Osteogenesis imperfecta v dětském věku z pohledu klinika

Jako osteogenesis imperfecta je označována skupina onemocnění na genetickém podkladě, vedoucí ke zvýšené lomivosti kostí. Stav je většinou (z 90 %) způsoben mutací genů kódujících kolagen I. typu. V posledních letech významně narůstá množství poznatků o různých formách choroby, její dědičnosti a možnostech terapie. Článek by měl přinést současné informace o této nemoci u dětí.

Summary

Bayer M. Osteogenesis imperfecta in childhood on the part of clinician

Osteogenesis imperfecta presents a group of genetically determined disorders, resulting in brittle bones. This condition is mostly (90 %) caused by mutation in the genes encoding type I. collagen. Data about different types of illness, its hereditability, and treatment possibilities significantly increased during recent years. This review should bring state of art information about this disease in childhood.

Osteogenesis imperfecta (OI), nazývaná též syndrom lomivé kosti, představuje skupinu geneticky determinovaných onemocnění. Jedná se o dědičné postižení pojivové tkáně s autosomálně dominantním nebo recesivním přenosem, v rodinách bez předchozí zátěže může jít o spontánní nové mutace. Většina nemocných má mutaci jednoho ze dvou genů, COL1A1 nebo COL1A2, jež kódují kolagen I. typu. V genech COL1A1 a COL1A2, umístěných na chromosomech 7 a 17, již bylo nalezeno více než 800 různých mutací. Choroba se vyskytuje jednou na 10 000–30 000 porodů. Příslušnost k etnické skupině ani pohlaví její incidenci neovlivňuje. Lidé s OI mají kolagen zhoršené kvality nebo se ho tvoří méně. Není tedy postižen pouze skelet (mechanické vlastnosti a množství kostní hmoty), ale všechny tkáně, jež kolagen obsahují. Mentální schopnosti nemocných nijak dotčeny nejsou.

Patofyziologické mechanismy a genetická závislost

Na základě pozorování na zvířatech se zdá, že pro patofyziologii OI v kostní tkáni je kritickým faktorem porušená maturace osteoblastů. I nezralé osteoblasty nicméně stimulují formaci a diferenciaci osteoklastů. Důsledkem je zvýšená resorpce s úbytkem kostní hmoty.(1) Příčinou změn nejčastěji bývají dominantní mutace genů kódujících řetězce kolagenu I. typu (COL1A1 či COL1A2). Přes tutéž mutaci může míra závažnosti klinických projevů u jednotlivých členů rodiny výrazně kolísat. U všech typů OI také může nastat situace, kdy se choroba v rodině u nikoho jiného nevyskytuje. Pak bývá stav způsoben spontánní novou mutací. Rizikové faktory pro jejich vznik během gravidity dosud objasněny nebyly. Malá postava a trojúhelníkovitý obličej mohou představovat heterogenní skupinu nemocí, fenotypem až připomínající dobře popsaný Russellův-Silverův syndrom.(2)

U malého počtu (méně než 10 %) případů je onemocnění způsobeno mutací recesivní. Mohou je způsobit poruchy genů označovaných CRTAP, LEPRE1 a PPIB. Byly objeveny u jedinců s letálním, závažným a středně závažným průběhem OI. Gen CRTAP kóduje tzv. cartilage-associated protein, který je nezbytným kofaktorem správné posttranslační modifikace řetězce kolagenu. Při jeho chybění dochází k těžké osteochondrodystrofii, pre- a perinatálním frakturám, deformitám končetin a poruše růstu. Stoupá množství vysoce mineralizované primární kosti s poruchou jejího dalšího vývoje.(3) Gen LEPRE1 kóduje prolyl 3-hydroxylázu (P3H1). Jeho mutace způsobuje těžkou recesivní formu OI. Myši s inaktivovaným genem mají podle nálezů v elektronovém mikroskopu také abnormity ultrastruktury kolagenních vláken šlach a kůže.(4) Gen PPIB kóduje cyklofilin B (CyPB). CyPB spolu s výše uvedenými látkami tvoří v hrubém endoplazmatickém retikulu osteoblastu komplex, který řídí hydroxylaci prolinu v alfa řetězci prokolagenu I. typu. CRTAP a P3H1 se v tomto komplexu vzájemně stabilizují, zatímco CyPB jejich mutace neovlivňují.

Vzájemný úzký funkční vztah CRTAP a P3H1 tak může vysvětlit overlap fenotypu OI VII. a VIII. typu.(5) Recesivní forma OI je zřejmě způsobená dysfunkcí celého komplexu P3H1/CRTAP/CyPB.(6) CyPB navíc kromě tvorby šroubovice kolagenních řetězců hraje roli i při prostorové formaci C-terminálního propeptidu prokolagenu I. typu a jeho deficit se projeví na závažnosti manifestace OI.(7) V poslední době genů, spojených s autosomálně recesivní formou OI, přibývá. Jejich výčet nyní zahrnuje například geny SP7/Osterix, SERPINH1 nebo FKB10.(2) Některé vzácné formy OI mají genetický podklad stále neznámý – např. byly popsány dva případy nemocných s OI, zařazené zprvu jako OI IV. typu, na rozdíl od tohoto však se zlepšujícím se průběhem choroby. Vyšetření (genome-wide screening) posléze prokázalo mutaci na dlouhém raménku 11. chromosomu.(8) Pokud jeden z rodičů trpí OI s dominantní dědičností, je riziko onemocnění pro každé jeho dítě 50%. Je-li na vině spontánní výskyt nové mutace, dosahuje riziko OI v další graviditě pouze 2–5 %. Rodiče dítěte s recesivním typem OI mají stálé 25% riziko, že bude postiženo i další dítě. Narodí-li se zdravé, pak je v 50 % případů heterozytogem a mutovanou alelu dále přenáší.

Objevují se nové poznatky v případě letálních mutací. Bylo prokázáno, že letální mutace jsou umístěny v oblastech, klíčových pro vazbu ligandu kolagenu v kostní matrix. Opakování výskytu letální OI v rodině závisí buď na dominantním (parentální mozaicismus), nebo recesivním způsobu přenosu. Pokud má první postižené dítě dominantní mutaci, vyskytuje se parentální mozaicismus v 16 % případů. Jsou-li v rodině už postiženy dvě a více dětí, stoupá riziko opakování stavu na 32 %. Ačkoli opakování výskytu letální formy OI je většinou způsobeno parentální mozaikou pro dominantní mutaci, určitá frekvence výskytu recesivních forem situaci komplikuje.(9) Podle recentních prací záleží také na poškození struktury kolagenních proteinů a jejich orientaci ve fibrilách. Odchylky nanostruktury kostní tkáně vedou k významným poruchám její mechanické odolnosti.(10) Identifikace mutace tak nabývá na důležitosti při určení rizika a plánování prenatální péče. Genetické testování asymptomatického rodiče postiženého dítěte by mohlo prokázat, zda rodič má dosud nediagnostikovanou OI, mozaiku mutace pro dominantní typ OI nebo zda rodiče či sourozenci dítěte jsou přenašeči recesivní formy OI.

Klasifikace

V roce 1979 navrhl David Sillence klasifikaci OI na typy I, II, III a IV.(11) Systém byl založen na způsobu dědičnosti, klinickém obraze a rtg nálezu. V letech 2000–2007 přibyly typy OI V–VIII s odlišnými klinickými projevy nebo jinou genetickou poruchou.

I. typ

Nejčastější (50 % všech nemocných) a nejmírnější forma. Závažné kostní deformity se netvoří. Počty zlomenin jsou různé, po ukončení růstu jich významně ubývá. Modré skléry jsou častým projevem. Postižení mají jen mírně sníženou výšku postavy a porucha zubní skloviny (dentinogenesis imperfecta) se vyskytuje zřídka. Dědičnost je dominantní, časté jsou i spontánní nové mutace. Základní poruchou je snížené množství kolagenu I. typu. Nemocní často trpí svalovou slabostí a nestabilitou kloubů.

II. typ

Nejzávažnější forma. Na lebce, kostech končetin a obratlích jsou patrné již intrauterinní fraktury. Dítě se rodí s nízkou porodní hmotností, malformacemi dlouhých kostí, chybějící či omezenou mineralizací lebního krytu. Skléry mají obvykle šedou nebo tmavě modrou barvu. Může být přítomna makrocefalie. Často přítomná hypoplazie plic se podílí na nepříznivé prognóze. Postižené děti většinou umírají během několika týdnů. Příčinou stavu bývá nová dominantní mutace nebo parentální mozaicismus.

III. typ

Nejtěžší přežívající forma. I zde bývají zlomeniny již prenatálně (Obr. 1, 2). Po narození mají postižené děti zkrácené a zakřivené končetiny, malý hrudník a měkkou lebku. Kostní deformity následkem opakovaných fraktur progredují. Nemocní mají velice malou postavu, v dospělosti obvykle do jednoho metru. Stav dále komplikují patologická zakřivení páteře, kompresivní zlomeniny obratlů a abnormity tvaru hrudníku. Šedomodré skléry jsou pravidlem, dentinogenesis imperfecta častá. Tuto formu nejčastěji způsobuje spontánní nová dominantní mutace.

Obr. 1 Osteogenesis imperfecta III. typu, kojenec ve stáří dva měsíce. Patrné jsou četné zlomeniny různého stáří – oba humery, žebra, oba femory. Patologické zakřivení tibií.

Obr. 2 Osteogenesis imperfecta III. typu, novorozenec. Intrauterinní zlomenina všech dlouhých kostí na pravé dolní končetině.

IV. typ

Zlomeniny dlouhých kostí, komprese obratlů, skoliózy a nestabilita vazů se zde vyskytují v různé míře. Od jedinců s typem I může tyto nemocné odlišovat jen závažnější opoždění růstu. Namodralá barva sklér není nápadná a u některých dětí postupně vymizí. OI IV. typu se dědí autosomálně dominantně. V mnoha případech jde o novou mutaci.

V. typ

Klinicky se příliš neliší od typu IV. Charakteristickým znakem tohoto typu je tvorba nápadně hypertrofického svalku po fraktuře nebo operačním zákroku na kosti.(12) Často také dochází ke kalcifikaci interoseální membrány mezi radiem a ulnou, což významně omezuje rotační pohyb předloktí (vázne supimitám nace-pronace). Následkem může být dislokace hlavičky radia. Radiologické nálezy na dlouhých kostech se během prvého roku života vyvíjejí od nálezu podobného rachitidě k typickým denzním pruhům v metafýzách. Zřejmě se patofyziologický proces týká kosti i chrupavky.(13) Onemocnění se dědí dominantně a představuje asi 5 % mírně až středně závažných případů OI.

VI. typ

Je velmi vzácný. Připomíná formu IV. Odlišit se však dá nálezem typické poruchy mineralizace v bioptickém vzorku kostní tkáně.(14)

VII. typ

Postižení se klinicky podobají typům II až IV. Mají bílé skléry a zkrácené dlouhé kosti končetin. Dysplazie skeletu je středně těžká až závažná. Jde o recesivní mutaci.

VIII. typ

Závažná forma s výraznými deformitami. Těžká retardace růstu a demineralizace skeletu jsou pravidlem. Genetický přenos choroby je autosomálně recesivní.(15) V současné době někteří autoři navrhují revidovat klasifikaci OI s vyloučením typu VII a VIII (byly přidány čistě z genetického hlediska – autosomálně recesivní dědičnost), zatímco klinicky a radiologicky se neliší od typu II–IV. Typy V a VI by bylo možné ponechat, neboť představují zcela nové jednotky s různými klinickými, radiologickými a histologickými nálezy.(16)

Klinické projevy choroby

Klinická manifestace OI je poměrně pestrá. Samozřejmě je třeba na prvém místě uvést zlomeniny. Mohou postihnout kteroukoli kost. Jejich počty se liší podle typu OI, ale existuje významná individuální variabilita. Jedinci s těžšími formami choroby mívají velmi malou postavu a trojúhelníkovitý tvar obličeje. U kojenců bývají velké rozměry fontanel, které se také později uzavírají. Nezanedbatelná část nemocných mívá na lebce tzv. wormiánské kůstky. Jde o nadpočetné kůstky lebního krytu kompletně oddělené linií švu. Za významný počet se považuje nález deseti a více wormiánských kůstek na nativním rentgenovém zobrazení lbi. Takřka ve třech čtvrtinách případů jsou zachytitelné na snímku lebky v prvém roce života. Zřejmě se tedy vyvíjejí in utero. Prevalence výskytu významného počtu wormiánských kůstek je u nemocných s OI nepřímo úměrná Z-skóre výšky postavy. Ve skupině 195 dětí s OI byl zjištěn jejich významný počet u 35 % nemocných s OI I. typu, v 96 % při OI III. typu a 78 % OI IV. typu.(17) Nutno však mít na paměti, že wormiánské kůstky nejsou pro OI specifické a neznamenají tedy průkaz choroby.

S OI jsou typicky spojovány modré skléry. Jsou tmavší a mohou mít šedý nebo modravý nádech. Tento projev má ovšem ve skutečnosti pouze asi polovina nemocných. Na druhou stranu mírně namodralé skléry mohou mít i zcela zdravé děti ve věku do 18 měsíců. Modré skléry při OI znamenají závažnější klinickou manifestaci a jsou častěji patrné při mutacích na některé z prvých stodvaceti aminokyselin N-terminálního řetězce alfa-1. U všech typů OI bývá také ztenčena rohovka.(18) Nemocní častěji než zdravá populace trpí myopií. Matně průhledná a křehká zubní sklovina je nálezem při dentinogenesis imperfecta. Bývá patrná přibližfocusně u 50 % nemocných. Postihuje již první dentici. Poškození zubní skloviny má často familiární výskyt. Ale i postižení jedinci z různých rodin mají za předpokladu téže mutace shodný výskyt dentinogenesis imperfecta v 90 % (a modrých sklér v 75 %). Do určité míry je tedy možné na základě prokázané mutace předpovědět fenotyp nemocného dítěte.(19)

Zakřivení dlouhých kostí může být důsledkem opakovaných fraktur, časté jsou také deformity hrudníku (pectus carinatum, pectus excavatum, abnormity žeber) a páteře (skolióza, kyfóza, komprese obratlů). S těmito změnami souvisí časté bolesti zad a poruchy chůze, je-li jí pacient vůbec schopen. Kvalitativní a/nebo kvantitativní porucha kolagenu nepostihuje pouze kostní tkáň. Děti mají uvolněné vazy, což vede k hypermobilitě a nestabilitě kloubů, častěji dochází k herniím a snadno se tvoří hematomy. Nemocní často mají ploché nohy a jejich svalová síla je snížena, což lze doložit aplikací funkčních hodnotících škál.(20) Přestože je u řady dětí s OI možno zaznamenat opoždění vývoje hrubé motoriky, zejména v důsledku hypotonie a opakovaných zlomenin, jejich mentální vývoj postižen nebývá. Děti s OI mají častěji infekty dýchacích cest a poruchu plicních funkcí v důsledku abnormit žeber, obratlů a páteře, snížené síly mezižeberních svalů a nedostatečného objemu hrudníku.

Ve třetí či čtvrté dekádě života, méně často i dříve, jsou nemocní s OI ohroženi poruchou sluchu. Příčinou jsou strukturální poruchy převodních kůstek středního ucha, někdy i abnormity v oblasti vnitřního ucha.(21) Sluch je proto nutné u dětí s OI opakovaně vyšetřovat, dysfunkce středního ucha ve spojitosti s otitidami ohrožují nemocné mladší dvaceti let mnohem častěji než jejich zdravé vrstevníky.(22) Mezi nejčastější kardiovaskulární projevy OI patří dilatace kořene aorty, vedoucí k aortální či mitrální regurgitaci.(23) Důležitou komplikací OI bývají také abnormity báze lební. Nezávislým faktorem predispozice k takové abnormitě se ukazuje hodnota Z-skóre výšky postavy. Při Z-skóre výšky pod -3,48 mají nemocní abnormitu báze lební bez ohledu na věk, pohlaví, barvu sklér, BMD v oblasti páteře či anamnézu terapie bisfosfonáty v prvém roce života.(24)

U závažnějších průběhů OI může nestabilita C1–C2 způsobit životu nebezpečnou komplikaci, bazilární invaginaci a kompresi kmene.(25) Nelze ji předvídat. Projeví se bolestmi hlavy, nystagmem, spazmy v obličeji, slabostí končetin, případně pádem. Může při ní dojít k náhlému úmrtí. Diagnózu atlantoaxiální subluxace stanoví computerová tomografie. Stav lze léčit i konzervativně dlouhodobou trakcí.(26) U některých dětí s těžší OI se rozvíjí hydrocefalus. Většinou však bývá komunikující a nevyžaduje vždy řešení zkratem. Opakovaně se u nemocných s OI traduje obava z možné hyperpyrexie při anestézii.(27) V recentní studii však rozbor 180 anestézií u 49 pacientů s OI spojitost mezi peroperační hyperpyrexií a základní chorobou neprokázal.(28)

Diagnóza a diferenciální diagnostika

Diagnóza OI významnou měrou vychází z klinických příznaků. Důležitá je podrobná osobní a rodinná anamnéza spolu s pečlivým fyzikálním vyšetřením. Zobrazení skeletu pomocí nativních rentgenových snímků pomáhá zdokumentovat nové i starší fraktury, kompresivní deformity obratlů, zakřivení dlouhých kostí a wormiánské kůstky na skeletu lbi. U dětí starších dvou let provádíme dvouenergiovou rtg absorpciometrii (DXA) bederní páteře. Výsledek Z-skóre, korigovaný na aktuální velikost postavy dítěte, má prognostický význam predispozice ke zlomeninám. Denzita kostního minerálu může být snížena u všech typů OI. Kvantitativní ultrazvuková denzitometrie dnes není považována za metodu dostatečně validní k průkazu diagnózy osteoporózy a monitorování její léčby, nicméně při vyšetření patní kosti měly děti s OI významně snížené ultrasonometrické parametry. Vztah k počtu předchozích zlomenin však nalezen nebyl.(29) Laboratorní vyšetření všeobecně nebývá pro diagnózu přínosem. Část nemocných má různý stupeň hyperkalciurie. Pokud však nezpůsobuje nefrolitiázu, léčba není nutná. Nefrokalcinóza při OI není vzácností a nemá na renální funkce vliv.

Laboratorní ukazatele kostního obratu se během terapie OI významně mění, ale ne natolik, aby byly využitelné při klinickém hodnocení jednotlivce. Změny markerů nekorelují se změnami denzity kostního minerálu, hybnosti ani výskytem bolestí. S přítomností kompresivních zlomenin obratlů nesouvisí.(30) Autosomálně dominantní a autosomálně recesivní formu OI lze podle klinického obrazu, rtg nálezu a laboratorních výsledků někdy jen obtížně rozlišit. U výrazně postižených dětí se proto doporučuje molekulárně genetické vyšetření k určení mutací kolagenu I. typu. Analýza DNA dnes může odhalit více než 90 % mutací, způsobujících dominantní formu OI. Pokud tato není nalezena, měly by se ještě zkoumat geny pro cartilage-associated protein (CRTAP) a prolyl-3-hydroxylázu 1 (LEPRE1), případně další. Bližší identifikace genetické příčiny těžké OI je důležitá pro prenatální diagnostiku a určení rizika v dané rodině.(31) Je však třeba zdůraznit, že vzhledem k narůstajícímu počtu popsaných mutací negativní nález OI nijak nevylučuje.

Při diagnostice OI může pomoci též kostní biopsie. Vzorek lze získat během kterékoli ortopedické operace nebo provést izolovanou biopsii v celkové anestézii, nejčastěji z lopaty kosti kyčelní. K izolované biopsii nejsou indikovány děti s hmotností pod deset kilogramů. Diferenciálně diagnosticky je u dětí s opakovanými frakturami nutno uvažovat i o možném týrání. Odlišení syndromu týraného dítěte od dítěte s OI je někdy velice obtížné, zejména při vícečetných zlomeninách, frakturách v neobvyklých lokalizacích a nálezu častých hematomů při negativní rodinné anamnéze. Na místě je pečlivý rozbor mechanismu jednotlivých úrazů a zhodnocení celkového klinického stavu dítěte lékařem, který má s OI zkušenosti. Zde může významně pomoci denzitometrie skeletu a molekulární genetika (v případě pozitivního nálezu mutace). Bylo zjištěno, že 7 % dětí s nevysvětlenými frakturami má nějaké základní chronické onemocnění.(32) Mezi vzácná onemocnění s vysokou lomivostí kostí patří osteoporóza s pseudogliomem (OIP), Cole-Carpenterův syndrom (CCS), Bruckův syndrom (BS) a syndrom osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlosův (OI/EDS). OIP je těžká forma OI, provázená slepotou. Na vině jsou mutace genu pro LRP5 – low density lipoprotein receptor-related protein 5.(33, 34)

Cole-Carpenterův syndrom představuje OI, provázenou vícečetnou kraniosynostózou, proptózou bulbů a poruchou růstu.(35) BS provází kromě OI navíc vrozené kontraktury kloubů. Je způsoben mutací genu kódujícího kostní specifickou lysyl-hydroxylázu (procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5 dioxygenase 2; PLOD2), jež ovlivňuje vznik vazeb mezi řetězci kolagenu,(36, 37) ale také mutací genu FKBP10, nedávno popsanou u těžkých autosomálně recesivních OI.(38) OI/EDS spojuje lomivé kosti a extrémně nestabilní klouby. Malé dětí s tímto syndromem mívají rychle se zhoršující zakřivení páteře.

Terapeutické postupy mimo operačních

Pro každé dítě je třeba připravit individuální léčebný plán. Cílem je, aby dítě s OI postupně dosáhlo co možná nejvyšší míry samostatnosti a sebeobslužnosti a mohlo se začlenit do společnosti. Je nutné počítat s dlouhodobou potřebou různých odborníků. Spolupráce celé rodiny je nezbytností. Rodiče nebo zákonní zástupci by měli mít k dispozici dokumentaci o nemoci svého dítěte, aby se předešlo nedorozumění či obvinění z týrání dítěte při řešení neobvyklých zlomenin. Od okamžiku stanovení diagnózy je na místě úprava životního stylu, léčba rehabilitační a v případě potřeby terapie farmaky. Kojenci s OI je vhodné často měnit polohu těla a při manipulaci s ním se vyvarovat tahů, rotací či tlaků na dlouhé kosti. Maminky se péči o dítě pod dohledem odborného personálu rychle naučí. Omezení spontánní hybnosti některé končetiny, ale i pouhá rozmrzelost a plačtivost mohou být známky nové fraktury. Nicméně postupně se zvyšující pohybové aktivitě dítěte a stimulům z okolí by se s ohledem na potřebu řádného psychomotorického vývoje nemělo bránit. Děti je možné bez obav očkovat podle platného kalendáře. U staršího dítěte s OI není vhodné omezovat styk s vrstevníky.

Jeho onemocnění (nejde-li o závažnou formu) nijak nebrání návštěvě mateřské školky, potřebuje pouze zvýšený dohled. Naopak rodiče by měli akceptovat možné vyšší riziko zlomeniny při pobytu nemocného ve skupině jiných dětí. V porovnání s úspěšným zařazením do kolektivu je to cena přijatelná. Začátek školní docházky nemusí být odkládán. Bezbariérový přístup a možnost přizpůsobit prostředí ve třídě je zejména u těžších stavů (vozíčkáři) velkým přínosem. Učitelé by měli vědět, že OI nebývá spojena s mentální poruchou a s pochopením probírané látky nemocný problémy nemá. Dítě s lehčí formou OI není třeba paušálně vyřazovat ani z tělesné výchovy. Je jenom nutné (po dohodě s ošetřujícím lékařem) stanovit konkrétní činnosti, kterých by se účastnit nemělo (cvičení na nářadí, skoky z výšky apod.). Potřeba získat dostatek sebevědomí a začlenit se mezi vrstevníky může být ve starším školním a posléze dorostovém věku důležitější než úzkostlivá ochrana před možnou frakturou.
Přiměřená fyzická aktivita prospívá všem pacientům s OI. Co nejdříve by se mělo začít s posilováním, cvičením s prvky aerobiku a chůzí s oporou.

Cvičení pod dohledem zvyšuje svalovou sílu, aerobní kapacitu a zmírňuje pocity únavy.(39) Vhodným polohováním lze předcházet kontrakturám už od kojeneckého věku. Pro děti s OI je zvláště vhodný pohyb ve vodě – rehabilitace i plavání. K rehabilitačním procedurám budou možná vhodné i celotělové vibrace.(40) Nácviky správných technik stoje, sezení a vstávání jsou prevencí poruch páteře. Rekreační sportovní aktivity, individuálně přizpůsobené závažnosti choroby, jsou pro děti s OI přínosem fyzickým i psychickým. Co se týče farmakologické léčby, dosud se v terapii dětské OI nejvíce osvědčily bisfosfonáty. Jejich včasné užití pomáhá předcházet kompresivním zlomeninám obratlů a omezuje výskyt fraktur dlouhých kostí končetin, což snižuje deficit výšky postavy.(41) Nejlepší výsledky léčby lze zaznamenat u dětí s těžším průběhem choroby(42) a během prvých tří či čtyř let terapie.(43) Nejvíce zkušeností máme s i. v. pamidronátem, který se v této indikaci (ač „off label“, jako ostatně všechny bisfosfonáty u dětí) používá nejdéle. Zkoušen byl také neridronát(44) a v poslední době se v literatuře objevují poznatky o léčbě dětské OI zoledronátem. Jeho aplikace má s pamidronátem srovnatelnou účinnost a bezpečnostní profil(45) a zlepšuje stav u těžkých(46) i mírnějších forem nemoci. Při použití dávky 0,05 mg/kg i. v. každých šest měsíců byla zaznamenána dobrá účinnost během terapie po dobu 1–3 let.(47)

Ke stanovení optimální dávky a dlouhodobé bezpečnosti bude ovšem třeba dalších studií. Pokusy s léčbou risedronátem vedly u dětí s OI ke vzestupu nárůstu kostní hmoty a omezení výskytu kostních deformit se stoupající použitou dávkou. Nejvhodnější se při různě závažné OI zdá být podávání 2 mg/kg risedronátu týdně.(48) Přestože takové snahy proběhly, v současné době nejsou dostupná žádná data vyhovující kritériím Evidence Based Medicine, jež by podporovala indikaci terapie bisfosfonáty u mírných forem OI. Léčba se proto doporučuje u OI III. typu nebo při opakovaných frakturách dlouhých kostí. Dolní věková hranice terapie bisfosfonáty u těžké formy OI stanovena není.(49) Podobně jako u dospělých patří mezi nejčastější vedlejší účinky i. v. podání bisfosfonátů „flu-like“ reakce akutní fáze, zejména při prvé aplikaci. Vzhledem k dlouhému poločasu bisfosfonátu v kostní tkáni panuje také nejistota ve vztahu k možné budoucí graviditě léčené dívky,(50) ačkoli v několika desítkách případů dosud dokumentované expozice bisfosfonátům bezprostředně před a nebo během gravidity ani jednou k poškození plodu nedošlo.(51) Někteří autoři považují terapeutickou účinnost perorálních a intravenózních bisfosfonátů u dětské OI za srovnatelnou.(52, 53, 54, 55) Nedávná randomizovaná a placebem kontrolovaná studie s perorálním risedronátem to však neprokazuje,(56) stejně jako poznatky o dvouletém perorálním podávání alendronátu, které významně snížilo kostní obrat a vedlo ke vzestupu plošné denzity kostního minerálu v oblasti bederní páteře, k poklesu incidence zlomenin u nemocných ale nedošlo.(57)

Terapie bisfosfonáty není při OI léčbou kauzální. K dosažení hlavního cíle, poklesu počtu fraktur, se stále hledá optimální dávkování a načasování terapie.(58, 59, 60) Nejsou jednotné názory na to, zda léčit trvale do ukončení růstu nebo intermitentně s přestávkou po třech až pěti letech. Pro trvalou terapii hovoří fakt, že v nově vzniklé kostní tkáni v oblasti metafýz může po vysazení léčby riziko zlomeniny stoupat.(61, 62) Přerušovaná terapie zase umožní částečnou restituci kostního obratu u rostoucího organismu. Naše pracoviště uplatňuje druhý způsob s individuálním trváním „drug holidays“ podle stavu dítěte. Léčba bisfosfonáty může podle některých prací způsobit opožděné prořezání zubů.(63) Popsáno bylo i prodloužené hojení zlomenin nebo operačních osteotomií,(64) ačkoli se tak v 70 % případů neděje.(65) Na kvalitu zhojení fraktury jeho případné opoždění vliv nemá a metafyzární remodelace snížena nebývá.(66)

Během terapie i. v. pamidronátem lze ve vzorku kostní tkáně také zastihnout zvětšené osteoklasty s vyšším počtem jader. Není známo, co je toho příčinou. Uvažované teorie o toxickém působení pamidronátu prokázány nebyly.(67) V osteologii dospělých je aktuální oblastí zájmu vztah terapie bisfosfonáty, stomatologického zákroku a výskytu osteonekrózy čelisti. U dětí tato komplikace zatím popsána nebyla. V každém případě je však vhodné provést invazívní stomatologické zákroky ještě před zahájením léčby, a pokud je výkon indikován během ní, nepokračovat v podávání bisfosfonátu, dokud není rána řádně zhojena. Valná část nemocných s OI má výsledně malou postavu. Diskutuje se tedy také o růstovém hormonu. Podle recentní studie prepubertální pacienti s OI z kombinované terapie bisfosfonáty a rekombinantním růstovým hormonem profitují. Zejména nemocní s kvantitativním defektem syntézy kolagenu mají při kombinované léčbě vyšší rychlost růstu.(68) Nicméně prozatím růstový hormon do rutinní praxe terapie OI u dětí nepatří.

Všichni nemocní by bez ohledu na způsob léčby měli mít řádný přívod minerálů a být saturováni vitamínem D, i když o tom, že by se na stavu kostní hmoty u dětí s OI jejich plazmatická koncentrace 25-OH vitamínu D nějak významně podílela, zatím důkazy nemáme.(69) Jak už bylo řečeno, terapie farmaky není léčbou kauzální a její možnosti jsou omezené. Naděje jsou vkládány do genové terapie, která ve stadiu výzkumu na zvířatech přináší slibné výsledky. Intrauterinní transplantace fetálních mezenchymálních kmenových buněk plodům myší s geneticky navozenou OI u nich snižuje počty zlomenin až o 84 %. Fetální kmenové buňky se v kostní dřeni plodů diferencují na zralé osteoblasty, produkující osteokalcin, a proteiny řetězců kolagenu, které vlastní organismus netvořil. Přítomnost normálního kolagenu snižuje obsah hydroxyprolinu v kosti a zvyšuje pevnost kostní matrix. Zralé osteoblasty dárcovského původu tak významně přispívají ke zlepšení mechanické odolnosti kosti na molekulární, tkáňové i orgánové úrovni.(70, 71)

Závěr

Dítě s OI vždy vyžaduje komplexní péči řady odborníků, koordinovanou praktickým dětským lékařem. Mírné formy OI nedělají zvláštní problémy. U těžších forem (OI III. typu, recesivně děděné typy OI) se objevují závažné deformity dlouhých kostí a hrudníku, které vedou ke komplikacím kardiovaskulárního a respiračního systému. Počty utrpěných fraktur jsou velmi individuální. Pravidlem však bývá pokles jejich počtu v pubertě po ukončení růstu. Poradenství a pomoc rodinám s dětmi postiženými OI poskytuje několik nadnárodních sdružení. Ve Spojených státech je to OIF (Osteogenesis Imperfecta Foundation; http://www.oif.org/), v Evropě OIFE (Osteoporosis Imperfecta Federation Europe; http://www.oife.org/), sdružující 22 států. Česká republika bohužel zatím členem této federace není. U nás lze odkázat pouze na stránku http://www.lomivky.webnode.cz/, která vznikla díky nadšení jedné nemocné.


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Dětská klinika

e-mail: bayerm@lfhk.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Osteogenesis imperfecta v dětském věku z pohledu klinika
Ohodnoťte tento článek!