 35 % chlapců a 7 % dívek. U dívek je většina případů idiopatických, u chlapců nezjistíme organickou příčinu jen v 10 %.(33) Dalším častým příznakem je hyperprolaktinémie, což vyplývá z faktu, že laktotropní buňky jsou pod inhibičním vlivem hypotalamického dopaminu. Zvýšená hladina prolaktinu je popisována u třetiny až poloviny pacientů s kraniofaryngeomem; hladiny většinou nepřesahují hodnotu 70 ng/ml.
Hypofunkce adenohypofýzy je při postižení hypotalamu přítomna v naprosté většině případů. Jde o centrální hypogonadismus, poruchu sekrece růstového hormonu, centrální hypotyreózu a hypokorticismus. Popis těchto příznaků přesahuje rámec tohoto článku.

Idiopatický hypogonadotropní hypogonadismus

Je vrozená porucha, vyskytující se s frekvencí asi 1–10 na 100 000 porodů. Je častější u chlapců než u dívek. Společným jmenovatelem je porucha funkce hypotalamického GnRH. V 60 % je spojena s anosmií a nazývá se Kallmannův syndrom.(34) Jeho příčinou je mutace v KAL1 genu pro anosmin, nervové adhezní molekuly nezbytné po migraci GnRH neuronů do hypotalamu. Nevyvíjí se také čichový bulbus. Dědičnost je buď vázána na chromosom X, nebo autosomálně dominantní. Anosmická forma může být také způsobena mutací v genu pro fibroblastový růstový faktor 1 nebo PROK2 a PROKR2 genu, kódujících prokineticin-2 a jeho receptor. Další poznané mutace (které nejsou spojeny s poruchou čichu) jsou mutace GnRH a jeho receptoru, kisspeptinu a jeho receptoru, TAC3 genu pro neurokinin a další. U řady případů není molekulární podstata dosud odhalena.
Po narození se může hypogonadotropní hypogonadismus projevit kryptorchismem a mikrofalem. Rozpozná se většinou až v době puberty, která nenastoupí vůbec, nebo je inkompletní a opožděná. Kromě poruchy čichu mohou být přítomny barvoslepost, porucha sluchu, exostózy a vývojové vady ledvin. Diagnostické je chybění odpovědi LH a FSH při GnRH testu. Při substituci pomocí LH a FSH nebo pulzním podávání GnRH pumpou lze obnovit fertilitu u obou pohlaví.

Praderův-Williho syndrom

Tento syndrom byl popsán v roce 1956 jako novorozenecká hypotonie, hyperfagie, obezita, porucha růstu, mentální retardace a hypogonadismus.(35) Genetickou příčinou je posekrece rucha exprese otcovských genů v oblasti dlouhého raménka chromosomu 15. Vyskytuje se s frekvencí jeden případ na 10–30 tisíc porodů. V dětství se vyvíjí morbidní obezita, která je v dospělosti přítomna prakticky vždy. Charakteristické jsou rysy obličeje s úzkým čelem, mandlovými očními štěrbinami, strabismem, úzkou bází nosu, trojúhelníkovým horním rtem. Typické je manipulativní a nutkavé chování s tvrdohlavostí a záchvaty vzteku. Děti mají obtíže se změnou rutiny a příznaky mohou připomínat autismus. Častá je porucha růstu a může se vyvinout skolióza. Hypogonadismus je přítomen u obou pohlaví a projeví se hypoplazií genitálu, neúplným pubertálním vývojem a neplodností.(36) Centrální hypokorticismus byl prokázán stimulačním testem u 60 % nemocných(37) a centrální hypotyreóza ve 25 %.(38) V dětství je indikována léčba růstovým hormonem. V dospělosti se soustředíme na ovlivnění hypotalamické obezity, které je však velmi obtížné, jak bylo zmíněno výše. Substituce růstovým hormonem není u dospělých indikována. Vede totiž sice k prokazatelným změnám tělesného složení (vzestup svalové hmoty o 2,4 kg a pokles tukové hmoty o 3 %), hodnota BMI se však nemění a při substituci došlo ke zhoršení tolerance glukózy(39) a ve skandinávské sestavě u tří nemocných i k rozvoji diabetu.(40) Substituce u dospělých navíc nezměnila kostní hmotu.(41) Substituce pohlavními hormony je individuální a závisí nejen na stupni insuficience, ale také na přání nemocného a rodičů a na psychickém stavu pacienta. Androgeny mohou zhoršovat agresivitu. Prokázaná centrální hypotyreóza by měla být substituována tyroxinem, důležité je sledovat metabolismus glukózy a kostní hmotu.

Septooptická dysplazie

Jde o vrozený syndrom, který se vyskytuje sporadicky s frekvencí 1 na 10 000 porodů; etiologie není známa a je pravděpodobně multifaktoriální. Charakteristická je přítomnost vývojových poruch středního prozencefala včetně chybění septum pellucidum, a/nebo ageneze corpus callosum, jednostranná nebo oboustranná atrofie zrakového nervu a hypotalamický hypopituitarismus. Kromě toho mohou být přítomny další známky jako rozštěp patra, syndaktylie, nízko posazené uši, hypertelorismus, opičí rýhy na dlaních, mikropenis a ageneze čichových nervů. Nejčastější endokrinní poruchou je insuficience růstového hormonu s růstovou retardací. Potom následuje centrální hypokorticismus, diabetes insipidus a nejméně častá je centrální hypotyreóza.(42) Všechny nedostatečnosti (včetně růstového hormonu) jsou indikovány k substituci i u dospělých.

Bardetův-Biedlův syndrom (Lawrencův-Moonův-Biedlův syndrom)

Jde o spojení degenerace sítnice, mentální retardace, hypogonadotropního hypogonadismu. U více než dvou třetin nemocných se nachází nadbytečný prst na jedné nebo více končetinách, může být přítomna syndaktylie nebo brachydaktylie. Porucha zraku se projevuje nejprve šeroslepostí, která se zhoršuje, a ve věku 30 let je 86 % pacientů slepých.(43) Spektrum onemocnění hypotalamu je komplexní a tento souhrn nemohl pojmout všechny projevy (zejména poruchy funkce předního laloku hypofýzy) a známé syndromy.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. MORRISON, SF., NAKAMURA, K. Central neural pathways for thermoregulation. Front Biosci, 2011, 16, p. 74–104.
2. NAKAMURA, K., MORRISON, SF. A thermosensory pathway mediating heat-defense responses. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, p. 8848–8853.
3. ROMANOVSKY, AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2007, 292, p. R37–46.
4. HARROLD, JA., DOVEY, TM., BLUNDELL, JE., et al. CNS regulation of appetite. Neuropharmacology, 2012, 63, p. 3–17.
5. VIANNA, CR., COPPARI, R. A treasure trove of hypothalamic neurocircuitries governing body weight homeostasis. Endocrinology, 2011, 152, p. 11–18.
6. SAPER, CB., SCAMMELL, TE., LU, J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature, 2005, 437, p. 1257–1263.
7. BRAUNSTEIN, GD. The Hypothalamus. In MELMED, S., et al. Thr Pituitary, third edition. London : Elsevier, 2011, p. 303–342.
8. ANTONI, FA., HOLMES, MC., MAKARA, GB., et al. Evidence that the effects of arginine-8-vasopressin (AVP) on pituitary corticotropin (ACTH) release are mediated by a novel type of receptor. Peptides, 1984, 5, p. 519–522.
9. SCHRIER, RW. Aquaporin-related disorders of water homeostasis. Drug News Perspect, 2007, 20, p. 447–453.
10. ČÁP, J. Hormonální poruchy po úrazu mozku. Vnitř Lék, 2006, 52, s. 941–946. 11. De BELLIS, A., SINISI, AA., PANE, E., et al. Involvement of hypothalamus autoimmunity in patients with autoimmune hypopituitarism: role of antibodies to hypothalamic cells. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 3684–3690.
12. MAKARYUS, AN., MCFARLANE, SI. Diabetes insipidus: diagnosis and treatment of a complex disease. Cleve Clin J Med, 2006, 73, p. 65–71.
13. VAVRA, I., MACHOVA, A., HOLECEK, V., et al. Effect of a synthetic analogue of vasopressin in animals and in patients with diabetes insipidus. Lancet, 1968, 1, p. 948–952.
14. JUUL, KV., BICHET, DG., NORGAARD, JP. Desmopressin duration of antidiuretic action in patients with central diabetes insipidus. Endocrine, 2011, 40, p. 67–74.
15. LAM, KS., WAT, MS., CHOI, KL., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, long-term efficacy and safety of oral 1-deamino-8-D-arginine vasopressin in adult patients with central diabetes insipidus. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42, p. 379–385.
16. JUUL, KV., KLEIN, BM., SANDSTROM, R., et al. Gender difference in antidiuretic response to desmopressin. Am J Physiol Renal Physiol, 2011, 300, p. F1116–1122.
17. ČÁP, J. Léčba diabetes insipidus u dospělých. Med praxi, 2013, 10, s. 22–25.
18. MAVRAKIS, AN., TRITOS, NA. Diabetes insipidus with deficient thirst: report of a patient and review of the literature. Am J Kidney Dis, 2008, 51, p. 851–859.
19. YEE, A. H., BURNS, J. D., WIJDICKS, E. F. Cerebral salt wasting: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurosurg Clin N Am, 2010, 21, p. 339–352.
20. FENSKE, W., STORK, S., KOSCHKER, AC., et al. Value of fractional uric acid excretion in differential diagnosis of hyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 2991–2997.
21. VERBALIS, JG. Managing hyponatremia in patients with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Endocrinol Nutr, 2010, 57(Suppl. 2), p. 30–40.
22. ROBERTSON, GL. Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7, p. 151–161.
23. STEELE, C., CUTHBERTSON, DJ., MacFARLANE, IA., et al. Hypothalamic Obesity: Prevalence, Associations and Longitudinal Trends in Weight in a Specialist Adult Neuroendocrine Clinic. Eur J Endocrinol, 2013, accepted for publication.
24. LEE, M., KORNER, J. Review of physiology, clinical manifestations, and management of hypothalamic obesity in humans. Pituitary, 2009, 12, p. 87–95.
25. AHMET, A., BLASER, S., STEPHENS, D., et al. Weight gain in craniopharyngioma–a model for hypothalamic obesity. J Pediatr Endocrinol Metab, 2006, 19, p. 121–127.
26. THONDAM, SK., CUTHBERTSON, DJ., ADITYA, BS., et al. A glucagon-like peptide1 (GLP-1) receptor agonist in the treatment for hypothalamic obesity complicated by type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf), 2012, 77, p. 635–637.
27. WEISMANN, D., PELKA, T., BENDER, G., et al. Bariatric surgery for morbid obesity in craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf), 2013, 78, p. 385–390.
28. BINGHAM, NC., ROSE, SR., INGE, TH. Bariatric surgery in hypothalamic obesity. Front Endocrinol (Lausanne), 2012, 3, p. 23.
29. GATTA, B., NUNES, ML., BAILACQ-AUDER, C., et al. Is bariatric surgery really inefficient in hypothalamic obesity? Clin Endocrinol (Oxf), 2012, accepted for publication.
30. PERRY, PJ., WILBORN, CA. Serotonin syndrome vs neuroleptic malignant syndrome: a contrast of causes, diagnoses, and management. Ann Clin Psychiatry, 2012, 24, p. 155–162. 31. RUSYNIAK, DE., SPRAGUE, JE. Hyperthermic syndromes induced by toxins. Clin Lab Med, 2006, 26, p. 165–184.
32. KARAVITAKI, N., CUDLIP, S., ADAMS, CB., et al. Craniopharyngiomas. Endocr Rev, 2006, 27, p. 371–397.
33. BERBEROGLU, M. Precocious puberty and normal variant puberty: definition, etiology, diagnosis and current management. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2009, 1, p. 164–174.
34. BIANCO, S. D., KAISER, U. B. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5, p. 569–576.
35. PRADER, A., LABHART, A., WILLI, H. Ein syndrome von adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus, und Oligophrenie nach myotonieartigen Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz Med Wochenschr, 1956, 86, S. 1260–1261.
36. CASSIDY, SB., SCHWARTZ, S., MILLER, JL., et al. Prader-Willi syndrome. Genet Med, 2012, 14, p. 10–26.
37. De LIND van WIJNGAARDEN, RF., OTTEN, BJ., FESTEN, DA., et al. High prevalence of central adrenal insufficiency in patients with Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 1649–1654.
38. DIENE, G., MIMOUN, E., FEIGERLOVA, E., et al. Endocrine disorders in children with Prader-Willi syndrome–data from 142 children of the French database. Horm Res Paediatr, 2010, 74, p. 121–128.
39. SANCHEZ-ORTIGA, R., KLIBANSKI, A., TRITOS, N. A. Effects of recombinant human growth hormone therapy in adults with Prader-Willi syndrome: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2012, 77, p. 86–93.
40. SODE-CARLSEN, R., FARHOLT, S., RABBEN, K. F., et al. Growth hormone treatment in adults with Prader-Willi syndrome: the Scandinavian study. Endocrine, 2012, 41, p. 191–199.
41. JORGENSEN, A. P., UELAND, T., SODE-CARLSEN, R., et al. Two Years of growth hormone treatment in adults with Prader-Willi syndrome do not improve the Low BMD. J Clin Endocrinol Metab, 2013, accepted for publication.
42. FARD, MA., WU-CHEN, WY., MAN, BL., et al. Septo-optic dysplasia. Pediatr Endocrinol Rev, 2010, 8, p. 18–24.
43. KOENIG, R. Bardet-Biedl syndrome and Usher syndrome. Dev Ophthalmol, 2003, 37, p. 126–140.
e-mail: capj@lfhk.cuni.cz

Tab. 1 Příčiny postižení hypotalamu. Upraveno podle Braunsteina(7)
1. Kongenitální poruchy
A. získané
a) vývojové malformace
septooptická dysplazie
hamartom
porencefalie
supraselární arachnoidální cysta
koloidní cysta třetí komory
ageneze corpus callosum
b) trauma
c) intraventrikulární krvácení
d) stenóza akvaduktu
B. dědičné
a) hypogonadotropní hypogonadismus
b) familiární diabetes insipidus
c) Praderův-Williho syndrom
d) Bardetův-Biedlův syndrom
e) Wolframův syndrom
2. Nádory
A. primární intrakraniální nádory
kraniofaryngeom
germinom
gliom
hamartom
hemangiom třetí komory
ependymom
meningeom
neuroblastom
pinealom
lymfom
plazmocytom
lipom
meduloblastom
sarkom
B. metastázy
3. Granulomatózní choroby
histiocytóza X
sarkoidóza
Wegenerova granulomatóza
paraneoplastický syndrom

4. Autoimunitní
idiopatický diabetes insipidus
5. Infekční
A. bakteriální
meningitida
tuberkulóza
syfilis
B. virové
cytomegalovirus
Creutzfeldtova-Jakobova choroba
Kuru
poliomyelitida
spalničky
6. Vaskulární příčiny
aneuryzma
arteriovenózní malformace
pituitární apoplexie
vaskulitidy
subarachnoidální krvácení
7. Traumatické příčiny
porodní
poranění hlavy
chirurgické
8. Funkční
diencefalická epilepsie
psychosociální deprivace
pseudotěhotenství (pseudocyesis)
Wolfův syndrom
Kleinův-Lewinův syndrom
idiopatický SIADH
9. Jiné příčiny
radiační poškození
porfyrie
toxicita toluenu

Tab. 2 Centrální diabetes insipidus – etiologie
Příčina Mladiství (%) Dospělí (%)
primární nádor mozku 22 30
před operací 13
po operaci 17
idiopatický 58 25
granulomatózní choroby 12 0
metastatický nádor 0 8
trauma 2 17
postinfekční 6 0

O autorovi| Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec králové, IV. interní hematologická klinika

Obr. 1 Diagnostický postup u polyurie
Obr. 2 Diferenciální diagnostika hyponatrémie RI – renální insuficience, AOK – arteriální objem krve, ECT – extracelulární tekutina, SWS – salt wasting syndrome

Onemocnění hypotalamu a neurohypofýzy
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů