Osteogenesis imperfecta – diagnostika a medikamentózní a chirurgická léčba

Osteogenesis imperfecta je vzácné geneticky podmíněné onemocnění, které je obvykle způsobeno mutací v genech kolagenu I. Léčba musí být komplexní a podílí se na ní tým specialistů z mnoha oborů osteologie, ortopedie, pediatrie, genetiky, fyzioterapie, protetiky, neurochirurgie, psychologie, radiologie a sociální pracovníci. Cílem této komplexní péče je zlepšit kvalitu života pacientů.

Klíčová slova

klasická trias • diagnostika • barva sklér • léčba

Summary

Vyskočil, V. Osteogenesis imperfecta – diagnostics and medicamentous and surgical treatment Osteogenesis imperfecta is a rare genetically determined disease, which is usually caused by mutations in the genes of collagen I. Treatment must be comprehensive and a team of specialists from many disciplines: osteology, orthopedics, pediatrics, genetics, physiotherapy, prosthetics, neurosurgery, psychology, radiology and social workers contribute to it. The goal of this comprehensive care is to improve the quality of life of patients.

Key words

classic trias • diagnostics • sclera color • treatment

Osteogenesis imperfecta (dále jen OI) je vzácné geneticky podmíněné onemocnění, které je obvykle způsobeno mutací v genech kolagenu I (COL1A1 a COL1A2). Klasická trias příznaků, modré skléry, sklon ke zlomeninám a hluchota, popisovaná jako tzv. „klasická triáda“, pozbyla sice – vzhledem k typům IV., V. a vyšším – na významu, ale stále je barva sklér důležitá zvláště v dětském věku.

Prvním důvodem je diagnostika OI, protože modré bělmo může být prvním příznakem, který na možnost této vrozené choroby upozorní, ale může být i důležitým prognostickým faktorem, jelikož společně s dalším klinickým, radiologickým a biochemickým vyšetřením, event. vyšetřením typu kolagenu umožňuje zařadit do subtypů. Rozhodně barva sklér je rozlišující i podle původního dělení (1979) Silence,(1) kdy lze odlišit I. a IV. typ. Nyní se spíše používá dělení podle Glorieuxe,(2) který dělí OI až na 9 typů, ale v zásadě se v klinické praxi i renomovaných pracovišť používá dělení do V. až VII. typu.

Rychlé změny v barvách sklér v průběhu dětství mohou být spojeny s výskytem častých zlomenin a tento fenomén, který popsal v roce 1993 právě Silence,(3) lze těžko potvrdit nebo vysvětlit. Zatím totiž neznáme přesný podklad změn barvy (nikoliv vzniku modrých sklér, zde je mechanismus znám), navíc změny lze těžko objektivizovat a nevíme rovněž, jestli se nemění v důsledku stresu nebo dokonce, zda tento řídký jev má signifikanci z hlediska výskytu zlomenin a zda jim můžeme při jeho výskytu předcházet.

Problémem u tohoto vedoucího příznaku u OI je prozatímní neschopnost kvantifikace a objektivizace a užívání pouze slovního popisu, který může být subjektivně ovlivněn jak osobou vyšetřujícího, tak osvětlením ve vyšetřovací místnosti. Přesto již byl učiněn pokus objektivizace při definici denního světla a přisvětlením lampou pod úhlem 45° od místa vyšetřujícího a vzdálenosti 1 m od pacienta.(4) Barva je pak srovnávána s Munsellovou standardizovanou stupnicí, která má 11 odstínů. V našem písemnictví zmiňuje heterogenitu a nutnost odlišení několika typů poprvé v roce 1957 Blahoš.(5)

Typ I

Pacienti mají sytě modré skléry (Obr. 1), které postupem času blednou, nástup výskytu zlomenin se u jednotlivých jedinců liší, nikdy však nedochází ke vzniku těžkých deformit, ačkoliv skolióza je u tohoto typu častá. Dědičnost je autosomálně dominantní.

Typ II – letální typ

Zlomeniny mohou být přítomny intrauterinně, manifestace onemocnění je ihned po porodu, typický je soudkovitý hrudník a pravoúhlý odstup končetin. V důsledku tvaru hrudníku a mnohočetných zlomenin žeber (Obr. 2) pacienti umírají zpravidla záhy po narození na respirační insuficienci.(6) Velmi častá jsou i intrakraniální krvácení. Dědičnost je autosomálně recesivní.(7)

Typ III

Jde o těžkou s životem slučitelnou formu OI, mnohdy nazývanou přežívající letální typ. Postižení mají extrémně zakřivené končetiny (Obr. 3), sníženou výšku a disproporci mezi objemem hlavy a délkou končetin. Přítomná těžká skolióza komplikuje plicní funkce u již silně deformovaného soudkovitého hrudníku. Mobilita pacientů je těžce alterována a pacienti jsou i přes léčbu odkázáni na vozík. Dědičnost je autosomálně recesivní, ale většinou jde o mutaci de novo.(8)

Jde o pacienty s mírným průběhem onemocnění, skléry jsou bílé (Obr. 4), k diagnóze může kromě deformit kostí přivést přítomná dentinogenesis imperfecta. Poruchy sluchu jsou vzácné, jejich manifestace bývá až po 40. roce věku. Dědičnost je autosomálně dominantní.

Typ V

Pacienti s tímto typem OI mají velmi vysoký výskyt zlomenin. U tohoto typu je u zlomenin při hojení vždy extrémně hypertrofický svalek, který je třeba odlišit od osteosarkomu.(12, 13) Přestože nebyla prokázána žádná mutace u tohoto typu, jde o autosomálně dominantní typ.(9)

Typ VI

Je charakteristický zvláště vysokou přítomností osteoidu, a proto je diagnostika převážně histologická. První známkou vedoucí k diagnóze tohoto typu může být zvýšená ALP. Hodnoty sérového vápníku a fosforu jsou obvykle normální. Podobně ani u této formy nebyla prokázána žádná mutace kolagenu.

Typ VII

Tento typ je charakteristický pro přítomnost rhizomelie a tato geneticky podmíněná varianta – mutace na chromosomu 3 – byla zatím izolována pouze u skupiny v severní Kanadě.

Léčba

Vzhledem k charakteru onemocnění je vždycky komplexní a svoje stanoviska publikovali představitelé nejrůznějších oborů.(9, 10, 11)

Léčba je:

a) chirurgická,b) konzervativní:1. medikamentózní,2. protetická,3. rehabilitační,4. psychologická.

Jedinou kauzální léčbou je genová terapie. OI je různorodá skupina genetických poruch, které ovlivňují integritu pojivové tkáně. Hlavním klinickým znakem je křehkost kostí. Většina forem osteogenesis imperfecta je důsledkem genových mutací, které zakódují polypeptidické řetězce pro-alpha1 a pro-alpha2 kolagenu typu I. Genová terapie u OI je sice hlavní výzvou, ale protože většina mutací u OI je dominantně negativní, pak suplementace normálního genu by bez potlačení genu abnormálního nemusela být užitečná. Nulové mutace, v nichž se alely neexprimují, mohou být přístupné genové terapii nebo případně po potlačení mutantní alely může být dodán normální gen.

Zvýšený výskyt genu normálního kolagenu v buňkách s výskytem polypeptidových řetězců mutantního kolagenu by navíc mohl vést k syntéze dostatečného procenta normálních molekul a k normálnímu klinickému stavu. V současné době je prošetřována možnost vývoje genové terapie pro léčbu myšího modelu OI za použití stromálních buněk kostní dřeně jako nástroje pro dodání genů normálního kolagenu do kostí.(14) Symptomatická léčba vychází z tíže postižení a lze ji rozdělit na a) konzervativní, medikamentózní, b) operační. Cílem obou typů léčby je primárně minimalizovat počet fraktur, zabránit deformitám páteře a končetin a umožnit mobilizaci a zlepšit sebeobsluhu pacienta. Druhotně pak minimalizovat dopad na psychiku a sociální oblast.

Farmakologická léčba

Osteoblasty dětí postižených OI se vyznačují tím, že minimálně reagují na hormony i růstové faktory ve srovnání s buňkami zdravé kosti. Z těchto důvodů prodělala medikamentózní terapie svůj vývoj. Zcela zavržené jsou fluoridy a pohlavní hormony, stejně tak substituce fosfáty. V osmdesátých a devadesátých letech se používal kalcitonin, který byl jako jediný spolu s vitamínem D a vápníkem použitelný u dětských pacientů.(15)

1. Základem je terapie kalciem v dávkách doporučených nejprve pro dětský věk, pak pro věk dospělý. Výhodné je podávat preparáty s obsahem kolagenu. 2. Druhým základním přípravkem stejně jako u léčby osteoporózy je vitamín D. Existuje celosvětový ústup od užívání ergokalciferolu (preparát Infadin) a preferují se preparáty cholekalciferolu (Vigantol oil). 3. V posledních letech se rozšířilo podávání bisfosfonátů (dále jen BF), nejvíce pamidronátu (Aredia),(17, 18) s nímž jsou nejdelší zkušenosti, a v poslední době i alendronátu (dále jen ALN), (Fosamax),(19, 20) probíhají studie s risedronátem (Actonel). Omezené zkušenosti jsou s neridronátem.

Indikace BF závisí na tíži onemocnění, jeho průběhu a počtu zlomenin. Již po několika cyklech infúzní terapie dochází k podstatné redukci bolesti a zvýšení svalové síly.(17) Zlepšení denzity a přestavba obratlového těla při podání BF je užitečná k zamezení progrese hrudní kyfózy a hyperlordózy bederní páteře, stejně tak ovlivní tíži vzniklé skoliózy a zlepšením mineralizace kosti umožní event. chirurgickou intervenci jak v oblasti dlouhých kostí, tak v oblasti stabilizace hrudní či bederní skoliotické křivky.

U pamidronátu (PAM) se u dětí mladších dvou let podává 0,25 mg na kg váhy a den a od druhého dne se dávka zdvojnásobuje na 0,5 mg/kg, doba podání 3 dny, opakovací interval 2 měsíce. Mezi 2.–3. rokem se podává 0,75 mg/kg tři dny po sobě každé 3 měsíce. Nad 3 roky se podává obvykle 1 mg na kg váhy a den 3 dny po sobě každé 4 měsíce.(21) Cyklické infúze pamidronátem zlepšují klinický výsledek u dětí starších než 3 roky s vážnou formou OI, jak popisují Plotkin a Glorieux i Schoenau.(17, 18, 21)

Během léčby pamidronátem se kostní minerální hustota (BMD) zvýšila od 86 do 227 %. Odchylka od normálu, jak udává Z-skóre, se zmenšila z -6,5 ± 2,1 na -3,0 ± 2,1 (P

Chirurgická léčba je velmi rozmanitá a závisí na věku dítěte, lokalizaci zlomeniny a tíži angulačních a rotačních deformit. Některá zahraniční pracoviště upřednostňují teleskopické hřeby a preferují se perkutánní zavádění. Nitrodřeňová fixace hřeby je běžná jak preventivně, tak k fixaci mnohočetných osteotomií ke korekci úhlových a rotačních deformit. V intramedulárním hřebování se používají buď Sheffieldovy elongační, nebo neelongační hřeby, po kterých dramaticky klesá počet zlomenin.

Rozšířené použití mají rovněž Prevotovy pruty nebo titanové esiny, u kterých nebyly při správném zavedení pozorovány poruchy růstu.(22, 23) Eventuální migrace hřebů je závislá na správném zavedení implantátů, případě timingu vynětí. Pokud jde o teleskopické hřeby, můžeme je ponechávat v kosti preventivně i po delší dobu. U ostatních implantátů je doba vynětí závislá na rychlosti růstu kosti v okolí implantátu, ale obecně jsou ponechávány déle než běžné implantáty u zdravých jedinců se zlomeninami (vlastní zkušenost).

Intramedulární hřebování je efektivní a jednoduchou metodou tehdy, pokud nejsou přítomny deformity dlouhých kostí. V takových případech je nutné provést osteotomii podle Soffield-Millara, tzv. salámovou osteotomii, kterou modifikoval Li.(24) Snahou modifikace operace bylo minimalizovat chirurgický zákrok a devaskularizaci kosti. Deperiostace při tomto výkonu je prováděna pouze na vrcholu angulační osteotomie a snahou je minimalizovat počet osteotomií.

Pacienti s OI , kteří prodělali nitrodřeňové hřebování humerů, byli podrobeni následným kontrolám ohledně funkčních výsledků. Uspokojivé výsledky byly prokázány u 85 % pacientů. Extenční intramedulární hřeby mohou komplikovat již vzniklé deformity dlouhých kostí poraněním epifyzární ploténky. Extenční hřeby představují řadu komplikací i z hlediska reoperace. Preferuje se intramedulární fixace esin u mladších dětí do 7 let, později nezajištěné hřebování a u skolióz vnitřní fixace.

Rozhodování u jednotlivých pacientů je vždy individuální a záleží na typu OI, věku stavu skeletu z hlediska denzity a tíže deformit. Problémem u neextenčních implantátů zůstává načasování vynětí hřebu či prutů včetně odhadnutí doby, kdy pacient může zatěžovat. Ideální je ponechání implantátu, pokud je extenční nebo po ukončení růstu, protože působí zároveň jako prevence zlomenin (Obr. 5 a 6).

Léčba musí být komplexní a podílí se na ní tým specialistů z mnoha oborů – osteologie, ortopedie, pediatrie, genetiky, fyzioterapie, protetiky, neurochirurgie, psychologie, radiologie a sociální pracovníci. Cílem této komplexní péče je zlepšit kvalitu života pacientů s OI.(25) Lze říci, že léčba tohoto relativně vzácného onemocnění patří do rukou několika málo specialistů, kteří se touto problematikou zabývají a koncentrují pacienty z celého území naší republiky a kteří jsou díky dostatečnému počtu pacientů schopni získat nejen literární, ale i vlastní praktické zkušenosti s komplexní léčbou tohoto závažného vrozeného onemocnění skeletu.

MUDr. Václav Vyskočil, Ph. D. Fakultní nemocnice Plzeň, 2. interní klinika, Osteocentrum Klinika ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí, Traumacentrum e-mail: VYSKOCIL@fnplzen.cz


Literatura

1. SILLENCE, DO., SENN, A., DANKS, DM. Genetic heterogenity in Osteogenesis imperfecta. J Med Genet, 1979, 16, p. 101–106.

2. GLORIEUX, FH., RAUCH, F., PLOTKIN, H., et al. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res, 2000, 15, No. 9, p. 1650–1658.

3. SILLENCE, DO., BUTLER, B., LATHAM, M. Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet, 1993, 45, p. 183–186.

4. ZACH, P., ZACH, LR., SURTEES, R., NEVILLE, BGR. A standardized tool to measure and describe scleral colour in osteogenesis imperfecta. Ophthal Physiol Opt, 2007, 27, p. 174–178.

5. BLAHOŠ, J. Osteogenesis imperfecta. Acta chir ortop traum čech, XXIV, 1957, 1, s. 56–63.

6. VYSKOČIL, V., LOŠAN, F. Osteogenesis imperfecta. Acta chir ortop traum čech, 1988, 55, č. 3, s. 193–207.

7. MAŘÍK, I., KUKLÍK, M., KUBÁT, R. Osteogenesis imperfecta I. Klinicko-genetická charakteristika. Acta chir ortop traum čech, 1988, 55, č. 4, s. 318–326.

8. MAŘÍK, I., KUKLÍK, M., KUBÁT, R. Osteogenesis imperfecta II. Diferenciální diagnostika a terapie. Acta chir ortop traumat čech, 1988, 55, č. 5, s. 449–455.

9. VYSKOČIL, V. Nové dělení osteogenesis imperfecta do pěti typů. Sekundární osteoporóza. ISBN: 80-900692-7-4, s. 22–24.

10. KUKLÍK, I., MAŘÍK, V., et al. Terapie a management u osteogenesis imperfecta. Osteologický bulletin, 2000, 3, s. 90–93.

11. PALIČKA, V., et al. Osteogenesis imperfecta. Osteologický bulletin, 1998, 4, s. 93–97.

12. HILTON, G. Familial Hyperplastic Callus Formation. J Bone Joint Surg (Br), 1953, p. 411–416.

13. BANTA, JV., et al. Hyperplastic Callus Formation in Osteogenesis Imperfecta Simulating Osteosarcoma. J Bone Joint Surg, 1971, 1, p. 115–122.

14. NIYIBIZI, C., SMITH, P., MI, Z., ROBBINS, P., EVANS, C. Potential of gene therapy for treating osteogenesis imperfecta. Clin Orthop, 2000, (379 Suppl), p. S126–S33.

15. VYSKOČIL, V., VARVAŘOVSKÁ, J., KOUDELA, K. Výsledky léčby pacientů s poruchou pojiva. Sekundární osteoporóza, IBSN: 80-900692-7-4, s. 30–34.

17. PLOTKIN, H., RAUCH, F., BISHOP, NJ., et al. Pamidronate Treatment of Severe Osteogenesis Imperfecta in Children under 3 Years of Age. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 5, p. 1846–1850.

18. GLORIEUX, FH., BISHOP, NJ., PLOTKIN, H., et al. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med, 1998, 339, p. 947–952.

19. VYSKOCIL, V. Alendronate in the treatment of osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res, 2001, 16, S315.

20. VYSKOCIL, V., PIKNER, R., KUTILEK, S. Effect of alendronate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine, 2005, 72, No. 5, p. 416–423.

21. SEMLER, O., LAND, C., SCHÖNAU, E. Bisphosphonat-Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit primären und sekundären osteoporotischen Erkrankungen. Orthopäde, 2007, 36, p. 146–151. DOI 10.1007/s00132-006-1037-4. Online publiziert: 25. Januar 2007©Springer Medizin Verlag 2007.

22. MULPURI, K., JOSEPH, B. Intramedullary Rodding in Osteogenesis Imperfecta. (Miscellaneous Article). J Pediat Ortoped, 2000, 20, No. 2, p. 267–273

23. LUHMANN, S., SHERIDAN, J., CAPELLI, A., SCHOENECKER, P. Management of Lower-Extremity Deformities in Osteogenesis Imperfecta with Extensible Intramedullary Rod Technique: A 20-Year Experience. (Miscellaneous Article). J Pediat Ortoped, 1998, 18, No. 1, p. 88–94.

24. LI, Y., CHOW, W., LEONG, J. The Sofield-Millar operation in osteogenesis mperfecta: A Modified Technique. (Miscellaneous Article). J Bone Joint Surg (Br), 2000, Vol . 82-B(1), p. 11–16.

25. WILDMANN, R., BITAN, F., LAPLAZA, F., et al. Spinal Deformity, Pulmonary Compromise, and Quality of Life in Osteogenesis Imperfecta. (Miscellaneous Article). Spine, 1999, 24, p. 1673.

Osteogenesis imperfecta – diagnostika a medikamentózní a chirurgická léčba
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů