Operace mízních uzlin u karcinomů prsu – současný pohled

Nedílnou součástí chirurgické léčby karcinomů prsu je operace spádových mízních uzlin. Jejich odstranění lze považovat za kurativní, pokud jsou výrazně metastaticky postiženy. V ostatních případech má zákrok smysl především pro posouzení rozsahu onemocnění a volbu adjuvantní terapie.

Souhrn

Nelze akceptovat neselektivní disekci axily u všech pacientek bez rozdílu, protože tato operace je zatížena značným rizikem krátkodobých i dlouhodobých komplikací. Jednoznačným výkonem první volby se stala biopsie sentinelové uzliny. Diskutují se její možné kontraindikace, postupy při neúspěšné identifikaci a význam extraaxilárních lokalizací. Novější data ukazují, že ani při nádorovém postižení sentinelové uzliny nemusí být axilární disekce doplňována u všech žen. Zřetelně lze zaznamenat postupné snižování chirurgické radikality, nezdá se však, že by operační zásah v regionální oblasti přestával mít v léčbě pacientek své místo. Role chirurgických zákroků na mízních uzlinách zůstává i nadále zcela zásadní a jejich správná indikace vyžaduje v porovnání s minulostí rozsáhlejší zkušenosti i teoretické znalosti.

Summary

Coufal, O., Vrtelova, P., Krsicka, P. Lymphatic node surgery in breast carcinoma therapy, Current views

Surgery of associated lymphatic nodes is an inseparable part of breast carcinoma therapy. Their removal can be considered curative if they are significantly affected by metastases. In other cases, the surgery is meaningful mostly in terms of determining the disease's extent and choosing an adjuvant therapy. Non-selective dissection of the axilla performed in all patients without any distinction can no longer be accepted, because this procedure carries a high risk of both short-term and long-term complications. Biopsy of the sentinel node has become a clear first choice among this type of procedures. Possible contraindifocuscourses of action in cases of unsuccessful identification and the importance of extra-axillar locations are however also being discussed. New data shows that not even in the case of the sentinel node being affected by a tumour, axillar dissection is necessarily desirable in all patients. A gradual decrease in how radical the surgical solutions are can be observed, it does not seem however that the local surgical intervention would be poised to lose its important place in breast carcinoma therapy. The role of surgical procedures to the lymphatic nodes remains crucial and their correct indication requires increasing amounts of experience and theoretical knowledge.

Nedílnou součástí chirurgické léčby karcinomů prsu v novodobé historii je i operace spádových mízních uzlin. Původně dominoval kurativní význam axilární disekce, zejména pokud nebyly k dispozici účinné nechirurgické léčebné modality.

Později – v souvislosti s rozvojem radioterapie a systémové cytostatické léčby – vystoupil do popředí význam zákroku na regionálních uzlinách pro upřesnění stadia onemocnění, od něhož se odvíjela volba či „agresivita“ lokální a systémové adjuvantní terapie. Je známo, že stav postižení mízních uzlin je u karcinomu prsu jedním z nejvýznamnějších prognostických faktorů. Nyní jsme svědky dalšího posunu, kdy indikace systémové adjuvantní léčby vychází především z histologicky a molekulárně stanoveného nádorového fenotypu. Prediktivní hodnota samotného počtu metastatických uzlin zůstává důležitá především jako indikační kritérium pro adjuvantní radioterapii. Kurativní význam regionální lymfadenektomie předpokládáme i dnes, ale jen při masivnější uzlinové metastatické infiltraci.

Tradičním zákrokem na lymfatických uzlinách dříve bývala u všech pacientek disekce axily, tedy kompletní odstranění axilárních uzlin. Jde o operaci zatíženou značným rizikem trvalých dlouhodobých nežádoucích následků v čele se sekundárním lymfedémem (Obr. 1). U přibližně jedné až dvou třetin operovaných však zákrok sloužil pouze k tomu, abychom se dozvěděli, že lymfatické uzliny nejsou postiženy. Jiný přínos zmíněná operace ženám bez uzlinových metastáz nepřináší. Následoval koncept biopsie sentinelové uzliny (Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB). Sentinelová uzlina (Sentinel Lymph Node, SLN) je první uzlina, do které odtéká míza z oblasti primárního nádoru (Obr. 2).

Obr. 1 Sekundární lymfedém levé horní končetiny. Širší předloktí i zápěstí, otok hřbetu ruky.

Obr. 2 Lymfatický odtok z prsu (zjednodušeno): lymfatické cévy směřují do zevního horního kvadrantu, sentinelová uzlina (jedna nebo několik uzlin), další, nesentinelové uzliny vyšších řádů

SLNB byla navržena koncem 20. století jako operace první volby u žen, které před operací nemají klinické známky axilárních metastáz a jejichž primární nádory vykazují příznivé charakteristiky.(1) Odstranění pouhé sentinelové uzliny je šetrnější než disekce axily, s výrazně nižším rizikem dlouhodobých komplikací.(2) Negativní sentinelová uzlina vyloučí postižení dalších, tzv. nesentinelových uzlin v axile (Non-Sentinel Lymph Nodes, NSLN) a ženy mohou být ušetřeny disekce. Jen pokud je při histopatologickém vyšetření zjištěna v sentinelové uzlině metastáza, doplníme disekci, neboť i další uzliny by mohly obsahovat nádorová ložiska.

V důsledku osvěty a mamárního screeningu se posouvá spektrum operovaných pacientek k časnějším a preinvazívním stadiím. Podrobná histopatologická vyšetření sentinelových uzlin často odhalují minimální formy uzlinového postižení, jejichž klinický význam není zcela jasný, protože dříve nebyly diagnostikovány. Kontinuálně pokračuje vývoj adjuvantní farmakoterapie i radioterapie. V literatuře i klinické praxi se objevují stále nové důkazy, že by chirurgické postupy mohly být ještě šetrnější. Neustále hledáme hranice, kam až můžeme zajít s minimalizací operačních zákroků, aniž bychom snižovali léčebnou účinnost. V článku přehlednou formou informujeme o některých diskutovaných tématech a naznačujeme současný klinický přístup k operacím na spádových uzlinách u pacientek s mamárními karcinomy.

Již nelze akceptovat neselektivní disekce axily

V minulém desetiletí se připouštělo, aby žena s časně zachyceným invazívním karcinomem prsu bez klinických známek axilárních uzlin (cN0) měla jako primární výkon na uzlinách buď SLNB, nebo disekci axily. Data o dlouhodobé onkologické účinnosti sentinelové biopsie se nepovažovala za natolik průkazná, aby SLNB představovala absolutní standard. V roce 2010 však byly randomizovanou studií NSABP B-32 potvrzeny srovnatelné parametry u obou výkonů jak z hlediska lokálních recidiv, tak celkového přežití.(3) Z dnešního pohledu je proto sentinelová biopsie jednoznačně metodou první volby a bezdůvodnou axilární disekci můžeme považovat za nepatřičné poškození pacientky. Ženy s karcinomem prsu by měly být směrovány jen na ta pracoviště, která disponují možností sentinelové biopsie.

Kontraindikace biopsie sentinelové uzliny – u kterých žen primárně disekovat axilu?

Jak jsme výše uvedli, sentinelová biopsie nebyla původně zamýšlena pro všechny pacientky s karcinomem prsu. Považovala se za kontraindikovanou v situacích zatížených předpokladem vyššího rizika falešné negativity. (Falešná negativita je stav, kdy v sentinelové uzlině nejsou přítomny nádorové buňky, zatímco v nesentinelových uzlinách se nacházejí; v původních validačních studiích se pohybovala pod 4 %.) Tyto situace zahrnovaly především klinické podezření na axilární metastázy, příliš objemné, jinak lokálně pokročilé či multicentrické primární nádory, téměř jakýkoli předchozí zákrok v oblasti prsu či podpaží a také např. vyšší věk operované ženy. Zákonitě tak – i po přijetí SLNB do praxe – přetrvávala řada pacientek, které prodělaly axilární disekci, aniž měly uzliny skutečně postiženy. Postupně se objevilo velké množství studií, které posunuly shora uvedené kontraindikace SLNB do relativní roviny.(4-7) Spektrum pacientek, kterým je možno nabízet sentinelovou biopsii, se tak značně rozšiřuje.

Zmíněný trend a jeho odraz v klinické praxi jsme demonstrovali na retrospektivní analýze souboru z našeho pracoviště. Při srovnání dvou období (před rokem 2006 a po roce 2006) jsme zaznamenali pokles podílu primárně disekovaných pacientek z přibližně jedné poloviny na cca jednu třetinu. Mezi ženami s primární axilární disekcí pak významně klesl podíl těch, které neměly v uzlinách metastázy (pN0) – z 39 na 22 %. V celém souboru operovaných se nám tak podařilo snížit procento žen se „zbytečnou“ axilární disekcí z někdejších devatenácti na osm procent.(8) Rozdíl byl statisticky významný a podílelo se na něm hlavně postupné akceptování SLNB u pacientek, u nichž existuje klinické podezření na uzlinové metastázy. Ukázalo se, že v 1/4-1/5 případů se toto podezření vyslovené na základě palpačního či ultrasonografického nálezu histopatologicky nepotvrdí. Indikaci sentinelové biopsie již také neomezujeme na rozměrově menší primární nádory; přibližně jedna polovina žen s velkým nádorem (nad 4-5 cm) v našem souboru měla regionální uzliny nepostižené. Dále jsme po předchozím souhrnném zpracování literárních dat(9) přistoupili k sentinelovým biopsiím u multicentrických karcinomů a indikujeme SLNB i po některých předchozích zákrocích v oblasti prsu či axily. Jedinou absolutní kontraindikací SLNB tak zůstává inflamatorní karcinom. Empiricky přitom můžeme potvrdit opakovaně publikovanou skutečnost, že axilární relapsy po negativní sentinelové biopsii jsou i dnes velmi ojedinělé.

Množství sentinelových uzlin

Sentinelová uzlina je první uzlina, do níž proudí míza z oblasti primárního nádoru. Až přes tuto uzlinu odtéká lymfa do dalších nesentinelových uzlin. V chirurgické praxi identifikujeme SLN pomocí radioaktivního nebo barevného indikátoru, který je před operací injekčně aplikován do blízkosti primárního ložiska a mízními cestami transportován do sentinelové uzliny, kde se dočasně hromadí. Podle zjednodušené představy je sentinelová uzlina jen jedna, ve skutečnosti tomu tak ale nebývá. Míza může téměř současně téci do několika uzlin. Medián jejich počtu se ve velkých souborech pohybuje okolo dvou, výjimkou však není 5 i více sentinelových uzlin u jedné pacientky. V našem souboru z let 2001-2007 se počty sentinelových uzlin pohybovaly v rozmezí 1-14.(10) Exstirpujeme-li tolik uzlin, může se operace již svou podstatou podobat spíše axilární disekci s vyšším rizikem trvalého poškození operované ženy.

Opakovaně se proto někteří autoři snaží odpovědět na otázku, zda je nutné skutečně odstraňovat všechny sentinelové uzliny, nebo jen prvních několik z nich. Převažují důkazy, že bezpečný „minimální počet“ neexistuje. S každou další odstraněnou sentinelovou uzlinou klesá riziko falešné negativity.(11, 12) Chirurg přistupující k sentinelové biopsii by tedy měl usilovat o exstirpaci všech sentinelových uzlin, které se u pacientky vyskytují. Doporučuje se ctít chirurgickou definici SLN, podle které je za sentinelovou považována každá uzlina, která vykazuje známky přítomnosti použitého indikátoru (radioaktivní nebo zbarvená) nebo je palpačně či vizuálně suspektní. Poslední skutečnost je třeba zdůraznit především u pacientek s klinickým podezřením na uzlinové metastázy. Při operaci je zcela nezbytné axilu palpačně vyšetřit. Všechny suspektní uzliny rovněž exstirpujeme jako sentinelové, i pokud nejeví známky přítomnosti indikátoru! Důvodem je možnost zablokování skutečně sentinelové uzliny metastázou a odklonění toku lymfy do nesentinelových uzlin, které mohou být falešně považovány za negativní sentinelové. Tento teoretický předpoklad mechanismu „přeskočivší metastázy“ (skip metastasis) byl nedávno podpořen experimentálním měřením nitrouzlinového tlaku.(13)

Neúspěšná identifikace sentinelové uzliny

Někdy se – i přes maximální snahu – nedaří při operaci sentinelovou uzlinu nalézt. Explorovaná oblast, zpravidla axila, nevykazuje známky přítomnosti indikátoru, nebo jsou natolik nepřehledné, že z nich pozice sentinelové uzliny nevyplývá. V literatuře bývala neúspěšnost identifikace sentinelové uzliny původně udávána u cca 1 % operací. Vzhledem k dnešnímu uvolňování indikačních kritérií k SLNB musíme počítat s tím, že případy neúspěšné identifikace budou o něco četnější. Je také třeba připustit, že rozhodnutí, zda sentinelová uzlina byla či nebyla nalezena, je ze strany operujícího chirurga zatíženo značnou subjektivitou.

Jmenujme několik možných teoretických příčin neúspěšné identifikace: * indikátor byl vpraven do nevhodného místa, zpravidla do nitra nádoru, odkud neodtéká; * lymfatický systém pacientky je přirozeně anomální – transport lymfy je pomalý, nebo směřuje do nepředpokládaných lokalizací; * lymfatické cesty z oblasti nádoru byly arteficiálně přerušeny, nejspíše v důsledku dřívějšího chirurgického zákroku či radioterapie; zde připadá v úvahu i výše zmíněné zablokování lymfatického odtoku metastázou v sentinelové uzlině; * indikátor není v sentinelové uzlině zadržován, ale rychle protéká do dalších uzlin; * indikátor byl aplikován do bezprostřední blízkosti axily a aktivita z místa aplikace „přezařuje“ aktivitu v sentinelové uzlině – týká se pouze radiokoloidu, nikoli barviva, a jev je označován jako „shine-through phenomenon“.

Některým z těchto situací lze předcházet, např. vhodnou volbou místa aplikace indikátoru. Na téma optimální lokalizace vpichu byla publikována řada prací s rozdílnými výsledky, uvedeme proto doporučení zakládající se převážně na osobních zkušenostech: indikátor neaplikujeme přímo do nádoru, ale do jeho blízkého okolí. Lepšího transportu dosáhneme při aplikaci nikoli do oblasti prsní žlázy (intraparenchymatózně), ale intradermálně do blízkosti projekce místa primárního nádoru na kůži. Praktickou možností je aplikovat intradermálně či subdermálně k okraji areoly, kde je síť lymfatických cév prsu nejhustší a tvoří tzv. Sappeyho plexus. Vkrádá se otázka, zda v takovém případě neriskujeme zobrazení nesprávné uzliny, zejména je-li primární nádor od kůže či okraje areoly značně vzdálen. Klinická praxe vychází z předpokladu, že u většiny žen tvoří celý prs jedno lymfatické povodí, takže se při aplikaci do libovolného místa zobrazí jedna a tatáž uzlina.(14) Řada novějších prací však potvrzuje, že lymfatická drenáž z prsu je mnohem složitější a podléhá značné interindividuální variabilitě.(15)

Z vlastní praxe můžeme potvrdit případy, kdy se při aplikaci dvou indikátorů do odlišných míst (např. intraparenchymatózně k nádoru a periareolárně) zobrazí dvě různé uzliny – jedna vykazuje pouze přítomnost radiokoloidu a druhá vykazuje pouze přítomnost modrého barviva. To může mít klinický význam zejména při operacích nádorů umístěných v periferních oblastech prsu. Doporučujeme nespoléhat se v praxi pouze na jeden indikátor, ale používat tzv. kombinovanou metodu použití dvou různých indikátorů, kdy si lze dovolit i mírně odlišná místa jejich aplikace. U primárních nádorů lokalizovaných v bezprostřední blízkosti axily bychom měli usilovat o aplikaci radiokoloidu do místa od axily mírně vzdálenějšího, abychom se vyvarovali jevu „shine-through“. Co se týká možného nedotečení indikátoru do uzliny, nebo naopak jeho protékání do dalších uzlin, věnovaly se některé pracovní skupiny otázce, zda je lépe aplikovat radiokoloid v den operace ráno (tzv. jednodenní protokol), nebo den před operací (tzv. dvoudenní protokol).(16, 17) Obě možnosti jsou schůdné, volba závisí především na organizačních faktorech pracoviště.

Nemá-li operatér jistotu, že exstirpoval skutečnou sentinelovou uzlinu, může volit následující postupy: a) disekovat axilu, b) exstirpovat několik uzlin z místa, kde se sentinelová uzlina nejčastěji nachází (axilární sampling), c) zákrok na lymfatických uzlinách vynechat. První možnost představuje standardní doporučení. Druhá varianta je z dnešního pohledu diskutabilní. Metoda axilárního samplingu byla popsána před několika desítkami let, ještě před érou sentinelových biopsií, jako možnost šetrnějšího zjištění stavu regionálních uzlin než prostřednictvím axilární disekce. Sampling představuje necílené odstranění minimálně čtyř uzlin z I. etáže axily. Jeho použitelnost v praxi byla dokonce ověřena randomizovanou studií.(18) Zavedením sentinelové biopsie byla metoda překonána, ovšem může najít uplatnění i dnes, pokud se identifikace SLN nezdaří a chceme se vyhnout disekci. Případné vynechání jakéhokoli zákroku na uzlinách vyžaduje posouzení celkového klinického kontextu, a tedy především teoreticky zdatného a zkušeného chirurga.

Extraaxilární sentinelová uzlina

U některých žen můžeme zaznamenat drenáž do sentinelové uzliny umístěné mimo svou typickou polohu v axile ve výši III. mezižebří. Četnost takových případů se liší podle populace, použitého indikátoru či místa aplikace a může sahat až ke 40 %. Nejčastější extraaxilární lokalizací je oblast parasternální a supraklavikulární. Některé sentinelové uzliny mohou být umístěny v oblastech k axile sice náležejících, ale nezvyklých (intramamární, interpektorální, infraklavikulární). Výjimkou není ani odtok indikátoru do dvou různých lokalit, např. axilární a parasternální. Netypickou drenáž jsme schopni odhalit zpravidla jen tehdy, je-li součástí identifikace sentinelové uzliny předoperační lymfoscintigrafie. Exstirpace extraaxilární sentinelové uzliny často znamená pro pacientku další samostatný řez, nebo i riziko určitého poškození, např. vzniku pneumotoraxu při parasternální exstirpaci. Méně zkušeným chirurgům může zákrok činit technické obtíže. Přirozeně je tedy na místě otázka, zda exstirpace takové uzliny přinese operované ženě nějaký prospěch. Před érou sentinelových biopsií – při neselektivní disekci axily – nebyly extraaxilární sentinelové uzliny rozpoznány. Proto nejsou k dispozici dlouhodobé poznatky o významu jejich subklinického postižení.

I při absenci drenáže do axily podle lymfoscintigrafie by podpažní jamka měla přesto být chirurgicky explorována se záměrem peroperační palpace a exstirpace případných suspektních uzlin či hledání známek přítomnosti barviva; až ve 3/4 případů se zde podaří sentinelovou uzlinu nalézt.(19) Převažují doporučení, aby byly exstirpovány i všechny sentinelové uzliny mimo axilu. Možný přínos extraaxilární sentinelové uzliny spočívá kromě správného posouzení stadia onemocnění v cílené volbě dalších léčebných postupů. Pozitivita nadklíčkové sentinelové uzliny představuje indikaci k axilární disekci, stejně tak pozitivita uzliny intramamární (řadí se dle klasifikace k axilárním). Zajímavá situace vzniká při současně pozitivní intramamární nadklíčkové a negativní axilární sentinelové uzlině. Názory nejsou jednotné, zda disekci doplňovat či nedoplňovat. Literární údaje hovoří rozporuplně,(20, 21) neboť nemáme k dispozici velké soubory pacientek; jde o poměrně vzácný jev. Pozitivní parasternální sentinelová uzlina dnes není doplňována disekcí parasternálních uzlin, ale může být zvážena cílená adjuvantní radioterapie na tuto oblast. Axilární disekce na základě parasternální metastázy se nejeví opodstatněná.(19)

Sentinelová biopsie po neoadjuvantní léčbě

Neoadjuvantní léčba – používaná na různých pracovištích v různé míře – s sebou v příznivém případě nese částečnou či úplnou regresi nejen primárního nádoru, ale i uzlinových metastáz. Může tak dojít k vymizení nádoru v sentinelové uzlině, zatímco v nesentinelových uzlinách mohou přetrvat nádorová rezidua. To znamená riziko zvýšené falešné negativity SLNB. Není proto mezi odborníky shoda, zda je SLNB po neoadjuvantní terapii přípustná. Z literárního přehledu na toto téma vyplývá, že i po neoadjuvantní terapii zůstává falešná negativita sentinelové biopsie na přijatelné úrovni.(22) Faktem však je, že některá pracoviště SLNB po neoadjuvanci neuznávají a indikují u všech předléčených pacientek disekci axily. Lze to chápat spíše tehdy, pokud byly před zahájením léčby uzliny evidentně metastaticky postiženy; ačkoli i v těchto situacích nemusí být SLNB zatížena nepřijatelnou falešnou negativitou.(23)

Co ale s pacientkami, které nevykazovaly známky postižení uzlin nebo měly uzliny jen „suspektní“? Prodělají-li neselektivně disekci axily, bude řada těchto disekcí zbytečných. Jistě se v této skupině najdou ženy, které by bez použití neoadjuvantní terapie bývaly mohly mít (negativní) sentinelovou biopsii a disekci by se vyhnuly. Namísto uvažovaných výhod nám v tomto ohledu neoadjuvantní léčba ukazuje svá negativa. Logičtější se zdá, aby širší indikace neoadjuvantní léčby a její posouvání do časnějších stadií šly ruku v ruce s konzervativnějšími chirurgickými zákroky nejen na prsu, ale i v axile. Což především znamená akceptovat sentinelovou biopsii i u předléčených pacientek.
Jinou možnost představuje SLNB jako samostatný výkon ještě před zahájením neoadjuvance. Postup má však také svá úskalí. Proto se, ač popsán již před řadou let,(24) nestal převažujícím standardem a názory na zákroky na uzlinách u pacientek léčených neoadjuvantně zůstávají nejednotné.

Operace uzlin u preinvazívních karcinomů

Ani v indikacích operačních výkonů na uzlinách u pacientek s duktálním karcinomem in situ (DCIS) nepanuje shoda. Z definice nádorů „in situ“ by k metastazování nemělo docházet, ovšem až jedna třetina ložisek považovaných podle punkční biopsie za DCIS je po resekci a podrobnějším vyšetření přehodnocena na invazívní karcinom. V souladu s tím může mít cca 5-10 % těchto žen uzlinové metastázy; podle metaanalýzy 7,4 %.(25) Biopsii sentinelové uzliny lze doplnit v druhé době, až pokud se invazivita skutečně prokáže. Znamená to však nutnost další operace nebo i problémy s identifikací SLN, zejména pokud zákrokem na prsu byla totální mastektomie. Snažíme se proto hledat určité ukazatele či sofistikovanější prediktivní modely, podle nichž lze před operací odhadnout riziko invaze a posoudit, zda je SLNB vhodná již při primární operaci. V souboru našich pacientek se ukázalo, že takovým nejvýznamnějším prediktivním ukazatelem invazivity je poměrně jednoduchý, bohužel však značně subjektivní parametr – viditelnost primární léze při ultrasonografickém vyšetření.(26) Převažující doporučení lze shrnout, že sentinelovou biopsii indikujeme u žen s DCIS, jejichž primární léze vykazuje zvýšenou pravděpodobnost záchytu invaze při histopatologickém vyšetření (bohužel poněkud vágní vymezení) nebo je řešena totální mastektomií (z důvodu obtížnosti identifikace sentinelové uzliny v druhé době). Dodejme snad, že primární disekce axily u žen s DCIS bez průkazu invazívního karcinomu v žádném případě není na místě.

Je nutno doplňovat axilární disekci po pozitivní SLNB?

Podle původního konceptu bylo vždy nutné doplnit axilární disekci, pokud byla sentinelová uzlina nádorově postižena. Koncentrace histopatologického vyšetření na pouhou jednu nebo několik málo sentinelových uzlin však začalo být spojováno se zhotovováním sériových řezů a používáním imunohistochemických, nebo dokonce molekulárních metod detekce nádorových buněk. V důsledku těchto citlivých vyšetření dnes nenalézáme v SLN pouze typické metastázy, ale velmi často i tzv. „minimální formy nádorového postižení“. Klasifikace se ustálila na pojmech: ITC (izolované nádorové buňky, isolated tumor cells), mikrometastáza a makrometastáza.(27) Klinický význam minimálních forem postižení není historicky příliš ověřen, protože před érou sentinelové biopsie nebyly ve větší míře diagnostikovány.

Přibližně u jedné poloviny až dvou třetin žen následný axilární disekát po pozitivní SLNB už žádné další metastázy neobsahuje, přesněji řečeno nebývají tam patologem nalezeny. Nabídla se proto otázka, zda je doplňování disekce skutečně vždy nutné. Již před lety se začaly objevovat práce podporující myšlenku, že u žen s minimální pravděpodobností postižení dalších, nesentinelových uzlin lze disekci axily vynechat bez přílišného rizika pozdějšího regionálního relapsu. I pokud by se relaps objevil, je možné disekci doplnit v druhé době, aniž by toto prodlení nutně muselo zapříčinit zhoršení vyhlídek na vyléčení. Vývoj se tedy koncentroval na predikci rizika postižení NSLN po pozitivní sentinelové biopsii. Někteří autoři považovali za jediný podstatný prediktor pouze rozsah nádorového postižení sentinelové uzliny. Např. v doporučení ASCO z roku 2005 zaznělo, že v případě pouhých izolovaných nádorových buněk je riziko postižení NSLN výrazně pod 10 %, blíží se tak tolerované úrovni falešné negativity a opravňuje k vynechání axilární disekce.(28)

Ostatně ani pro účely klasifikace podle TNM systému se uzliny obsahující pouze ITC nezapočítávají do počtu pozitivních uzlin.(27) Velká skupina autorů odborných prací zdůraznila, že nejen rozsah postižení sentinelové uzliny, ale i ostatní faktory mají potenciální prediktivní význam a měly by být při rozhodování o disekci zohledněny. Jedná se především o charakteristiky primárního nádoru, jako jsou velikost, multicentricita, lymfangioinvaze apod. Byla zveřejněna řada vícerozměrných prediktivních modelů, z nichž nejznámější je tzv. nomogram MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), publikovaný v roce 2003.(29) Použití takového modelu po pozitivní sentinelové biopsii spočívá ve výpočtu pravděpodobnosti postižení NSLN. Podle vypočtené hodnoty se lze rozhodnout, zda disekci doplnit, či ne.

Používání nomogramů v praxi má ovšem dvě velká úskalí. Jednak není možné přebírat pro jakoukoli populaci jakýkoli model. Existuje řada důkazů, že pro některé populace některé modely „neplatí“, tj., že jejich přesnost je pod hranicí klinické únosnosti. Vědomi si této skutečnosti jsme na základě vlastních dat vytvořili tzv. nomogram MOÚ (MOÚ nomogram), který ukázal poměrně dobrou přesnost i na populaci maďarských pacientek.(10) Druhým úskalím je neexistence všeobecně přijímané pravděpodobnostní hladiny (tzv. „cut-off“), pod kterou lze disekci axily vždy bezpečně vynechat.
Poměrně nedávno se objevila nová skutečnost až revolučního charakteru. Randomizovaná studie American College of Surgeons Oncology Group Z0011 si dala za cíl zjistit, zda je vůbec disekce axily po pozitivní SLNB nutná bez ohledu na individuální odhad postižení nesentinelových uzlin. Pacientky po parciální mastektomii a pozitivní sentinelové biopsii (tzn. s metastázou zjištěnou konvenčními metodami) byly randomizovány, čili rozděleny náhodně na skupinu s doplněnou disekcí a bez doplněné disekce či jiných speciálních adjuvantních postupů.

Podmínkou byla velikost primárního nádoru do 5 cm, maximálně dvě postižené sentinelové uzliny, absence multicentricity, extrakapsulárního přerůstání uzlinových metastáz nebo uzlinových paketů. První výsledky po 6 letech sledování byly zveřejněny v roce 2010. Mezi zmíněnými dvěma skupinami pacientek nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v četnosti lokálních či regionálních recidiv.(30) Na zmíněnou studii reagoval panel odborníků v St. Gallen. Podle jejich aktuálního doporučení z roku 2011 jednak není indikováno rutinní vyšetřování sentinelových uzlin pomocí imunohistochemických metod, protože výsledek by neměl ovlivňovat klinický postup. Nález izolovaných nádorových buněk nebo i mikrometastázy v jedné sentinelové uzlině nepředstavuje indikaci k doplnění axilární disekce. Vynechání axilární disekce lze zvažovat i v případě nálezu makrometastázy, pokud před operací nebyly klinické známky postižení regionálních uzlin a zákrokem na prsu byla parciální mastektomie.

Nedoporučuje se vztahovat možnost vynechání disekce na pacientky, které mají více než dvě postižené sentinelové uzliny, které nebudou mít standardní adjuvantní radioterapii na oblast prsu nebo které absolvovaly neoadjuvantní systémovou léčbu.(31) Neexistuje tedy jednoznačný konsenzus, jak z chirurgického hlediska postupovat po pozitivní sentinelové biopsii. Obecně stále platí, že při výskytu metastázy v SLN je indikována disekce axily. Ovšem s vědomím, že některé ženy budou operací poškozeny, aniž by jim pomohla. Ve větší míře tak vzniká prostor pro diskusi s pacientkou a respektování jejích preferencí. Bohužel – a nelze se co divit – většina žen jen neochotně přebírá rozhodnutí do svých rukou. Zastáváme názor, že doporučení lékaře by mělo probíhat na individuální bázi. Opět tím poukazujeme na nutnost koncentrace pacientek na pracoviště, kde mají chirurgové s léčbou mamárních karcinomů zkušenosti a disponují patřičnými teoretickými znalostmi. Podotýkáme ještě, že vynechávání axilární disekce je vhodné diskutovat nejen s pacientkami, ale i se spolupracujícími klinickými a radiačními onkology. Jinak by mohlo docházet k určitému mezioborovému nesouladu nejen v komunikační, ale i věcné rovině. Např. ke snaze o navracení pacientek zpět na chirurgii k „zajištění adekvátního uzlinového stagingu“ nebo ze strany radioterapeutů k cílené iradiaci axily, která se nejeví opodstatněná.(32)

Peroperační vyšetřování sentinelové uzliny

To, co bylo výše napsáno o případném vynechávání axilární disekce po pozitivní sentinelové biopsii, poněkud snižuje naše nadšení z peroperačního vyšetřování sentinelových uzlin pomocí kryobiopsie. Zjistíme-li během operace metastázu v SLN, nelze posoudit případné další prediktory vycházející z vlastností primárního nádoru, a už vůbec nelze prohovořit s pacientkou, zda by preferovala doplnění disekce či její vynechání. Proto jsme na našem pracovišti zavedli postup, kdy sentinelová uzlina je patologem vždy peroperačně zhodnocena, ale jen makroskopicky. Mikroskopické vyšetření následuje pouze u uzlin makroskopicky suspektních. Vycházíme z předpokladu, že ženám s makroskopicky viditelnou metastázou bychom pozdější disekci doporučili bez ohledu na vlastnosti primárního nádoru, tedy ji lze doplnit v první době.

Postup je samozřejmě předem pacientkou odsouhlasen. Uzliny makroskopicky normální jsou zpracovány metodou běžného barvení a imunohistochemicky. Zjistí-li se později metastáza (zpravidla menšího rozsahu – tzv. „low-volume SLN disease“), lze v klidu rozvážit, zda disekci doplnit v druhé době, nebo ji vynechat. Předběžné hodnocení ukazuje, že s pomocí takového vyšetřování jsme schopni peroperačně zachytit a ihned disekovat přibližně polovinu žen s pozitivní sentinelovou uzlinou. Z druhé skupiny SLN-pozitivních pacientek, které jsou diagnostikovány až na základě definitivního histopatologického vyšetření, absolvují přibližně dvě třetiny disekci odloženě a u jedné třetiny žen je disekce vynechána. Jde o zatím nepublikované výsledky.

Rozsah axilární disekce

Z tradičního hlediska se v axile rozlišují tři etáže popsané v minulosti Bergem. Hranicí mezi nimi je laterální a mediální okraj malého prsního svalu. Podle dřívějších doporučení měla disekce zahrnovat všechny tři etáže, později se její standardní rozsah snížil pouze na I. a II. etáž, tedy po mediální okraj malého prsního svalu (Obr. 3). Třetí etáž, totožná s tzv. podklíčkovými či infraklavikulárními uzlinami, má být disekována pouze při peroperační palpační suspekci na přítomnost metastatických 33) Poloha malého prsního svalu, a tedy hranice mezi etážemi, se však výrazně mění s polohou horní končetiny. (34) Z vlastní zkušenosti můžeme potvrdit fakt, že názory na adekvátní rozsah operace se liší jak mezi jednotlivými pracovišti, tak mezi jednotlivými chirurgy. Pravděpodobně řada axilárních disekcí v běžné praxi svým rozsahem neodpovídá historickému standardu. Četnost axilárních relapsů je i přesto v dnešní době poměrně nízká. Zdá se, že striktní dodržování kdysi navržené radikality nemusí být vždy nezbytné. Měli bychom však o ni usilovat, dokud nepřeváží jiná doporučení podpořená klinickými fakty.

Obr. 3 Chirurgické etáže axily; standardní rozsah axilární disekce je vyznačen červeně.

Při disekci je žádoucí identifikovat a zachovat tři anatomické struktury: dlouhý hrudní nerv (n. thoracicus longus), axilární žílu (v. axillaris) a torakodorzální svazek (a., v. et n. thoracodorsalis) (Obr. 4). Zejména nechtěné přerušení hrudního nervu má za následek nepříjemné trvalé odstávání lopatky (scapula alata) (Obr. 5). Diskutuje se případný smysl zachovávání interkostobrachiálního nervu (n. intercostobrachialis), jako prevence hypestézie či anestézie vnitřní strany paže.(35) Četnost klinicky významného lymfedému způsobeného přerušením lymfatických cest při axilární disekci se pohybuje podle různých studií do 20 %. Některé práce se věnovaly myšlence tzv. reverzního mapování lymfatických cév (axillary reverse mapping). Principem je identifikovat pomocí barviva v axile mízní cévy, které odvádějí lymfu z horní končetiny a během operace je cíleně šetřit. Technika však nepřináší přesvědčivé výsledky, už také proto, že mízní cesty z oblasti prsu a paže se do značné míry překrývají.(36) Takže ani dnes nejsme schopni riziko lymfedému po disekci eliminovat.
Tu a tam jsou některými chirurgickými týmy referovány disekce axily pomocí endoskopie. Tuto metodu však v současné době nelze považovat za opodstatněnou. Nevyplývají z ní žádné zřejmé výhody, a navíc není k dispozici dostatek důkazů o její onkologické bezpečnosti.(37)

Obr. 4 Chirurgická anatomie axily: axilární žíla, dlouhý hrudní nerv, torakodorzální svazek, široký zádový sval, přední pilovitý sval.

Obr. 5 Odstávající lopatka – scapula alata; mimořádná komplikace po axilární disekci způsobená nechtěným přerušením dlouhého hrudního nervu.

Počet uzlin v axilárním disekátu

Pro určení histopatologického stadia onemocnění (pN) je podstatný počet metastaticky postižených uzlin. Zohledňuje se i fakt, kolik uzlin bylo odstraněno a vyšetřeno. Podle současné TNM klasifikace mají být odstraněny alespoň dolní axilární uzliny (I. etáž). Taková resekce má standardně zahrnovat 6 a více mízních uzlin.(27) Podle některých radioterapeutických kritérií je k posouzení indikace adjuvantní radioterapie „nutné“ vyšetřit nejméně 10 mízních uzlin, jinak není disekce radioterapeutem považována za adekvátní. Je nutné vysvětlit, že při operaci se neexstirpuje jedna uzlina po druhé. Disekce probíhá „en bloc“ a v tukovém tělesu axily není většina uzlin viditelných ani hmatných. Chirurg do disekátu nezasahuje a odesílá jej na patologii, aniž by počet odstraněných uzlin znal. Při rozsahu operace tedy vycházíme z anatomických hranic, nikoli z počtu odstraňovaných uzlin. Až patolog potom, s individuální pečlivostí a důsledností, identifikuje a vyšetřuje jednotlivé uzliny. Výjimečně i správně provedená disekce neposkytne požadovaných 6, 10 či 12 uzlin a striktní trvání na určitém počtu nelze považovat než za pošetilost. Naštěstí ve většině disekátů i poměrně nízké anatomické radikality se „dostatečný“ počet uzlin podaří nalézt. V souboru pacientek operovaných na našem pracovišti v období let 2001-2007 se počty uzlin v disekátech pohybovaly mezi 5 a 32 uzlinami, medián pak byl 13 uzlin.(10)

Je vůbec jakýkoli chirurgický výkon na uzlinách nutný?

V některých situacích se připouští, aby se do regionální oblasti chirurgicky vůbec nezasahovalo. Tato eventualita se jeví bezpečná především tam, kde nepředpokládáme uzlinové postižení nebo by jeho případná detekce neměla vliv na adjuvantní terapii. Tedy především u starších žen s komorbiditami, kdy primární nádor nepřesahuje velikost 2 cm a exprimuje steroidní receptory. Pak připadá v úvahu operaci zcela vynechat, nebo vést samotný zákrok na prsu v místní anestézii, což výrazně snižuje operační riziko a diskomfort pacientky spojený s hospitalizací při srovnatelných parametrech celkového přežití. Vynecháme-li chirurgický zákrok, je pak ale třeba i u starších žen počítat s vyšším rizikem lokální progrese onemocnění.(38) Neměli bychom proto ke snižování radikality chirurgických výkonů přistupovat nekriticky. Nutno zvážit poměr risk/benefit a operace vynechávat jen v dobře odůvodněných případech.

Závěr

S posunem léčených pacientek do časnějších stadií a vývojem nechirurgických léčebných modalit neustále hledáme hranice, kam až lze zajít s minimalizací operačních zákroků na mízních uzlinách. Neselektivní disekce axily jsou minulostí, rozšiřují se indikační kritéria sentinelových biopsií a zjišťujeme, že ani při nádorovém postižení SLN nemusí být disekce axily všem pacientkám prospěšná. Naším cílem však nesmí být pouze udržovat léčebné výsledky na historické úrovni. Usilujeme o jejich zlepšování, ovšem při zřetelné snaze vyvarovat se zbytečného poškození operovaných. Vzhledem k příznivé prognóze, jakou ženy s lokalizovaným karcinomem prsu obecně mají, jsou k definitivnímu hodnocení účinnosti léčebných postupů potřeba celá desetiletí, a hledání terapeutického optima tak představuje dynamický proces. Nelze proto v dohledné době očekávat konečné zodpovězení nastíněných otázek za vniku konsenzuálního indikačního schématu. Role chirurgických zákroků na mízních uzlinách zůstává i nadále zcela zásadní a jejich správná indikace vyžaduje v porovnání s minulostí rozsáhlejší zkušenosti i teoretické znalosti.


Obr. 1-5 převzaty se souhlasem z publikace Oldřich Coufal, Vuk Fait a kol. Chirurgická léčba karcinomu prsu. Praha : Grada Publishing, 2011. Autorkou schémat je Jana Nejtková.

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).

The work was supported by the European Regional Development Fund and the State Budget of the Czech Republic (RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).


O autorovi: 1,2MUDr. Oldřich Coufal, Ph. D., 1MUDr. Pavlína Vrtělová, 1MUDr. Petr Krsička
1Masarykův onkologický ústav, Oddělení chirurgické onkologie a operačních sálů

2Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče

e-mail: oldrich.coufal@gmail.com

Ohodnoťte tento článek!