Onemocnění kůry nadledvin

Souhrn

Článek shrnuje současné informace o nejčastějších hyperfunkčních a hypofunkčních syndromech kůry nadledvin. Je shrnuta jejich etiologie, patogeneze, klinický obraz, diagnostika a diferenciální diagnostika a léčba a jejich současný stav především pro lékaře neendokrinology i endokrinology, kteří se uvedenou problematikou ve své denní praxi nezabývají.

Klíčová slova nadledviny • kůra • Cushingův syndrom • primární hyperaldosteronismus • hypokortikalismus • Addisonova choroba

Summary

Krsek, M. Diseases of adrenal cortex The article summarises the current information on most frequent syndromes of hyperfunction and hypofunction of the adrenal cortex. Their aetiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, differential diagnosis and treatment options, especially for non-endocrinologists and endocrinologists who do not face this type of patients in their everyday practice, is reviewed.

Key words adrenals • cortex • Cushing’s syndrome • primary aldosteronism • hypocorticism • Addison‘s disease Většina onemocnění kůry nadledvin patří mezi vzácná nebo alespoň méně častá onemocnění a existuje jich velké množství. Jejich popis by přesahoval rozsah tohoto článku. Článek proto shrnuje nejdůležitější hyperfunkční a hypofunkční syndromy kůry nadledvin, konkrétně Cushingův syndrom, primární hyperaldosteronismus a adrenokortikální insuficienci. K pochopení etiologie, patogeneze i klinického obrazu a léčby jednotlivých onemocnění kůry nadledvin je nutná znalost tzv. funkční stratifikace kůry nadledvin. Kůra nadledvin se skládá ze tří vrstev, od zevní k vnitřní: zona glomerulosa, zona fasciculata a zona reticularis. Zevní zona glomerulosa je specializovaná na syntézu aldosteronu a je pod regulačním vlivem systému renin-angiotenzin-aldosteron. Zbývající dvě zóny, zona fasciculata a reticularis produkují glukokortikoidy a androgeny a jejich funkce je kontrolována systémem hypotalamushypofýza-kůra nadledvin.

Cushingův syndrom Definice a epidemiologie

Cushingův syndrom (CS) byl popsán v roce 1932 Harvey Cushingem.(1) CS je onemocnění způsobené nadměrnou sekrecí kortizolu a působením jeho zvýšených koncentrací na organismus. Incidence endogenního CS je odhadována na 2–4 nové případy na 1 000 000 obyvatel /1 rok.(2) Etiologie a patogeneze CS je onemocnění s variabilní etiologií. Převažuje tzv. ACTH (adrenokortikotropní hormon)-dependentní Cushingův syndrom, způsobený primárně nadprodukcí ACTH. Zdrojem nadprodukce ACTH je nejčastěji ACTH produkující adenom hypofýzy – Cushingova choroba (Cushing’s disease, CD), méně častá je ektopická nadprodukce ACTH jinými tumory (paraneoplastický CS, ektopický ACTH syndrom). Méně častý je ACTH-independentní Cushingův syndrom, při němž je primární autonomní nadprodukce kortizolu v kůře nadledvin. Více než v 99 % je příčinou tumor nadledviny, adenom nebo karcinom, zbytek tvoří vzácné primární bilaterální hyperplazie nadledvin (Tab. 1).(3)

Klinický obraz

Klinický obraz je charakterizován tzv. centrální či trunkální obezitou s hromaděním tuku především intraabdominálně, dále je charakteristický měsícovitý obličej (moon face), tukový hrbol na krku (buffalo hump), hromadění tuku v supraklavikulárních oblastech a často i v dalších lokalizacích (např. spinální lipomatóza). S obezitou kontrastují tenké končetiny se steroidní atrofií kůže a podkoží a s atrofií svalstva. Kůže je křehká, snadno zranitelná, častá je tvorba hematomů až sufúzí, pomalé hojení ran a sklon ke kožním infekcím, především bakteriálním (folikulitidy, furunkly, karbunkly). V důsledku nadprodukce androgenů a v závislosti na její kvantitě se zvláště u žen vyskytuje hypertrichóza až hirzutismus, akné, alopecie. Poměrně typickou klinickou známkou na kůži jsou strie, typicky široké 1 cm i více a purpurově zbarvené, které se nejčastěji vyskytují na kůži břicha, ale často i v dalších lokalizacích (hýždě, stehna, axily, prsa) (Obr. 1). Svaly atrofují, klinicky je přítomna svalová slabost, nejvíce je postiženo pletencové svalstvo (pacientům dělá potíže především chůze do schodů, vstávání ze sedu, z dřepu). Dalším typickým příznakem je úbytek kostní hmoty, osteopenie až osteoporóza. Podkladem je především zvýšená osteoresorpce, ale i snížená kostní novotvorba a negativní bilance kalcia. U více než 50 % pacientů se objevuje porucha glukózové tolerance nebo mellitus, především v důsledku zvýšené inzulínové rezistence. V metabolismu bílkovin převažuje katabolismus. Z endokrinologických příznaků se vyskytuje útlum osy hypotalamushypofýza-tyreoidea (většinou nevýrazný), útlum osy hypotalamus-hypofýza-gonády (u mužů sníženi libida nebo poruchy potence, u žen anovulace či oligoamenorea), útlum osy STH-IGF-I (u dětí porucha růstu, u dospělých podíl na metabolických odchylkách). Nekonstantně jsou popisovány změny lipidogramu ve smyslu více aterogenního profilu. Je přítomen hyperkoagulační stav. Je přítomna retence sodíku, vody a komplexním mechanismem dochází k sekundární arteriální hypertenzi. CS je spojen se zvýšenou morbiditou a mortalitou, a to především v důsledku kardiovaskulárních onemocnění.(4) Diagnostika a d iferenciální diagnostika První stupněm v diagnostice CS je průkaz autonomní nadprodukce kortizolu.
Za vyšetření první linie je považován dexametazonový supresní test s nízkou dávkou dexametazonu (LDDST, low-dose dexamethason suppression test), kterým testujeme autonomii případné nadprodukce kortizolu. V tzv. zkrácené variantě podáváme ve 23 h večer perorálně 1 mg dexametazonu a druhý den v 8 hodin ráno stanovujeme kortizol v séru či plazmě. Hodnoty pod 50 nmol/l vylučují Cushingův syndrom, hodnoty mezi 50 a 140 nmol/l patří do „šedé zóny“ a hodnoty nad 140 nmol/l svědčí pro autonomní nadprodukci kortizolu. Vyšší senzitivitu a specificitu má dvoudenní varianta testu, kdy podáváme 0,5 mg dexametazonu á 6 h.
Vyšetření nočního kortizolu (24:00 h) ukazuje na přítomnost fyziologického cirkadiánního rytmu sekrece kortizolu, který je u Cushingova syndromu narušen. U zdravých jedinců dochází v noci, 1–2 hodiny po usnutí, k nadiru sekrece kortizolu a jeho sérové koncentrace klesají pod 140 nmol/l. V případě CS k tomuto poklesu nedochází. Je nutné, aby pacient o odběru nevěděl předem a odběr byl proveden ve spánku nebo maximálně do 5 min po probuzení.
Vyšetření vylučování volného močového kortizolu (UFC, urinary free cortisol) za 24 h slouží ke kvantifikaci nadprodukce kortizolu. Doporučuje se vycházet minimálně ze tří stanovení. U CS bývá UFC zvýšený obvykle více než nad čtyřnásobek horní hranice normálních hodnot.
Vyšetření slinného kortizolu v algoritmu diagnostiky CS je na pracovištích s dobře zavedenou a standardizovanou metodikou do diagnostického algoritmu zařazováno obvykle místo stanovení UFC. Odráží koncentrace volného kortizolu, má dobrou senzitivitu a specificitu a odběr slin se provádí u bdícího pacienta ve 23:00 večer.
Po průkazu autonomní nadprodukce kortizolu pokračujeme diferenciální diagnostikou jednotlivých forem CS.
Stanovení ranní plazmatické koncentrace ACTH slouží k rozlišení skupin CS podle sekrece ACTH. Vycházíme nejméně ze dvou nezávislých odběrů. Koncentrace ACTH nad 10 pg/ml ukazují na ACTH-dependentní CS, koncentrace suprimované pod 5 pg/ml svědčí pro ACTH-independentní CS. Pokud jsou koncentrace ACTH v „šedé“ zóně 5–10 pg/ml, vyšetření ACTH nebo doplňujeme kortikoliberinový (CRH, corticotropin releasing hormone) test.
V diferenciální diagnostice ACTH-dependentního CS musíme odlišit hypofyzární a ektopickou nadprodukci ACTH. Prvním stupněm je provedení magnetické rezonance (MR) hypofýzy. Je nutné si uvědomit, že přítomnost adenomu neznamená, že je to hledaný ACTH produkující tumor, naopak ACTH produkující adenom hypofýzy může být svojí velikostí pod rozlišovací schopností MR. Proto v pátrání po zdroji nadprodukce ACTH musíme použít dynamické testy. Máme k dispozici dexametazonový supresní test s vysokou dávkou dexametazonu (HDDST), CRH test nebo desmopresinový test. Podrobný popis testů přesahuje rámec této publikace. Nespolehlivější metodou k odlišení hypofyzární a paraneoplastické nadprodukce ACTH je provedení bilaterální katetrizace sinus petrosus inferior (SPI) s odběry krve na stanovené ACTH s oblasti obou SPI a z periferní žíly. Odběry provádíme ze všech třech míst simultánně za bazálních podmínek, a po stimulaci 100 µg CRH i. v., poté počítáme poměr koncentrací ACTH z SPI a z periferie. Poměr větší než dva bazálně a větší než tři po stimulaci svědčí pro hypofyzární nadprodukci ACTH. Nižší poměr svědčí pro nadprodukci ektopickou a zahajujeme pátrání po tumoru s ektopickou nadprodukcí ACTH.
Souhrn diferenciální diagnostiky CS a výstupů pro léčbu je uveden na Obr. 2.(5, 6) Léčba Léčba CS závisí na jeho etiologii.
U Cushingovy choroby je metodou první volby neurochirurgické odstranění adenomu hypofýzy. Tento výkon je na specializovaných pracovištích kurativní přibližně v 80 % v případě mikroadenomu (pod 1 cm), přibližně v 50 % u makroadenomu (1 cm a více). V případě reziduálního onemocnění je indikována buď reoperace, jejíž úspěšnost je však nižší než v případě primooperace, nebo radioterapie. V radioterapii používáme nejčastěji stereotaktické ozáření, u nás Leksellův gamanůž, alternativně konformní frakcionovanou radioterapii. Účinek radioterapie se však projevuje po dobu několika let (medián normalizace cca 2,5–3 roky), po tuto dobu musíme použít medikamentózní léčbu. U jinak neřešitelných případů – dnes již zřídka – můžeme indikovat bilaterální adrenalektomii. Její nevýhodou je, že není léčbou kauzální, je po ní nutná doživotní substituční léčba hypokortikalismu a existuje nebezpečí rozvoje Nelsonova syndromu (nekontrolovaný agresivní růst ACTH produkujícího adenomu hypofýzy).
U ektopického ACTH syndromu léčba záleží na konkrétním tumoru. Metodou první volby je v naprosté většině případů opět léčba chirurgická. V případě jejího neúspěchu další léčba opět záleží na konkrétním tumoru. V případě trvající hormonální aktivity můžeme použít medikamentózní léčbu ke snížení hyperkortizolismu. V jinak neřešitelných případech těžkého hyperkortizolismu máme k dispozici provedení bilaterální adrenalektomie.
Metodou volby v léčbě kortizol produkujícího adenomu nadledviny je provedení adrenalektomie, dnes v naprosté většině případů laparoskopickou technikou. Tento výkon je kurativní prakticky ve 100 %.
V případě kortizol produkujícího karcinomu nadledviny je metodou první volby opět chirurgická léčba, zahrnující provedení adrenalektomie, v případě, že je to technicky možné, tak i odstranění jeho metastáz. V léčbě reziduálního onemocnění používáme protinádorovou chemoterapii, základem většiny používaných režimů je mitotan (o,p DDD). Kromě chemoterapie máme k dispozici rovněž radioterapii a lokální metody léčby (intraarteriální chemoembolizace, radiofrekvenční ablace). V léčbě AIMAH (ACTH-independentní makronodulární hyperplazie) můžeme zkoušet léčbu medikamentózní, specifickou v případě odhalení přítomnosti tzv. aberantních receptorů, nebo obecnou medikamentózní léčbu inhibitory steroidogeneze. Ve většině případů však přistupujeme k provedení bilaterální adrenalektomie.
Metodou volby v léčbě PPNAD (primární pigmentované nodulární adrenokortikální nemoci) je provedení bilaterální adrenalektomie.
Medikamentózní léčbu CS používáme při trvající hormonální aktivitě po neúspěšném chirurgickém řešení a u pacientů, kteří prodělali neurochirurgickou operaci s reziduem adenomu hypofýzy, byla u nich provedena radioterapie a čekáme na nástup jejího účinku, k normalizaci nebo snížení hormonální aktivity v případech, kdy se nám nedaří identifikovat zdroj nadprodukce ACTH, jako dočasné řešení mezi vyšetřovacími procedurami nebo kontrolními vyšetřeními a jako paliativní léčbu u inoperabilních stavů a u metastazujících tumorů produkujících kortizol či ACTH nebo ke snížení hormonální aktivity předoperačně.
Medikamentózní léčbu Cushingova syndromu dělíme podle místa, na kterém zasahuje, na léčbu neuromodulační (běžně používáme cabergolin a nově přichází do praxe multiligandový analog somatostatinu pasireotid), adrenolytickou (používáme ketokonazol a metyrapon, v indikovaných případech i mitotan) a léčbu antagonisty glukokortikoidních receptorů (nejsou u nás používány).(7, 8, 9) Perioperační a poperační zajištění chirurgické léčby CS. U jakékoliv formy CS musíme počítat s tím, že v případě kurativního chirurgického výkonu se pacient v průběhu operace stane hypokortikálním v důsledku funkčního útlumu všech nebo některých (dle etiologie) součástí osy hypotalamus-hypofýzanadledviny (HPA). Je proto indikováno příslušné zajištění hypokortikalismu substitucí hydrokortizonem.

Primární hyperaldosteronismus Definice a epidemiologie

Primární hyperaldosteronismus (PA, primary aldosteronism) byl popsán v roce 1955 Jerome W. Connem(10) a je charakterizován autonomní nadprodukcí a sekrecí aldosteronu v kůře nadledvin. Jeho výskyt není přesně znám a jedná se pravděpodobně o poddiagnostikované onemocnění. Jeho prevalence v populaci pacientů s hypertenzí se odhaduje na přibližně 10 %.(11) Etiologie a patogeneze Klinický obraz je dán působení nadměrných koncentrací aldosteronu v cirkulaci na orgány a tkáně v organismu prostřednictvím receptoru pro mineralokortikoidy. Podle etiologie rozlišujeme v současnosti následující typy primárního hyperaldosteronismu: aldosteron produkující adenom (APA) (unilaterální nebo bilaterální), idiopatický hyperaldosteronismus při bilaterální hyperplazii nadledvin (IHA), multinodulární unilaterální hyperplazii kůry nadledvin, familiární hyperaldosteronismus I. typu (FH-I), tedy glukokortikoidy supresivní hyperaldosteronismus, familiární hyperaldosteronismus II. typu (FH-II), aldosteron produkující karcinom nadledviny (APC) a vzácné tumory s ektopickou produkcí aldosteronu. Shrnutí je uvedeno v Tab. 2.(12)

Klinický obraz

Typickým klinickým příznakem PA je arteriální hypertenze, nejčastěji středně těžká nebo těžká, často rezistentní na léčbu. Při 24hodinovém monitorování TK je hypertenze konstantní se setřelou cirkadiánní variabilitou.
Přibližně u 50 % pacientů je přítomna hypokalémie. U pacientů s hypokalémií se mohou vyskytovat svalová slabost a křeče, bolesti hlavy, palpitace, v laboratorním obrazu hypokalemická alkalóza. U pacientů s rozvinutou kaliopenickou nefropatií dochází k poruše koncentrační schopnosti ledvin, projevující se polyurií, polydipsií, případně nykturií. Vzácně byla u pacientů s PA popsána periodická paralýza. Kalémie může být modifikována léčbou, k jejímu snížení může vést diuretická léčba, naopak ke zvýšení kalémie vede léčba kalium šetřícími diuretiky nebo dieta s nízkým obsahem soli.
Koncentrace natria se u pacientů s PA obvykle pohybují kolem horní hranice normy díky tzv. vymanění se z natrium retenčního účinku aldosteronu (přenastavení osmostatu).
Existence PA je u pacientů spojena s časným orgánovým postižením, především srdce (hypertrofie levé komory s fibrózou, diastolická, později i systolická dysfunkce), velkých cév (akcelerace vývoje aterosklerózy), mikrocirkulace a ledvin (vaskulární nefroskleróza, mikroalbuminurie).
Diagnostika a d iferenciální diagnostika Vzhledem k tomu, že PA je častou příčinou arteriální hypertenze, měli bychom po něm u hypertoniků aktivně pátrat (Obr. 3). Není však technicky ani ekonomicky t. č. možné vyšetřovat na přítomnost PA všechny hypertoniky. Screeningové vyšetření by mělo být provedeno u následujících skupin hypertoniků se zvýšeným rizikem výskytu PA:(12, 13) a) pacientů s hypertenzí a hypokalémií, b) pacientů s rezistentní hypertenzí (syst. TK ? 140 mmHg, diast. TK ? 90 mmHg při terapii kombinací tří a více antihypertenzív),c) pacientů s incidentalomem nadledvin a hypertenzí, d) pacientů s počátkem hypertenze v mladém věku (< 20 let), e) u těžké hypertenze (syst. TK ? 160 mmHg, diast. TK ? 100 mmHg).
Poměr aldosteron : renin (ARR, aldosteron renin ratio) je základním screeningovým vyšetřením na přítomnost PA, které je indikované u hypertoniků se zvýšeným rizikem PA. Screeningové vyšetření je doporučeno provádět ráno mezi 8. a 10. hodinou a nejméně dvě hodiny po probuzení ambulantně a je možné je provádět ambulantně při antihypertenzní medikaci s výjimkou inhibitorů ACE (angiotenzin konvertující enzym), které zvyšují hladiny reninu a musí být vysazeny nejméně 6 týdnů před vyšetřením.(14) Optimální je ale vyšetření provádět po nejméně šestitýdenním vysazení ACE-inhibitorů a diuretik a nejméně dvoutýdenní úpravě medikace tak, aby byla vysazena antihypertenzíva interferující se systémem renin-aldosteron a nahrazena nejméně interferujícími léky (verapamil s prodlouženým uvolňováním, alfa1-blokátory). Pro stanovení diagnózy je důležité, aby byly zvýšené koncentrace aldosteronu a suprimované koncentrace či aktivita reninu. Poměr, který je diagnostický, závisí na použité metodě vyšetření aldosteronu a reninu či plazmatické reninové aktivity (PRA) a jednotkách, ve kterých je vyjadřujeme. Pokud jsou koncentrace aldosteronu vyjádřeny v ng/dl a PRA v ng/ ml/h, jsou hodnoty poměru nad 30 považovány za suspektní a hodnoty nad 50 za diagnostické pro PA.(13) Při záchytu PA pomocí screeningového vyšetření následuje provedení konfirmačního testu, kterým prokazujeme autonomii nadprodukce aldosteronu. Konfirmační test se provádí po úpravě medikace – viz výše. Mezi konfirmační testy řadíme: test s infúzí fyziologickým roztokem, test se zátěží perorálním NaCl, test s podáním fludrokortizonu, kaptoprilový test. Popis všech testů přesahuje rámec publikace. V našich podmínkách nejčastěji provádíme test s infúzí fyziologickým roztokem 0,9 % NaCl. Test provádíme po výše popsané úpravě medikace vleže u pacienta ležícího nejméně jednu hodinu před provedením testu. Provedeme odběr na stanovení aldosteronu a případně i reninu, a poté pacientovi intravenózně podáme během čtyř hodin dva litry fyziologického roztoku rychlostí 500 ml/h. Bezprostředně po ukončení infúze provádíme odběr krve na stanovení koncentrace aldosteronu. Koncentrace aldosteronu pod 5 ng/dl svědčí proti diagnóze PA, koncentrace nad 10 ng/dl naopak diagnózu potvrzují. Hodnoty mezi 5–10 ng/dl patří do tzv. šedé zóny. Test je kontraindikován u pacientů s těžkou nekontrolovanou hypertenzí, manifestní kardiální insuficiencí, významnou renální insuficiencí, těžkou hypokalémií nebo významnými poruchami srdečního rytmu.(15) Po průkazu PA indukujeme zobrazení nadledvin pomocí CT či MR. Na základě nálezu na nadledvinách se rozhodujeme o dalším diagnostickém a léčebném postupu. Pokud je pacient kandidátem chirurgické léčby (unilaterální adenom, unilaterální ztluštění jednoho nebo obou ramének nadledvin, bilaterální adenomy), s chirurgickou léčbou souhlasí a není k ní kontraindikovaný, je dalším stupněm v diferenciální diagnostice katetrizace nadledvinových žil.
Katetrizace nadledvinových žil (AVS, adrenal vein sampling) je indikována k odlišení unilaterální produkce aldosteronu od produkce bilaterální. AVS provádíme po úpravě medikace na neinterferující nebo minimálně interferující se systémem renin-aldosteron, u pacienta vleže, ležícího nejméně jednu hodinu. Vyšetření je možné provádět s nebo bez infúze s tetrakosaktidem. Podle některých autorů je provedení při infúzi s tetrakosaktidem přesnější ve stanovení lateralizace, ale nejedná se o konsenzuální názor.(16) Provádí se několik odběrů z levé a pravé nadledvinové žíly a z v. cava inferior. Pomocí poměru koncentrací kortizolu za použití rychlého stanovení koncentrace kortizolu a porovnání odběru z nadledvinové žíly a z v. cava se určí, zda byla katetrizace nadledvinové žíly úspěšná (poměr by měl být minimálně 1,5).(17) Poté se provádí stanovení koncentrace aldosteronu a kortizolu zprava a zleva a kalkulace poměru sekrece aldosteronu z obou stran. Popis přesahuje rámec článku a tato diagnostika má být vyhrazena specializovaným centrům. familiárních forem PA (FH, familiar hyperaldosteronism)

FH-I (glukokortikoidy supresibilní hyperaldosteronismus) je vzácné autosomálně dominantně dědičné onemocnění s variabilní klinickou prezentací, od normotenze až po těžkou rezistentní hypertenzi s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Při vyšetření používáme dexametazonový supresní test se stanovením koncentrací aldosteronu, u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou PA, cévních mozkových příhod v mládí nebo nástupu hypertenze v nízkém věku je indikováno genetické vyšetření.(18) FH-II je rovněž autosomálně dominantně dědičné onemocnění, ale geneticky pravděpodobně heterogennější než FH-I a oproti němu i s častějším výskytem. V rodinách s FH-II se může vyskytovat jak IHA, tak APA. Molekulárně-biologický podklad není jasný, uvažuje se o lokalizaci genu v oblasti 7p22.(19) Léčba Chirurgická léčba je metodou první volby pacientů s PA, s prokázanou unilaterální nadprodukcí aldosteronu, tedy s APA nebo unilaterální hyperplazií nadledvin, kteří souhlasí s chirurgickým řešením. Adrenalektomie se dnes provádí téměř výhradně laparoskopickou technikou. Do úvahy přichází totální adrenalektomie a dnes stále častěji i adrenalektomie parciální, tzv. nadledvinu šetřící výkony.(20) Po výkonu je popisována normalizace TK a kalémie i bez medikace až u 50 % pacientů a jejich zlepšení téměř ve 100 %.
Medikamentózní léčba je indikována při bilaterální nadprodukci aldosteronu nebo tehdy, pokud pacient s chirurgickou léčbou nesouhlasí nebo je tato kontraindikovaná. Základem léčby je podávání antagonistů mineralokortikoidních receptorů spironolaktonu nebo eplerenonu. Tato léčba vede ke snížení krevního tlaku, zlepšení kalémie a také k ochraně proti poškození cílových orgánů nezávislých na krevním tlaku. Spironolakton je antagonista mineralokortikoidních receptorů. Jeho nevýhodou je neúplná selektivita, vykazuje antiandrogenní a antiprogesteronové účinky. Při jeho dlouhodobém podávání se proto mohou objevovat gynekomastie, poruchy libida a potence u mužů, u žen pak nepravidelnosti menstruačního cyklu. Léčbu zahajujeme nejčastěji dávkou 75 mg spironolaktonu denně, kterou se snažíme dle účinku titrovat na chronické nižší dávky. Ke snížení dávky pomáhá kombinace s dalšími diuretiky, např. hydrochlorothiazidem či amiloridem. Eplerenon je selektivní antagonista mineralokortikoidních receptorů, jeho podávání je proto provázeno významně menším výskytem vedlejších nežádoucích účinků. Nevýhodou je, že v České republice je možno jej podávat pouze tzv. off-label, protože není registrován v indikaci léčby PA, resp. arteriální hypertenze. V případě nedostatečného účinku uvedené léčby můžeme antagonisty mineralokortikoidních receptorů kombinovat s dalšími léky, např. hydrochlorothiazidem, amiloridem, blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory, blokátory angiotenzinového receptoru.(21)

Hypokortikalismus Definice a epidemiologie

Hypokortikalismem neboli adrenokortikální insucifiencí (AI) nazýváme stav snížené tvorby a sekrece hormonů kůry nadledvin. Klinický obraz je dán jejich sníženým působením na orgány a tkáně organismu. Dominantní pro klinický obraz je nedostatek glukokortikoidů a u periferní AI i mineralokortikoidů. Periferní AI byl poprvé popsán Thomasem Addisonem v roce 1955(22) a podle něj je nazýván Addisonovou chorobou. Celkový výskyt AI není přesně znám. Incidence Addisonovy nemoci je odhadována na 5–6 nových případů na 1 000 000 obyvatel a jeden rok, její prevalence na 60–100 pacientů na 1 000 000 obyvatel.
Etiologie a patogeneze Periferní AI v civilizovaných zemích má v naprosté většině případů autoimunitní etiologii (> 70 %). V minulosti byla nejčastější příčinou infekční etiologie, především tuberkulózní, tato etiologie zůstává častou i dnes v méně rozvinutých zemích. Mezi méně časté příčiny periferní AI patří postižení nadledvin (obou) při: metastázách do nadledvin, infiltraci nadledvin při amyloidóze či hemochromatóze, krvácení do obou nadledvin (častější při sepsi, zejména grammnegativní, tzv. Waterhouseův-Friderichsenův syndrom), postižení při leukodystrofii, kongenitální adrenální hypoplazii (mutace genů DAX-1 nebo SF-1), rezistenci na působení ACTH (mutace receptoru pro melanokortin typu 2 [MC2-R] nebo tzv. AAA syndrom).
Centrální (sekundární AI) se vyskytuje nejčastěji při hypopituitarismu různé etiologie (tumory hypotalamo-hypofyzární oblasti, stavy po jejich léčbě, infiltrace granulomatózními procesy, metastatické postižení, autoimunitní hypofyzitida, poporodní infarzace hypofýzy), vrozené defekty vývoje hypofýzy). Kromě organického postižení existuje ještě funkční centrální AI například u pacientů po dlouhodobé terapii glukokortikoidy nebo po odstranění příčiny endogenního Cushingova syndromu.
Souhrn všech příčin AI je uveden v Tab. 3.(23, 24) Patogeneticky je pro klinický obraz a léčbu podstatné, že periferní AI je provázena deficitem všech steroidních hormonů produkovaných kůrou nadledvin, tedy glukokortikoidů i mineralokortikoidů. U žen s koincidujícím hypogonadismem může být významný i androgenní deficit. Při centrální AI jsou postiženy hormony, které jsou pod vlivem osy HPA, tedy glukokortikoidy a androgeny. Sekrece mineralokortikoidů není z klinického hlediska významně postižena, protože produkce aldosteronu v zona glomerulosa kůry nadledvin je pod vlivem systému renin-angiotenzin-aldosteron.

Klinický obraz

Klinický obraz závisí na řadě faktorů, především na tom, zdali se jedná o akutní či chronickou AI.
Akutní AI vzniká v důsledku rychle se vyvíjejícího nepoměru mezi potřebou a produkcí glukokortikoidů, event. mineralokortikoidů. Akutní AI se může objevit u pacientů s preexistující AI nebo jako primomanifestace AI. Jedná se o akutní stav ohrožující život pacienta a vyžadující okamžitou léčbu. Objevuje se výrazná slabost, únavnost, anorexie, nauzea, zvracení, bolesti břicha, může se objevit zácpa i průjem. V důsledku poklesu efektivního cirkulující volumu dochází k hypotenzi, tachykardii, poměrně rychle se mohou objevit poruchy vědomí až kóma a neléčená či pozdě léčená akutní adrenokortikální insuficience může končit letálně. V laboratorním obrazu dominují hyperkalémie a acidóza, mohou – ale nemusí – být přítomny hyponatrémie a hyperkalcémie. Je přítomen sklon k hypoglykémii a zvýšená citlivost vůči inzulínu. V krevním obrazu mohou být anémie a eozinofilie, ke kterým dochází především již u déle trvající AI.
Chronická AI se projevuje zejména zpočátku nespecifickými příznaky. Pacienti si stěžují na únavnost, slabost, nevýkonVyšetření nost. S rozvíjejícím se onemocněním se objevují nechutenství, nauzea, hubnutí, ortostatické obtíže, artralgie a myalgie. U dlouhotrvající AI se rovněž vyskytují poruchy psychické, poruchy kognitivních funkcí, apatie, deprese. Takto nespecificky může chronická AI probíhat řadu let, ale může poměrně rychle vyústit v akutní AI. K takové precipitaci onemocnění může vést například interkurentní infekce, trauma, celková anestézie, významná fyzická zátěž. U pacientů s periferní AI se v důsledku zvýšených koncentrací fragmentů proopiomelanokortinu (POMC) objevují hyperpigmentace. Predilekčními místy hyperpigmentací jsou místa exponovaná slunečnímu záření, palmární rýhy, perigenitální oblast, oblast linea alba či jizev po event. operacích. Hyperpigmentace se objevují i na sliznicích a jsou běžně zaznamenatelné na bukální sliznici – tzv. grafitové skvrny. Vzhled pacientky s Addisonovou chorobou je na Obr. 4. U autoimunitně podmíněné Addisonovy choroby se hyperpigmentace často kombinují s vitiligem. Hyperpigmentace nenacházíme u sekundární AI (tzv. „bílí Addisoni“). U žen s kombinovanou adrenokortikální a ovariální insuficiencí se objevuje ztráta axilárního a pubického ochlupení a suchost kůže. V laboratorním obrazu může být přítomna hyperkalémie, může – ale nemusí – být přítomny hyponatrémie a hyperkalcémie. Jsou přítomny sklon k hypoglykémii a zvýšená citlivost vůči inzulínu. V krevním obrazu jsou popisovány normocytární anémie a eozinofilie.(25) Jak klinické, tak laboratorní známky mineralokortikoidního deficitu jsou častější a závažnější u periferní AI.
Kombinace s ostatními endokrinními poruchami. Podrobný popis této problematiky přesahuje rozsah článku. Je však nutné si uvědomit, že AI bývá často asociována s ostatními endokrinními poruchami, na které musíme myslet a které se mohou vzájemně ovlivňovat. Periferní AI se může objevit v rámci autoimunitních polyglandulárních syndromů (APS-I, APS-II), a proto musíme u postižených jedinců po přidružených deficitech aktivně pátrat. Centrální AI zase může být spojena s ostatními deficity hypofyzárních hormonů. Významná je i kombinace diabetes mellitus a AI. Na vznikající AI může u diabetiků upozornit zvyšující se citlivost na inzulín a jeho snižující se spotřeba.
Diagnostika a d iferenciální diagnostika Průkaz AI spočívá v průkazu snížené produkce, resp. snížených koncentrací plazmatického či sérového kortizolu. Vycházíme z hodnot z krevního vzorku odebraného ráno nalačno u pacienta, který neužívá glukokortikoidy, nebo které jsou po dostatečně dlouhou dobu vysazeny, hydrokortizon musí být vysazen nejméně 24 hodin před odběrem krve. Hodnoty pod 150 nmol/l svědčí pro AI, hodnoty nad 450 nmol/l diagnózu AI neprokazují. Pokud jsou koncentrace kortizolu v rozmezí 150 až 450 nmol/l a máme podezření na AI, může se jednat o parciální insuficienci, proto je indikováno provedení některého z dynamických testů. Zlatým standardem je inzulínový toleranční test (ITT). Principem testu je vyvolání symptomatické hypoglykémie pod 2,2 mmol/l, která je stresorem stimulujícím funkci osy HPA. Koncentrace kortizolu stanovujeme po 30 minutách po dobu dvou hodin. Za normální výsledek považujeme normální hodnotu bazální kortizolémie a maximální hodnotu po stimulaci nad 500 nmol/l. Kontraindikací testu jsou epilepsie a významná ischemická choroba srdeční.(26) Pokud není možné provést ITT, můžeme jako méně spolehlivou variantu ITT provést zkrácený ACTH (cortrosynový, synacthenový) test. Při tomto testu stanovujeme bazální kortizolémii a koncentrace kortizolu 30 a 60 min po aplikaci tetrakosaktidu i. v. T. č. není zcela konsenzuální dávka tetrakosaktidu, kterou podáváme. Klasicky se používá 250 µg, která však je považována za výrazně suprafyziologickou, proto byl doporučován test s podáním 1 µg, který se však také ukázal jako ne zcela vhodný a spolehlivý.(27) Některá pracoviště proto používají kompromisní dávky, např. 10 µg. Za normální výsledek testu považujeme normální kortizolémii nalačno a postimulační hodnotu nad 550 nmol/l. Test je spolehlivým testem pro periferní a významnou centrální AI, nemusí však odhalit lehčí formy parciální centrální AI.
Diferenciální diagnostiku etiologie AI provádíme podle hodnocení plazmatických koncentrací ACTH. Zvýšené hodnoty nad 80 pg/ml svědčí pro periferní AI, hodnoty normální nebo snížené při prokázané AI pro její centrální etiologii.
Zobrazovací metody používáme na základě zjištěné etiologie. Při periferní etiologii provádíme CT nebo MR nadledvin, při centrální etiologii MR hypotalamo-hypofyzární oblasti; CT provádíme pouze při kontraindikaci MR (Obr. 5).
Léčba Chronickou AI léčíme pomocí substituční terapie hydrokortizonem (syntetický kortizol). Bazální denní dávka se pohybuje přibližně v rozmezí 10–15 mg na m2 tělesného povrchu, u dospělého člověka tedy obvykle mezi 15–25 mg. Tuto dávku obvykle dělíme na tři denní dávky s tím, že maximum, cca 50 % dávky, podáváme ráno, zbytek rozdělíme do dalších dvou dávek. Dávka musí být pečlivě titrována, podle klinického obrazu, tlaku krevního a mineralogramu. Monitorování dávky podle hladin kortizolu nebo ACTH není spolehlivé.(28) Tuto bazální dávku hydrokortizonu musíme adekvátně zvyšovat při jakékoliv zátěžové situaci (interkurentní onemocnění, úraz, operace, fyzická zátěž, ale i větší psychický stres). Pacient musí být pečlivě edukován a vybaven průkazkou hypokortikálního pacienta s příslušnými instrukcemi. Při onemocněních provázených zvracením nebo těžším průjmem je nutné hydrokortizon podat parenterálně, u těžších stavů pacienta hospitalizovat a hradit infúzně ztráty tekutin.
Pacientům s periferní AI většinou k léčbě hydrokortizonem přidáváme syntetický mineralokortikoid fludrokortizon ve fixní denní dávce, většinou 0,05–0,2 mg denně. Některým pacientům s centrální AI bychom mohli naopak v některých případech podávat místo hydrokortizonu selektivnější glukokortikoid, nejspíše prednizon, v ekvipotentní dávce.
Akutní AI je těžkým stavem vyžadujícím hospitalizaci na jednotce intenzívní péče, ihned musí být zahájeno parenterální podávání hydrokortizonu ve vysokých dávkách 200–300 mg denně ve 3–4 dílčích dávkách nebo kontinuálně. Výhodné je před zahájením léčby odebrat krev na stanovení kortizolu a ACTH. Současně s podáváním hydrokortizonu doplňujeme cirkulující volum infúzemi fyziologického roztoku 0,9 % NaCl, k němu vzhledem k tendenci k hypoglykémii a energetickému deficitu přidáváme infúze 5% nebo 10% glukózy. Infúze glukózy pokud možno nekryjeme inzulínem, a to ani při hyperkalémii, pro nebezpečí hypoglykémie. Kalémie se obvykle při uvedené terapii upravuje spontánně.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura

1. CUSHING, HW. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp, 1932, 50, p. 137–195. 2. LAHERA VARGAS, M., Da COSTA, CV. Prevalence, etiology and clinical findings of Cushing’s syndrome. Endocrinol Nutr, 2009, 56, p. 32–39.
3. KRŠEK, M., HÁNA, V., et al. Cushingův syndrom. Praha : Galén, 2006, 144 s.
4. BERTAGNA, X., GUIGNAT, L., GROUSSIN, L., et al. Cushing´s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23, p. 607–623.
5. NEWELL-PRICE, J., TRAINER, P., BESSER, M., et al. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocrine Rev, 1998, 19, p. 647–672.
6. NIEMAN, LK., BILLER, BMK., FINDLING, JW., et al. Diagnosis of Cushing´s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 1526–1540.
7. KRŠEK, M., ČÁP, J., HÁNA, V., et al. Doporučení České endokrinologické společnosti pro léčbu Cushingova syndromu v dospělosti. Diabet metab endokrinol výživ, 2013, 16, s. 63–71.
8. DANG, CN., TRAINER, P. Pharmacological management of Cushing’s syndrome: an update. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2007, 51, p. 1339–1348.
9. KRŠEK, M. Cushingův syndrom a možnosti jeho řešení v roce 2012. Remedia, 2012, 22, s. 386–392.
10. CONN, JW. Primary aldosteronism. J Lab Clin Med, 1955, 45, p. 661–664.
11. GORDON, RD., STOWASSER, M., TUNNY, TJ., et al. High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension. Clin Exp Pharm Physiol, 1994, 21, p. 315–318.
12. YOUNG, WF. Jr. Endocrine hypertension. In KRONENBERG, HM., MELMED, S., POLONSKY, KS., REED LARSEN, P. (Eds), Williams textbook of Endocrinology. 11th ed., Philadelphia : Saunders/ Elsevier, 2008, p. 505–537.
13. FUNDER, JW., CAREY, RM., FARDELLA, C., et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patiens with primary aldosteronism: An Endocrine Society clinical practice guidelines. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 3266–3281.
14. MULATERO, P., RABBIA, F., MILAN, A., et al. Drug effects on aldosteron/plasma rennin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension, 2002, 40, p. 897–902. 15. ROSSI, GP., BELFIORE, A., BERNINI, G., et al. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens, 2007, 25, p. 1433–1442.
16. ROSSI, GP., GANZAROLI, C., MIOTTO, D., et al. Dynamic testing with high-dose adrenocorticotropic hormone does not improve lateralization of aldosterone oversecretion in primary aldosteronism patients. J Hypertens, 2006, 24, p. 371–379.
17. MENGOZZI, G., ROSSATO, D., BERTELLO, C., et al. Rapid cortisol assay during adrenal vein sampling in patients with primary aldosteronism. Clin Chem, 2007, 53, p. 1968–1971.
18. GATES, LJ., BENJAMIN, N., HAITES, NE., et al. Is random screening of value in detecting glucocorticoid-remediable aldosteronism within a hypertensive population? J Hum Hypertens, 2001, 15, p. 173–176.
19. SO, A., DUFFY, DL., GORDON, RD., et al. Familial hyperaldosteronism type II is linked to chromosome 7p22 region but also shows predicted heterogeneity. J Hypertens, 2005, 23, p. 1477–1484.
20. ISHIDOYA, S., ITO, A., SAKAI, K., et al. Laparoscopic partial versus total adrenalectomy for aldosterone producing adenoma. J Urol, 2005, 174, p. 40–43.
21. LIM, PO., YOUNG, WF., Mac DONALD, TM. A review of the medical treatment of primary aldosteronism. J Hypertens, 2001, 19, p. 353–361.
22. ADDISON, T. On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules. London, Highley, 1985.
23. STEWART, PM. The adrenal cortex. In. KRONENBERG, HM., MELMED, S., POLONSKY, KS., REED LARSEN, P. (Eds), Williams textbook of Endocrinology. ed,, Philadelphia : Saunders/ Elsevier, 2008, p. 445–503.
24. KRŠEK, M. Pacient s adrenokortikální insuficiencí v ordinaci internisty. Interní med praxi, 2011, 13, s. 163–166.
25. OELKERS, W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335, p. 1206-1212.
26. ERTUCK, E., JAFFE, CA., BARKAN, AL. Evaluation of the integrity of the hypothalamopituitary adrenal axis by insulin hypoglycaemia test. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, p. 2350–2354.
27. SULIMAN, AM., SMITH, TP, LABIB, M., et al. The low-dose ACTH test does not provide a useful assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in secondary adrenal insufficiency. Clin Endocrinol, 2002, 56, p. 533–539.
28. FORSS, M., BATCHELLER, G., SKRTIC, S. et al. Current practice of glucocorticoid replacement therapy and patient-perceived health outcomes in adrenal insufficiency – a worldwide patient survey. BMC Endocr Disord, 2012, 12, p. 8.
e-mail: michal.krsek@lf1.cuni.cz

Tab. 1 Přehled etiologie Cushingova syndromu(3)
ACTH dependentní ACTH produkující adenom hypofýzy (80 %)
Cushingův sy. ektopická nadprodukce ACTH jiným
(75–80 %) tumorem (20 %)
ektopická nadprodukce CRH (vzácná)
ACTH independentní adenom kůry nadledvin unilaterální (60–70 %)
Cushingův sy. karcinom kůry nadledvin (30–40 %)
(20–25 %) adenomy kůry nadledvin bilaterální
(vzácné)
primární pigmentovaná adrenální nodulární
hyperplazie (PPNAD) (vzácná)
ACTH independentní makronodulární
adrenální hyperplazie (AIMAH) (vzácná)
McCuneův-Albrightův syndrom (vzácný)
V prvním sloupci je uvedeno přibližné zastoupení ACTH-dependentních
a ACTH-independentních forem v rámci endogenního Cushingova syndromu.
Ve druhém sloupci pak zastoupení jednotlivých forem v rámci těchto podskupin.
ACTH – adrenokortikotropní hormon; AIMAH – ACTH-independentní makronodulární
adrenální hyperplazie (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia);
CRH – kortikoliberin (corticotropin releasing hormone); PPNAD – primární pigmentovaná
adrenální nodulární nemoc (primary pigmented nodular adrenal disease)

Tab. 2 Etiologie primárního hyperaldosteronismu(12)
Typ primárního hyperaldosteronismus Výskyt (%)
aldosteron produkující adenom (APA) 35
idiopatický hyperaldosteronismus,
bilaterální hyperplazie nadledvin 60
primární unilaterální hyperplazie nadledvin 2
familiární hyperaldosteronismus I. typu (FH-I),
dexametazon supresibilní < 1
familiární hyperaldosteronismus II. typu (FH-II) < 2
aldosteron produkující karcinom (APC) < 1
ektopická nadprodukce aldosteronu < 0,1

Tab. 3 Etiologie adrenokortikální insuficience(24)
Primární
Časté příčiny:
autoimunitní (cca 80 %)
tuberkulóza (cca 20 %)
Vzácné příčiny:
hemoragie do nadledvin (Waterhouseův-Friderichsenův syndrom)
trombóza nadledvinových žil
infekce (mykotická, HIV, CMV)
metastázy do nadledvin
amyloidóza
sarkoidóza
hemochromatóza
adrenoleukodystrofie
kongenitální adrenální hypoplazie (mutace DAX-1 genu,
mutace SF-1 genu)
syndromy rezistence na ACTH (AAA syndrom, mutace MC2-R)
ozáření
stavy po adrenalektomii
léčba inhibitory steroidogeneze
enzymatické defekty

Sekundární AI
Časté příčiny:
tumory hypopotalamo-hypofyzární oblasti nebo stavy po jejich léčbě
suprese osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny
Méně časté příčiny:
autoimunitní hypofyzitida
krvácení do hypotalamo-hypofyzární oblasti
infarzace hypofýzy (poporodní – Sheehanův syndrom)
meningitida, meningoencefalitida
granulomatózní onemocnění (sarkoidóza, tuberkulóza, eozinofilní granulom)
kraniocerebrální trauma
metastázy do hypotalamo-hypofyzární oblasti
iradiace hypotalamo-hypofyzární oblasti
izolovaný deficit ACTH (idiopatický, autoimunitní hypofyzitida,
mutace TRIT genu, mutace genu pro POMC, poruchy postranslační
modifikace POMC)

ACTH – adrenokortikotropní hormon; CMV – cytomegalovirus; HIV – virus lidského imunodeficitu; MC2-R – receptor pro melanokortin 2. typu; POMC – proopiomelanokortin

O autorovi| Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

Obr. 1 Vzhled pacientky s Cushingovým syndromem A – habitus pacientky s Cushingovým syndromem, B – purpurové strie na břiše téže pacientky (archív autora)
Obr. 2 Schéma diagnostiky, diferenciální diagnostiky a terapeutických výstupů u Cushingova syndromu ACTH – adrenokortikotropní hormon; AIMAH – ACTH independentní makronodulární adrenální hyperplazie (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia); BIPSS – bilaterální katetrizace sinus petrosus inferior s odběry (bilateral inferior petrosal sinuses sampling); CRH – kortikoliberin (corticotropin releasing hormone); CT – výpočetní tomografie (computer tomography); HDDST – dexametazonový supresní test s vysokou dávkou dexametazonu (high dose dexamethasone suppression test); MR – magnetická rezonance; PPNAD – primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc (primary pigmented nodular adrenal disease)
Obr. 3 Algoritmus diagnostiky, diferenciální diagnostiky a léčby primárního hyperaldosteronismu ARR – poměr aldosteron : renin (aldosteron renin ratio); CT – výpočetní tomografie (computed tomography); MR – magnetická rezonance; PA – primární hyperaldosteronismus (primary aldosterosnism)
Obr. 4 Vzhled pacientky s Addisonovou chorobou A – vzhled obličeje s hyperpigmentacemi, B – hyperpigmentace v dlaňových rýhách (archív autora)
Obr. 5 Algoritmus diagnostiky a diferenciální diagnostiky adrenokotikální insuficience ACTH – adrenokortikotropní hormon; AI – adrenokortikální insuficience Podle KRŠEK, M. Endokrinologie (Endocrinology). Praha : Galén, 2011, 97 s.

Ohodnoťte tento článek!