Onkologická léčba kolorektálního karcinomu

Souhrn

Karcinom tračníku a rektosigmoideálního spojení je druhou nejčastější malignitou jak u žen, tak u mužů a jeho incidence trvale stoupá. V článku je popsána úloha systémové onkologické terapie a její indikace u tohoto onemocnění.

Klíčová slova kolorektální karcinom • adjuvantní chemoterapie • paliativní chemoterapie • cílená protinádorová léčba Summary

Novotny, J., Nemecek, R., Vitek, P. Oncologic treatment of colorectal carcinoma The carcinomas of colon and rectosigmoid junction are the 2nd most common malignancy in both men and women and its incidence is on the rise. The article desribes the role of systemic oncologic therapy and its indication for this disease.

Keywords colorectal carcinoma • adjuvant chemotherapy • palliative chemotherapy • directed anti-tumour treatment

Karcinom tračníku a rektosigmoideálního spojení je druhou nejčastější malignitou jak u žen, tak u mužů.(1) Jeho incidence trvale stoupá. V roce 2007 byl nově diagnostikován u 3213 mužů a 2347 žen. Karcinom rekta dosáhl ve stejném roce incidence 11,85/100 000 obyvatel.
Úlohu systémové onkologické terapie je možné spatřovat ve třech základních indikacích: • v adjuvantní pooperační léčbě lokálně pokročilých nebo jiným způsobem rizikových nádorů, s cílem zvýšit podíl vyléčených, resp. dlouhodobě přežívajících pacientů; • v neoadjuvantní, tedy předoperační chemoterapii podávané u pacientů třetího nebo čtvrtého klinického stadia s cílem umožnit resekabilitu ložisek; • v paliativní systémové léčbě, jejímž cílem je ve čtvrtém stadiu nemoci prodloužit život a zlepšit jej.
Pro úvodní rozhodnutí o léčebném záměru potřebujeme znát klasifikaci nádorů tračníku a rekta, a proto ji ve zjednodušené podobě uvádíme v Tab. 1.

Léčebný postup pro karcinom tračníku a rektosigmatu Duke‘s A, B, C

Terapie úvodních stadií nádorů tračníku Duke‘s A, B a C je zahajována chirurgickým výkonem.
Ve stadiu Duke‘s A se pooperační adjuvantní léčba nemocných neprovádí. Pacienty po operaci pouze dispenzarizujeme.
Adjuvantní léčba ve stadiu Duke‘s B je předmětem mnoha diskusí. Máme řadu protichůdných vědeckých důkazů, které je obtížné interpretovat. Metaanalýza studií NSABP C01-C04 popisuje redukci počtu úmrtí o 30 %(2) při podání chemoterapie. Také studie QUASAR s 3528 randomizovanými pacienty stadia Duke‘s B prokazuje zvýšení počtu nemocných přežívajících pět let při podání adjuvantní léčby o 1–5 % ve srovnání s těmi, kteří byli pooperačně pouze sledováni.(3) V kontrastu s tím studie IMPACT 2(4) žádný efekt léčby nenachází (podíl nemocných bez recidivy nebo úmrtí z jakýchkoliv příčin, chemoterapie vs. observace: 73 % vs. 76 %, statisticky nevýznamný výsledek). A stejně tak i metaanalýza sedmi jiných studií vychází bez průkazu prospěchu adjuvantní léčby.(5) Za této situace je podání adjuvantní chemoterapie FUFA doporučeno pouze u pacientů s nádory stadia Duke‘s B, kteří mají přítomen alespoň jeden rizikový faktor (Tab. 2).
Pakliže se již rozhodneme léčbu podat, je třeba provést výběr adekvátního chemoterapeutického režimu. Dnes máme k dispozici čtyři standardní režimy, které jsou vždy založeny na fluoropyrimidinech. Mají stejnou protinádorovu účinnost a liší se pouze způsobem podání a profilem toxicity. Podání chemoterapie je možné buď bolusovými injekcemi, formou kontinuální infúze podle De Gramonta (synonymum: LV5FU2) nebo perorálním derivátem 5FU – kapecitabinem (Tab. 3). Léky se aplikují v tzv. chemoterapeutických cyklech, které se opakují ve dvou-, tří- nebo čtyřtýdenním rytmu. Délka léčby je stanovena na šest měsíců. Delší léčba vede pouze ke zvýšení toxicity, ne však protinádorové účinnosti. Novější léky, které přinesly zlepšení léčebných vyhlídek pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, nevedly k odpovídajícímu zlepšení výsledků léčby v adjuvanci.
V kontrastu s pochybováním o adjuvantní léčbě nižších stadií má adjuvantní chemoterapie nezastupitelné místo v léčbě pacientů s nádory stadia Duke‘s C. Bez podání adjuvantní léčby recidivuje do tří let 48–56 % pacientů.(6) Podání fluoropyrimidinových režimů snižuje proti placebu (kontrolním pacientům) riziko recidiv o 30–45 % a úmrtí o 18–33 %,(7) což v absolutním vyjádření znamená zlepšení tříletého přežívání o 11–14 % v závislosti na populaci nemocných v konkrétní studii.(8) V nejstarších režimech byla aplikována kombinace MOF (Me-CCNU, vinkristin, 5-FU), která však byla nahrazena novými režimy, které jsou účinnější a méně toxické (nepříjemný byl zejména nárůst sekundárních hematologických malignit v důsledku použití Me-CCNU). Přidání levamisolu, edrekolomabu nebo INF-? k dvojkombinaci FUFA zvyšuje toxicitu bez odpovídajícího zlepšení přežití.(9) V důsledku zvýšeného počtu toxických úmrtí byly zastaveny klinické zkoušky s adjuvantním podáním raltitrexedu (PETACC 1). Adjuvantní léčba kapecitabinem(10) nebo UFT (NASABP C-06) je stejně účinná jako léčba bolusovým FUFA režimem. Irinotekan nezlepšuje výsledky adjuvantní léčby proti režimům výhradně fluoropyrimidinovým, a to v ani jednom ze dvou klíčových ukazatelů – období bez známek nemoci a celkovém přežití. Pouze zvyšuje toxicitu, a proto se v adjuvanci nepoužívá. Naproti tomu trojkombinace s oxaliplatinou jsou ve všech třech velkých randomizovaných studiích konzistentně účinnější než režimy výhradně fluoropyrimidinové. Účinnější jsou vždy v parametru času bez známek nemoci (DFS) a ve studii MOSAIC i v celkovém přežívání. Díky oxaliplatině přežívá šest let po léčbě o 4,2 % více pacientů stadia Duke‘s C. Tato vyšší účinnost je však vykoupena zvýšenou toxicitou, a proto je vhodné si položit také otázku: Existují skupiny pacientů, u nichž by být podána nemusela? Takovou cílovou skupinou by mohli být starší nemocní a nemocní s komorbiditami. Data ale máme velmi rozporuplná. Na jedné straně souhrnná analýza studií NSABP C-07 a MOSAIC nepotvrzuje prospěch adjuvantní léčby u pacientů nad 70 let věku,(11) podskupinová analýza studie NO 16968(12) (XELOX vs. 5FU + leukovorin) příznivý efekt zařazení oxaliplatiny nachází. Je tedy potřeba přistupovat v této populaci pacientů k indikaci léčby s oxaliplatinou velmi uvážlivě. Nemocní s předpokládanou dlouhou délkou přežití z jejího podání pravděpodobně profitovat budou.
Zařazení prostředků cílené terapie do algoritmů léčby metastatického onemocnění zákonitě vedlo k testování stejných léků v adjuvanci. Pod pojem cílená terapie nebo biologická terapie zařazujeme velké spektrum racionálně navržených sloučenin, které atakují konkrétní místo v transdukční signální dráze a napravují tak aberantní nitrobuněčnou signalizaci v nádorových buňkách. Z pohledu kolorektálního karcinomu sem patří inhibitory angiogeneze cediranib a bevacizumab a inhibitor extracelulární domény transmembránového receptoru EGFR. Namísto široké tabulky obsahující výčet randomizovaných studií, kdy v kontrolním rameni byla nejlepší možná chemoterapie, a v rameni experimentálním stejný režim s přípravkem cílené terapie, stačí konstatovat, že všechny moderní léky terapeuticky propadly. Nezlepšily přežívání pacientů, proto se v praxi nepoužívají.
Obecně pro adjuvantní léčbu platí, že adjuvantní chemoterapie musí být zahájena co nejdříve, nejlépe do 3–5 týdnů od operace. Žádnou podporu pro často publikovaný názor, že adjuvantní léčba má být zahájena do tří měsíců od primární operace, v literatuře nenajdeme. Naopak, metaanalýza provedená u 15 410 pacientů prokázala, že odložení startu chemoterapie o každé čtyři týdny znamená 14% zvýšení relativního rizika úmrtí.(13) A druhá metanaalýza provedená jinými statistickými postupy tyto závěry potvrzuje(14) – relativní riziko přežití nemocných v pěti letech je nižší o 20 % v případě, že adjuvantní léčba je zahájena až po osmi týdnech.
Adjuvantní chemoterapie by měla být podávána pouze nemocným ve stavu PS 2 a lepším.
Kumulativní data prokazují, že nemocní ve věkové skupině nad 70 let mají stejný prospěch z podávané léčby jako nemocní mladší. Toxicita není u těchto nemocných zvýšená a věk tedy není kritériem k nepodání adjuvantní chemoterapie.
Doplnění adjuvantní chemoterapie nádorů tračníku o ozáření místa primárního nádoru léčebné výsledky nezlepší.(15)

Léčebný postup pro karcinom rekta, stadia Duke‘s A, B, C

Po provedení úvodního stagingu se postupuje cestou chirurgickou v případě pacientů s rozsahem onemocnění Duke‘s A.
Nemocní s nádory stadia Duke‘s B a C jsou léčeni předoperační chemoradioterapií, v případě horšího výkonnostního stavu radioterapií samotnou. Důvodem pro tento koncept je především zvýšení podílu sfinkter zachovávajících výkonů a více než 50% redukce lokoregionálních recidiv. Další parametry, jako prodloužení celkového přežívání nebo snížení četnosti recidiv, se také popisují, avšak v rámci studií se stejným designem nejsou výsledky jednotné. Při předoperační chemoradioterapii má ekvivalentní účinnost léčba bolusovým podáním FUFA první a poslední týden radiace, dlouhodobou kontinuální infúzí 5FU a kapecitabinem. Naproti tomu zařazení oxaliplatiny se ukázalo jako slepá ulička. Při zvýšené toxicitě léčby nebyl pozorován v rameni s oxaliplatinou žádný pozitivní protinádorový efekt (NSABP R-04, STAR-01, ACCORD 12/0405).
Srovnání předoperační a pooperační radio(chemo)terapie vyznívá lépe pro předoperační léčbu. Pooperační radio(chemo)terapie je dnes vyhrazena pouze pro léčbu pacientů, u nichž definitivní histologické vyšetření po operaci zvýší staging předpokládaného Duke‘s A na stadium Duke‘s B nebo Duke‘s C.
S pooperační adjuvantní chemoterapií karcinomu rekta je to velmi těžké. Používá se v pooperační léčbě pacientů s nádory Duke’s B a C, otázkou ale je, proč. Podáváme ji proto, že extrapolujeme výsledky studií z adjuvantní léčby nádorů tračníku na rektum. Specifických studií s chemoterapií karcinomu rekta je minimum. Obvykle se jedná o kombinace chemoterapie s radioterapií. Z velké studie EORTC 22921 vyplývá, že pooperační adjuvantní chemoterapie neměnila průběh onemocnění v případě, že byla předoperačně zařazena radiochemoterapie. Její pozitivní efekt se projevil pouze u pacientů, kteří byli předoperačně léčeni samotnou radioterapií. Za podstatné pro praxi považujeme sdělení, že pokud adjuvantní léčbu podáváme, pak se doporučuje v případě, že byla podána před operací radiochemoterapie, pouze kratší čtyřměsíční kúra, nikoliv léčba šestiměsíční. Delší léčba je indikována pouze, nebyla-li léčba předoperační kombinována s chemoterapií.

Léčba metastatického karcinomu tračníku, rektosigmatu a rekta (mCRC)

Metastázy jsou přítomny v době diagnózy u 15–25 % pacientů s kolorektálním karcinomem, u dalších 25–40 % se vyvinou metachronně.(16) Nejčastěji jsou postiženy játra (80–90 % pacientů) a plíce (10–20 %). Negativní prognostické faktory jsou: 1. přítomnost extrahepatální diseminace; 2. více než tři metastatická ložiska; 3. relaps do 12 měsíců od ukončení adjuvantní léčby. Větší rozsah onemocnění znamená vždy horší prognózu.
Zásadním krokem v managementu mCRC je rozhodnutí o resekabilitě metastáz, neboť jedině radikální resekce dává šanci dlouhodobého
přežití (5letého přežití dosahuje přibližně 55 % pacientů, mOS po resekci je uváděn v rozmezí 65–74 měsíců).(17) Úspěšnost takové léčby však značně závisí na zkušenosti chirurgického týmu a komplexnosti onkologické péče. V případě primárně neresekabilního onemocnění je doporučována reevaluace operability vždy po dosažení regrese metastáz (viz dále).
V případě potenciálně resekabilního onemocnění se doporučuje zahájení neoadjuvantní systémové bio-chemoterapie s cílem rychlého dosažení downstagingu a následná pravidelná reevaluace operability ve 2–3měsíčních intervalech. Důležité je provést resekci ihned, jakmile se onemocnění stane resekabilním, a nečekat na maximální efekt systémové léčby! Při chemoterapii s oxaliplatinou totiž dochází k tzv. sinusoidální dilataci („blue liver“), která zvyšuje riziko peroperačního krvácení. Irinotekan naopak indukuje rozvoj steatohepatitidy („yellow liver“). Proto se optimální délka neoadjuvantní chemoterapie uvádí v rozmezí 2–6 měsíců (minimalizace jaterního poškození vs. zvýšení pravděpodobnosti eradikace mikrometastáz).(18) Optimální léčebná sekvence zůstává nejasná. Doporučovány jsou režimy s vysokým počtem léčebných odpovědí a časnou regresí tumoru. U pacientů, jejichž nádory nemají přítomnu K-ras, lze očekávat s vyšší pravděpodobností úspěch léčby EGFR inhibitory. Proto jsou preferovány režimy chemoterapie FOLFOX/FOLFIRI a cetuximab. V případě průkazu mutace onkogenu K-ras je možné zvážit podání stejné chemoterapie s bevacizumabem. Jako bezpečný interval mezi poslední aplikací bevacizumabu a operací se uvádí 5–6 týdnů, u cetuximabu pak 3–4 týdny. Podobný minimální interval bychom měli dodržet i po operaci před další aplikací bio-chemoterapie. V léčbě je doporučováno pokračovat i po úspěšně provedené resekci. Celková délka neoadjuvance + adjuvance by v ideálním případě neměla přesáhnout dobu 6 měsíců. Pravděpodobnost dosažení patologické kompletní remise pouze bio-chemoterapií je tedy stále velmi nízká.
Při péči o nemocné s neresekabilním onemocněním se snažíme postupně vystavit pacienta všem protinádorově účinným lékům, a tak co nejvíce prodloužit celkové přežívání (Tab. 4).

První linie léčby neresekabilního metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC)

Za historicky standardní paliativní režim, se kterým byla srovnávána účinnost novějších typů léčby, je považován bolusový režim FU/FA (5-fluorouracil/leukovorin) s počtem léčebných odpovědí kolem 12 % a celkovým přežitím 12 měsíců (m). Kapecitabinem lze dosáhnout vyššího počtu léčebných odpovědí (RR) (RR 24,8 % vs. 15,5 %), celkové přežití však není ovlivněno (12,5 vs. 13,3 m, ns). Moderními infúzními režimy s 5FU lze zdvojnásobit počet léčebných odpovědí (14,4 % vs. 32,6 %) a snížit toxicitu, přežití však opět není prodlouženo.
Teprve trojkombinace FU/FA + irinotekan (FOLFIRI) přinesla kromě vyššího počtu léčebných odpovědí (RR) také prodloužení přežití (OS) nemocných ve srovnání s pacienty, kteří jsou léčeni pouze FU/FA (RR 41 % vs. 23 %, OS 17,4 vs. 14,1 m). Trojkombinace FU/FA + oxaliplatina (FOLFOX) prokázala vyšší aktivitu než infúzní FU/FA ve smyslu počtu léčebných odpovědí, delšího času do progrese nemoci (TTP), nikoliv však ve smyslu celkového přežití (RR 51 % vs. 22 %, TTP 9,0 vs. 6,2 m, OS 16,2 vs. 14,7 m), což bylo pravděpodobně způsobeno jen nízkou statistickou silou studie. V přímé randomizované studii porovnávající v 1. linii léčby mCRC na 360 pacientech režim FOLFIRI vs. FOLFOX4 však byla prokázána úplná ekvivalence obou režimů ve smyslu RR (31 vs. 34 %), TTP (7 vs. 7 m) i OS (14 vs. 15 m), rozdíly byly pouze v toxicitě (alopecie, GIT toxicita a neutropenie u FOLFIRI vs. trombocytopenie a periferní neurotoxicita u režimu FOLFOX4). Sekvence obou léčebných režimů neovlivňuje léčebný výsledek, jak prokázala jiná studie FOLFIRI/FOLFOX vs. FOLFOX/FOLFIRI (TTP i OS shodné pro obě sekvence).
Bolusové režimy s irinotekanem (Saltzův IFL) či oxaliplatinou (FLOX) jsou toxičtější a vykazují horší výsledky než moderní infúzní režimy FOLFIRI a FOLFOX, a proto se používají jen výjimečně.
Opatrnosti při podání režimů s irinotekanem je třeba u pacientů s defektem enzymu UGT1A1 (např. Gilbertův syndrom), kde je pro riziko akumulace léčiva vhodná redukce dávek. U režimů s oxaliplatinou je hlavní limitací progredující periferní neuropatie. Proto byly testovány strategie „stop-and-go“, které zjišťovaly, zda je po dosažení remise možné léčbu zcela vysadit, nebo alespoň intenzitu léčby výrazně snížit. Režim OPTIMOX1 (přerušení oxaliplatiny po třech měsících léčby s pokračováním v režimu FU/FA a návratem k oxaliplatině při progresi onemocnění) vede ke snížení neurotoxicity bez negativního vlivu na celkové přežití. Úplné přerušení léčby zkoumané v rámci OPTIMOX2 však signifikantně zkracuje čas do progrese onemocnění, i když celkové přežívání neovlivňuje (mOS, stop vs. kontinuální léčba; 23,8 vs. 19,5 m; p = 0,4). Eventuální přerušení léčby by mělo být s pacientem diskutováno, užitečné může být zejména v případech významné neurotoxicity.
Ekvivalence režimu XELOX v 1. linii léčby mCRC byla prokázána s režimem FOLFOX4 i FOLFOX6. Režim XELOX je spojen s vyšším rizikem vzniku hand-foot syndromu a průjmů, naopak se udává nižší četnost neutropenie G3/4 a periferní neuropatie.
U pacientů v horším stavu, kteří nejsou schopni agresivní léčby, lze podat FU/FA či kapecitabin v monoterapii. Dojde-li ke zlepšení celkového stavu, doporučuje se posílení léčby na dublet, v opačném případě pak pokračovat jen nejlepší podpůrnou léčbou (BSC).
Kombinace všech účinných cytostatik současně v režimu FOLFOXIRI byla zkoušena ve dvou randomizovaných studiích fáze III ve srovnání s režimem FOLFIRI. Výsledky jsou rozporuplné – zatímco v první jmenované studii bylo potvrzeno zlepšení PFS (9,8 vs. 6,9 m) i OS (22,6 vs. 16,7 m), ve druhé studii nebyly výraznější rozdíly prokázány. Toxicita kombinovaného režimu však byla výrazně vyšší v obou studiích, a to především ve smyslu neuropatie, neutropenie a průjmů; proto je režim FOLFOXIRI v rámci NCCN kategorizován jako 2B (nižší evidence, nejednotný konsenzus) a neměl by být považován za standardní.
Z kategorie cílené biologické léčby (Tab. 5) byla v první linii mCRC prokázána účinnost bevacizumabu a cetuximabu.
Humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab vede kromě inhibice novotvorby cév v nádoru k regresi VEGF-dependentních nádorových cév a normalizaci cév VEGF-independentních. Výsledkem je omezení cévního zásobení a výživy nádorové tkáně. Kombinovaná analýza dvou menších II. fáze potvrdila zlepšení OS (17,9 vs. 14,6 m), PFS i RR při přidání bevacizumabu k chemoterapii FU/FA. Bevacizumab byl dlouho jedinou akceptovanou biologickou léčbou první linie, a to i přesto, že pozitivních výsledků ve smyslu prodloužení přežití bylo v randomizovaných studiích III. fáze dosaženo pouze s režimem IFL, který je toxický, málo účinný a v praxi se již nepoužívá (MOS 20,3 vs. 15,6 m, p
<
0,001; MPFS 10,6 vs. 6,2 m, p
<
0,001; RR 45 vs. 35 %). Úloha bevacizumabu v této konkrétní kombinaci se omezuje na dorovnání efektu suboptimální chemoterapie na úroveň nejlepší možné stávající chemoterapie. Prodloužení přežívání jako kombinací IFL/bevacizumab lze totiž vůči IFL samotnému dosáhnout samotnou chemoterapií FOLFOX bez protilátek. A pozitivní robustní randomizovaná data s FOLFIRI v první linii chybí. Žádná z dalších randomizovaných studií III. fáze s bevacizumabem v I. linii neprokázala signifikantní prodloužení celkového přežití pacientů. Nejkomplexnější z nich, randomizovaná placebem kontrolovaná studie III. fáze NO16966 porovnávající režimy XELOX/FOLFOX + bevacizumab vs. XELOX/FOLFOX + placebo na 1400 pacientech prokázala prodloužení mPFS (9,4 vs. 8,0 m, p = 0,0023), rozdíl v OS (taktéž 1,4 m, p = 0,077) však nebyl statisticky signifikantní a RR byl stejný v obou ramenech. Efektivita bevacizumabu byla potvrzena především výsledky menších klinických studií a daty z observačních studií a klinických registrů. Několik menších studií taktéž potvrdilo pozitivní vliv chemoterapie s bevacizumabem na dosažení resekability jaterních metastáz CRC.
Druhým terčem pro cílenou léčbu mCRC je EGFR. V klinické praxi se používají dvě monoklonální protilátky proti EGFR – chimerická cetuximab a plně humanizovaná panitumumab. Přibližně 40 % pacientů s mCRC má v genu K-ras (kodon 12 nebo 13, exon 2) mutaci (mK-ras), která je zodpovědná za konstitustudie tivní aktivaci proteinu RAS bez ohledu na stav EGFR. U těchto pacientů je blokáda EGFR neefektivní. Doporučuje se ověření stavu K-ras v době potvrzení mCRC. Protože mutace v genu K-ras je velmi časnou událostí ve vývoji CRC (ještě ve stadiu adenomu), udává se velmi silná korelace mezi statutem K-ras v primárním nádoru a v metastáze. Rebiopsie metastázy s cílem znovuověření K-ras v případě potvrzení mutace v primárním nádoru se tedy nedoporučuje. Testování K-ras má prediktivní, nikoliv prognostickou hodnotu a měly by ho provádět pouze akreditované laboratoře.
U cca 5–9 % pacientů se vyskytuje mutace genu BRAF, která predikuje nulový efekt anti-EGFR terapie. Zatímco ve druhé a další linii léčby toto platí, existují zatím nesignifikantní data o tom, že v I. linii léčby mCRC přidání cetuximabu k chemoterapii u pacientů s mBRAF určitý benefit přesto přináší. Mutace BRAF se však ukázala být především velmi silným negativním prognostickým parametrem mCRC. Vzhledem k nízké četnosti se ověření statutu BRAF pro běžnou klinickou praxi nedoporučuje. Taktéž dříve požadované vyšetření exprese EGFR nemá žádnou prediktivní hodnotu a nemělo by ovlivnit nasazení anti-EGFR terapie u pacienta s mCRC.
Efektivita cetuximabu v první linii léčby mCRC byla prokázána z hlediska všech podstatných parametrů v kombinaci s režimem FOLFIRI (studie CRYSTAL – podskupina 666 pacientů bez mutace K-ras [wtK-ras] z celkového počtu 1198 zařazených: RR 57,3 vs. 39,7 %, MPFS 9,9 vs. 8,4 m, MOS 23,5 vs. 20,0 m ve prospěch cetuximabu + FOLFIRI).(19) Studie OPUS s režimem FOLFOX nalezla u 179 pacientů s wtK-ras zlepšení RR ze 34,0 na 57,3 %, prodloužení MPFS ze 7,2 na 8,3 m, ne však zlepšení MOS – 18,5 vs. 22,8 m, p = 0,39. V randomizované studii III. fáze COIN(49) byl benefit cetuximabu prokázán při předem neplánované explorativní analýze podskupiny nemocných léčených režimem FOLFOX (ne však režimem XELOX), což vyvolává mnoho otázek. Především otázku, se kterým chemoterapeutickým režimem je nejvhodnější cetuximab kombinovat.
Panitumumab má v 1. linii rovněž studie pro kombinaci s režimem FOLFOX (studie PRIME, 1183 pacientů, z toho 656 s wtK-ras: zlepšení PFS z 8,0 na 9,6 m (p = 0,02), nesignifikantní zlepšení OS – 19,7 vs. 23,9 m (p = 0,072), zhoršení PFS u pacientů s mK-ras) i FOLFIRI (jen fáze II).
Kombinace protilátek anti-VEGF a anti-EGFR výsledky léčby navzdory původním očekáváním (studie BOND2)(20) nezlepšuje, ale naopak je zhoršuje a vede k poměrně výrazné toxicitě léčby (viz randomizované studie PACCE a CAIRO2), proto se její podání nedoporučuje. Mechanismus této negativní interakce není znám.
Léčba po progresi – IIII. a další linie léčby Nedoporučuje se léčba mitomycinem či kapecitabinem po předchozí progresi na režimu s 5-FU. Kombinovaná analýza výsledků 7 recentních studií fáze III potvrdila zlepšení OS při postupném podání všech tří cytostatik (5-FU, irinotekan a oxaliplatina) v některé fázi léčby mCRC („continuum of care“),(21) přičemž přežití nezáleží na pořadí, ve kterém byla cytostatika podávána. Pokud pacient toleruje kombinovanou chemoterapii, doporučuje se vystřídat režimy FOLFOX a FOLFIRI (na pořadí nezáleží), současně použít do kombinace druhou monoklonální protilátku (v případě s wtK-ras cetuximab či panitumumab po bevacizumabu a naopak). Alternativou kombinované chemoterapie je režim irinotekan v monoterapii, který prokázal superioritu nad BSC (četnost ročního přežití 36,2 vs. 13,8 %) i nad infúzním LV5FU2 (zlepšení ze 2,9 na 4,2 m) a dokonce i noninferioritu při porovnání s režimem FOLFOX.
Otázkou zůstává použití bevacizumabu po progresi onemocnění. Existují důkazy o tom, že kontinuální blokáda VEGF přináší pacientům benefit. V prospektivní americké observační studii BRiTE (1445 pac.) bylo pokračování v bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií po progresi na předchozím režimu obsahujícím bevacizumab spojeno s prodloužením MOS z 19,9 na 31,8 m (p
<
0,001, HR 0,48). NCCN ani ESMO však zatím tuto indikaci nedoporučují pro nedostatek validních dat. Proti hovoří taktéž kombinovaná analýza pěti randomizovaných placebem kontrolovaných studií třetí fáze (4200 pacientek s karcinomem prsu, ledviny, pankreatu a mCRC, analyzováno 646 pacientů, z nich 62 % s mCRC), která neprokázala zkrácení doby do progrese, změnu charakteru progrese či zvýšení mortality po přerušení léčby bevacizumabem. Bevacizumab lze samozřejmě použít, pokud nebyl použit v I. linii léčby. Ve studii E3200 vedlo přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX ve II. linii k prodloužení OS z 10,8 na 12,9 m (p = 0,0011).(22) U pacientů s s wtK-ras progredujících na chemoterapii bez anti-EGFR protilátky lze zvážit podání cetuximabu v kombinaci s irinotekanem, podání cetuximabu či panitumumabu v kombinaci s FOLFIRI nebo cetuximabu či panitumumabu v monoterapii. Přímá srovnávací studie cetuximab vs. panitumumab právě probíhá, obě protilátky však mají při podání v monoterapii podobný RR (10–17 %). Switch z jedné anti-EGFR protilátky na druhou při progresi není vzhledem k totožnému mechanismu účinku racionálně zdůvodnitelný. Monoterapie bevacizumabem se nedoporučuje pro nižší efektivitu ve srovnání s chemoterapií.
Použití intraarteriální chemoterapie cestou arteria hepatica se již nepoužívá, a to proto, že systémově podané režimy mají stejnou protinádorovu účinnost při nesrovnatelně jednodušší formě podání.

Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: konzultant – Bayer, Merck; zkoušející – Eisai, Helsinn Terapeutics, Roche.

Literatura

1. www.svod.cz 2. MAMOUNAS, E., WIEAND, S., WOLMARK, N., et al. Comparative Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Dukes‘ B Versus Dukes‘ C Colon Cancer: Results From Four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol, 1999, 17, p. 1349–1355.
3. QUASAR Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet, 2007, 370, p. 2020–2029. 4. Colorectal Meta-analysis Collaboration. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer (Cochrane Review). Oxford : The Cochrane Library, 2002, Issue 3.
5. GILL, S., LOPRINZI, CHL., SARGENT, DJ., et al. Pooled analysis of fluorouracilbased adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol, 2004, 22, p. 1797–1806.
6. De GRAMONT, A, CHILBAUDEL, B., et al. From chemotherapy to targeted therapy in anonymous: adjuvant treatment for stage III colon cancer. Semin Oncol, 2011, 38, p. 521–532.
7. Meta-analysis Group In Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 301–308.
8. MOERTEL, CG., FLEMING, TR., MacDONALD, JS., et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med, 1990, 322, p. 352–358.
9. http://www.asco.org/ac/1, 1003,12-002511-00_18-0034-00_19-001102,00.asp 10. CASSIDY, J. Capecitabine (X) vs bolus 5-FU/leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT study): efficacy results of a phase III trial. Proc ASCO, 2004, Abst. 3509. 11. CONROY, T. Randomized phase III trial comparing FOLFIRINOX (F: 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin [O]) versus gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): Preplanned interim analysis results of the PRODIGE 4/ACCORD 11 trial. Proc ASCO, 2010, Abst. 4010.
12. HALLER, DG. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Proc ASCO GI, 2010, Abst. 284.
13. BIAGI, JJ., RAPHAEL, MJ., MACKILLOP, WJ., et al. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2011, 305, p. 2335–2342.
14. LICITRA, L., LOCATI, LD., GRECO, A., et al. Multikinase inhibitors in thyroid cancer. Eur J Cancer, 2010, 46, p. 1049–1055.
15. MARTENSON, JA. JR., WILLETT, CHG., SARGHENT, DJ., et al. Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: Results of Intergroup Protocol 0130. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 3277–3283.
16. TSAI, MS., SU, YH., HO, MC., et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol, 2007, 14, p. 786–794.
17. KOPETZ, S., CHANG, GJ., OVERMAN, MJ., et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 3677–3683.
18. KLINGER, M., TAMANDL, D., EIPELDAUER, S., et al. Bevacizumab improves pathological response of colorectal cancer liver metastases Treated with XELOX/ FOLFOX. Ann Surg Oncol, 2010, 17, p. 2870–2876.
19. HUANG, J. Adjuvant FOLFIRI with or without cetuximab in patients with resected stage III colon cancer: NCCTG Intergroup phase III trial N0147. Proc ASCO GI, 2011, Abst. 363.
20. Vann CUTSEM, E., KÖHNE, CH., HITRE, E., et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2009, 360, p. 1408–1417.
21. SOBRERO, AF., MUREL, J., FEHRENBACHER, L., et al. EPIC: Phase III Trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2311–2319.
22. Van CUTSEM, E., PEETERS, M., SIENA, S., et al. Open-Label Phase III Trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1658–1664.
e-mail: onkologie@seznam.cz

 

Tab. 1 Rozdělení nádorů tlustého střeva a konečníku v několika nejběžnějších systémech

TNM
stadium 0 Tis N0 M0
stadium I T1 N0 M0
T2 N0 M0
stadium IIA T3 N0 M0
stadium IIB T4a N0 M0
stadium IIC T4b N0 M0
stadium IIIA T1,2 N1 M0
T1 N2a M0
stadium IIIB T3,4a N1 M0
T2,3 N2a M0
T1,2 N2b M0
stadium IIIC T4a N2a M0
T3,4a N2b M0
T4b N1,2 M0
stadium IVA jakékoliv T jakékoliv N M1a
stadium IVB jakékoliv T jakékoliv N M1b

Duke‘s Astler-Coller Modifikovaný Astler-Coller
– – –
A A A
B1 B1
B B2 B2
B3
C C1 C1
C2
C2 C3
– –
– –
– –

Tab. 2 Indikace nemocných s nádory tračníku a rektosigmoidálního
přechodu stadia Duke‘s B k adjuvantní chemoterapii FUFA

nádor T4
grade 3
mucinózní karcinom
těsný okraj resekce (
<
2 cm) nebo neznámé okraje resekce
nedostatečné vyšetření mízních uzlin (
<
12)
exulcerovaný nádor
extramurální angioinvaze nebo lymfangioinvaze
manifestace nádoru ileózním stavem
předoperační elevace CEA

Tab. 3 Základní schémata používaná v adjuvantní léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem. Režimy s oxaliplatinou
(zkratka OX v akronymech) jsou určeny pouze pro nemocné stadia Duke‘s C.

FUFA Mayo
leukovorin i. v. bolus 25 mg/m2 den 1–5 a 28 dní 4 nebo 6 cyklů
5FU i. v. bolus 425 mg/m2 den 1–5 a 28 dní
Roswell Park
leukovorin 2 hod i. v. infúze 500 mg/m2 den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 42 dní 2 nebo 3 cykly
5FU i. v. bolus po 1 h aplikace 500 mg/m2 den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 42 dní
leukovorinu
XELOX
oxaliplatina 2 h i. v. infúze 130 mg/m2 den 1 a 21 dní 6 nebo 8 cyklů
kapecitabin PO 1000 mg/m2 2x denně 1.–14. den a 21 dní
mFOLFOX6
oxaliplatina 2 hod i. v. infúze 85 mg/m2 den 1 a 14 dní 8
leukovorin 2 hod i. v. infúze 400 mg/m2 den 1 a 14 dní nebo
5FU i. v. bolus 400 mg/m2 den 1 a 14 dní 12 cyklů
5FU ki 2400 mg/m2 1.–2. den a 14 dní
DeGramond (LV5FU2)
leukovorin 2 hod i. v. infúze 400 mg/m2 den 1. a 14. dní 8
5FU i. v. bolus 400 mg/m2 den 1. a 14. dní nebo
5FU ki 2400 mg/m2 1.– 2. den a 14 dní 12 cyklů

Tab. 4 Základní charakteristika chemoterapeutických režimů
používaných v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu –
data z randomizovaných studií (podrobnější komentář v textu)

Infúzní režimy s 5-FU jsou účinnější a méně toxické než bolusové
režimy (v monoterapii i v kombinaci).

Dublety (kombinovaná chemoterapie 5-FU/FA + irinotekan či
oxaliplatina) jsou účinnější než monoterapie 5-FU/FA.

Režimy FOLFIRI a FOLFOX jsou ekvivalentní a nezáleží na pořadí,
ve kterém je podáme.

Kapecitabin je ekvivalentní infúznímu 5-FU (v monoterapii
i v kombinacích s leukovorinem).

XELOX je v první i druhé linii stejně účinný jako režimy FOLFOX4
a FOLFOX6.

Pokud to stav pacienta dovoluje, zahájit léčbu dubletem
s oxaliplatinou nebo irinotekanem a přejít na udržovací monoterapii
FU/FA (event. kapecitabin) nebo úplně přerušit léčbu při toxicitě.

Bevacizumab v kombinaci s adekvátní chemoterapií 1. linie
neprodlužuje přežívání pacientů.

Cetuximab v kombinaci s FOLFIRI v 1. linii mírně prodlužuje přežívání
pacientů.

Panitumumab v kombinaci s FOLFIRI v 1. linii neprodlužuje přežívání
pacientů.

Bevacizumab v kombinaci s FOLFOX ve 2. linii mírně prodlužuje
celkové přežívání pacientů.

Panitumumab v kombinaci s FOLFOX ve 2. linii neprodlužuje celkové
přežívání pacientů.

Cetuximab v kombinaci s irinotekanem ve 2. linii neprodlužuje celkové
přežívání pacientů.

Cetuximab v monoterapii ve 3. linii léčby prodlužuje celkové přežívání
pacientů.

Panitumumab v monoterapii ve 3. linii léčby neprodlužuje přežívání
pacientů.

Tab. 5 Biologická léčba první linie u metastatického kolorektálního karcinomu. Data z randomizovaných studií

Studie Název
IFL AVF 2107
IFL + bevacizumab
IFL INT9741*
FOLFOX4
FOLFOX/XELOX NO 16966
FOLFOX/XELOX + bevacizumab
FOLFOX/XELOX HORIZON II
FOLFOX/XELOX + cediranib
Roswell Park Kabbinavar
Roswell Park + bevacizumab
kapecitabin MAX
kapecitabin + bevacizumab
FOLFOX OPUS
FOLFOX + cetuximab
FOLFIRI CRYSTAL
FOLFIRI + cetuximab
FOLFOX/XELOX COIN
FOLFOX/XELOX + cetuximab
FOLFOX PRIME
FOLFOX + panitumumab

Medián přežívání (měsíce) Absolutní zlepšení přežívání (měsíce)
15,6 4,7
20,3
16,3 3,3
19,0
19,9 0
21,3
19,7 0
18,9
12,9 0
16,6
18,9 0
18,9
18,5 0
22,8
20 3,5
23,5
17,0 0
17,9
19,7 0
23,9

Studie jen s cytostatiky ukazuje, že režim IFL je coby samotná chemoterapie suboptimální. Proto se nelze divit výsledku bevacizumabu ve studii AVF2107.**

O autorovi| 1 Doc. MUDr. Jan Novotný, Ph. D., 2 MUDr. Radim Němeček, 3 MUDr. Pavel Vítek, Ph. D. 1 Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika 2 Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče 3 Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Ústav radiační onkologie

Ohodnoťte tento článek!