Otázky kolem betablokátorů u kardiovaskulárních onemocnění

SOUHRN

Betablokátory mají celou řadu indikací – od arteriální hypertenze přes sekundární prevenci po prodělaném infarktu myokardu až k léčbě systolického srdečního selhání. V poslední době se však objevuje celá řada analýz a informací, které v některých indikacích roli betablokátorů zpochybňují. Tento článek shrnuje otázky, které se kolem betablokátorů objevily v léčbě srdečního selhání, hypertenze, v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, v perioperačním podávání nemocným při nekardiálních operacích. Některé z těchto otázek již vedly ke změně doporučených postupů, jiné k takovým změnám pravděpodobně povedou.

KLÍČOVÁ SLOVA

betablokátory • srdeční selhání • hypertenze • arytmie • ischemická choroba srdeční • perioperační péče

SUMMARY

Vitovec, J., Spinar, J. Question around betablockers in cardiovascular diseases Betablockers have many indications – starting with treatment of arterial hypertension, continuing with secondary prevention post myocardial infarction up to the treatment of heart failure with reduced ejection fraction. Recently, many analysis and information were published which are questioning yet unshakable role of betablockers in some cardiovascular diagnosis. This review article summarizes the controversies, which have accumulated around betablockers in the treatment of hypertension, secondary prevention of coronary artery disease, perioperative administration in patients undegoing noncardiac surgery and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Some of these controversies already led to guidelines modifications, other will probably lead to guidelines changes in near future.

KEY WORDS

betablockers • heart failure • hypertension • arhythmias • coronary artery disease • perioperative care

MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮ

Většina léčebných účinků je dána blokádou beta1-receptorů („kardioselektivita“), naopak vyšší výskyt vedlejších účinků je dán blokádou beta2-receptorů. Beta1-receptory se vyskytují postsynapticky především v srdci, dále v gastrointestinálním traktu, v ledvinách a v tukových buňkách. Beta2-receptory jsou umístěny postsynapticky především v bronchiálním traktu, cévách, děloze, pankreatu, játrech a také ve žlázách s vnitřní sekrecí. Dnes už jsou známy beta3-receptory nejen v tukové tkáni, ale také v srdci, kde ovlivňují stažlivost.(1) O farmakologických vlastnostech betablokátorů (BB) rozhoduje jejich hydrofilita či lipofilita a tzv. efekt stabilizace membrán s chinidinovým nebo lokálním anestetickým účinkem. V neposlední řadě také musíme vzít v úvahu polymorfismus betareceptorů, a to jak beta1, tak i beta2, který se více vyskytuje u afroamerické populace.
Mechanismus účinku betablokátorů zahrnuje více biologických efektů: ? snížení minutového srdečního výdeje, ? inhibice tvorby reninu, ? snížení aktivity centrálního sympatického tonu, ? snížení periferní sympatické aktivity, ? snížení žilního návratu a plazmatického objemu, ? změna citlivosti baroreceptorů, ? snížení uvolňování noradrenalinu, ? zvýšení uvolňování prostaglandinů, ? zvýšení produkce ANP, ? snížení presorické odpovědi na katecholaminy při námaze

a stresu.

KLASIFIKACE BETABLOKÁTORŮ

Podle jejich vazby na beta1- a beta2-receptory dělíme betablokátory na:

1. neselektivní betablokátory Účinkují na beta1- i beta2-receptory. Beta1-receptory jsou primárně lokalizovány v myokardu a v ledvinách, beta2 v bronších. Patří mezi ně metipranolol, dále nadolol, propranolol, sotalol, timolol.

2. kardioselektivní betablokátory Účinkují především na beta1-receptory, ale vyšší dávky inhibují i beta2-receptory. Patří mezi ně např. acetabutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol.

3. betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou: ISA (intrinsic sympathomimetic activity)

V současné době v České republice je k dispozici pouze kardioselektivní acebutolol.

4. betablokátory s vazodilatačním účinkem (Tab. 1)

Této vlastnosti lze dosáhnout různým mechanismem: a) schopností současné blokády beta1- a alfa1-receptorů (carvedilol), b) blokádou beta1- + beta2- + alfa1 -receptorů (labetalol), c) blokádou beta1- + alfa2- a částečně beta2-agonista (celiprolol), d) blokádou beta1- + vazodilatace prostřednictvím oxidu dusného (nebivolol).
Carvedilol a nebivolol se používají v léčbě chronického srdečního selhání.
Labetalol se úspěšně používá v léčbě těžších hypertenzí a je vhodný i k léčbě hypertenzní krize. V současné době není k dispozici v ČR.
Betablokátory se také dělí na lipofilní a hydrofilní.
Lipofilní BB (betaxolol, carvedilol, metoprolol, propranolol)

– mají rychlejší a kompletní resorpci z GIT – jsou plně metabolizovány ve střevní stěně a játrech – „first pass efekt“ = nízká bioavailabilita (10–30 %) – mají kratší dobu t1/2 – 1–5 hodin – mohou se kumulovat při nízkém hepatálním průtoku (stáří, chronické srdeční selhání, cirhóza atd.) – procházejí hematoencefalickou bariérou (vedlejší centrální účinky)

Hydrofilní BB (acebutolol, atenolol, sotalol)

– mají pomalejší a menší resorpci z GIT – málo se vážou na bílkoviny plazmy (lze je odstranit dialýzou) – mají delší dobu t1/2– 6–24 hodin – neprocházejí hematoencefalickou bariérou (nejsou účinky na CNS) – vylučují se hlavně ledvinami (redukce dávky při CHRI či u starších) Ostatní betablokátory mají víceméně stejnou eliminační cestu jak játry, tak ledvinami (bisoprolol, celiprolol, nebivolol).(1, 2)

CHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ

Betablokátory jsou dnes jednoznačně indikovány v léčbě chronického srdečního selhání, což bylo ověřeno řadou klinických studií.(1, 2, 12) Jaké otázky však přicházejí v úvahu?
1. Proč jsou doporučeny pouze bisoprolol, carvedilol, retardovaný metoprolol ZOK a nebivolol? Je to dáno výsledky pozitivních studií s těmito BB. Například ve studii BEST bucindolol ve skupině Afroameričanů funkční třídy NYHA IV neměl pozitivní vliv na úmrtnost, a proto tento BB není pro léčbu doporučen.(3) 2. Proč není dosaženo v léčbě srdečního selhání cílových dávek BB, bisoprolol 10 mg, carvedilol 2krát 25 mg, metoprolol ZOK 200 mg a nebivolol 10 mg? Je to dáno tím, že mnozí nemocní netolerují cílové dávky doporučené pro léčbu srdečního selhání, např. ve studii SHIFT to bylo pouze 26 % nemocných na cílové dávce BB, hlavní důvody byly hypotenze a únava.(4) 3. Jaká je úloha BB u srdečního selhání s normální ejekční frakcí (HFnEF)? Švédští autoři vzali data ze švédského registru srdečního selhání za období 2005–2012 a metodou propenzity skóre(5, 6) a celkem hodnotili konsekutivní vzorek 41 976 pacientů. HFnEF mělo 19 083 nemocných a z těch spárovali podle propenzity skóre 8244 nemocných v poměru 2 : 1, kdy léčbu BB mělo 5496 a BB nebralo 2748. Závěr studie byl, že pacienti, kteří užívali BB, měli nižší celkovou úmrtnost, ale kombinovaný cíl mortalita a hospitalizace pro srdeční selhání se nelišil oproti kontrolám bez BB. K prověření této skutečnosti doporučují autoři velkou randomizovanou studii.(6)

ARYTMIE

Antiarytmický efekt betablokátorů je především v inhibici srdečních betareceptorů. Blokáda beta1-postsynaptických receptorů potlačuje arytmogenní působení adrenalinu a noradrenalinu. Antiarytmický efekt betablokátorů tedy výrazně závisí na aktivaci sympatiku. Jsou indikovány jak u supraventrikulárních, tak u komorových arytmií.(1, 2) Zde jsou tyto otázky k úvaze.
1. Jak postupovat u starších pacientů s fibrilací síní a srdečním selháním? V metaanalýze Kotechy a spol. z roku 2014 publikované v Lancetu autoři uzavírají na základě svých nálezů, že BB by měly být opatrně užity v kontrole srdeční frekvence u těchto nemocných.(7) Nutno však říci, že BB v kontrole srdeční frekvence u nemocných s fibrilací síní a srdečním selháním jsou zatím nenahraditelné a jistě vhodnější než například použití digoxinu, kde jsou data mnohem kritičtější.(8) 2. Jak postupovat u nemocného léčeného BB v očních kapkách při léčbě glaukomu? Zde dost často kardiolog či internista podcení bradykardizující účinek očních BB, snaží se podat plnou dávku BB a nemocný přichází se symptomatickou bradykardií.(1, 2)

HYPERTENZE

Betablokátory patří k pěti základním lékovým skupinám, které stále patří mezi základní léky u hypertenze.(9, 10) Jejich antihypertenzní účinek je komplexní a byl doložen mnoha klinickými studiemi, ale v poslední době je silně zpochybňováno jejich užití jako antihypertenzíva prvé volby. Otázky nastaly na základě metaanalýz s atenololem.(11) 1. Je atenolol moudrá volba v léčbě hypertenze? Ve zmíněné metaanalýze se ukázalo, že přestože atenolol úspěšně snížil krevní tlak, nebyl při léčbě oproti placebu pozorován významný rozdíl v celkové ani kardiovaskulární mortalitě nebo ve výskytu infarktů myokardu. Atenolol pouze snížil výskyt cévních mozkových příhod (CMP). Při srovnání atenololu s jinými antihypertenzívy byla celková mortalita při léčbě atenololem vyšší než při léčbě jinými antihypertenzívy a byl při ní také trend k vyšší kardiovaskulární mortalitě.(11, 12) 2. Jsou BB vhodné léky první volby u hypertoniků? U nemocných s hypertenzí, u kterých jsou betablokátory jednoznačně indikovány i z jiného důvodu, určitě ano. Jsou to pacienti, kteří současně mají zvýšenou sympatickou aktivitu, chronické srdeční selhání, tachyarytmie nebo glaukom. Také u hypertenze v těhotenství jsou betablokátory jako antihypertenzíva první volby jednoznačné. Naopak betablokátory by neměly být léky první volby pro léčbu hypertenze u diabetiků, zejména mají-li nefropatii s proteinurií, a u nemocných s vysokým rizikem vzniku diabetes mellitus, jako jsou nemocní s metabolickým

syndromem.(9, 12)

Další otázkou podávání BB v léčbě hypertenze je výběr vhodného betablokátoru, zvlášť po metaanalýzách s atenololem. Jak je zmíněno v úvodu, jednotlivé BB se farmakologicky liší a podle toho by měl být vybírán nejvhodnější BB pro konkrétního nemocného. Jednou z hlavních námitek proti BB je, že mají nežádoucí účinky na lipidový a glycidový metabolismus. Ale novější BB, jako jsou carvedilol, celiprolol či nebivolol, mají metabolické nežádoucí účinky minimální.(12) Jen jim chybí rozsáhlé klinické studie v léčbě hypertenze. ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ – STAVY PO AKUTNÍM KORONÁRNÍM SYNDROMU

Prospěch z dlouhodobé léčby betablokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu (IM) je dobře dokumentován klinickými studiemi provedenými v 70. letech minulého století, tedy ještě před érou moderní katetrizační reperfúzní léčby a také před érou moderní farmakoterapie (duální antiagregační léčba, statiny, inhibice RAAS). Nedávno byla publikována metaanalýza 60 studií s celkem 102 003 nemocnými po IM. Zařazené studie byly rozděleny na ty, které byly provedeny v době před reperfúzní léčbou IM, a ty, které byly provedeny v době, kdy již reperfúzní léčba akutního IM byla běžná. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita, ale sledován byl i výskyt velkých kardiovaskulárních příhod. Celkem přesvědčivě se ukázalo, že zatímco v době před reperfúzní léčbou IM betablokátory přinášely prospěch v podobě poklesu celkové i kardiovaskulární mortality a výskytu reinfarktů, v současné době betablokátory již nemají na mortalitu statisticky významný vliv. Snižují sice výskyt reinfarktů a anginy pectoris, ale za cenu nárůstu srdečního selhání a kardiogenního šoku.(12, 13) Takže otázka je nasnadě: Jak dlouho po IM podávat BB? K jednoznačnému zodpovězení otázky, jak dlouho je prospěšné podávat betablokátor nemocnému po IM, který má normální systolickou funkci levé komory, by bylo nutné provést novou prospektivní randomizovanou klinickou studii, kdy je prováděna primární PCI a podávána moderní sekundární farmakologická prevence. V posledních evropských doporučeních pro léčbu IM bylo doporučení k dlouhodobému podávání betablokátorů oslabeno na třídu IIa a zkráceno na dobu jednoho roku po IM.(14) Ale bez randomizované dvojitě slepé studie je to spíše pocitové rozhodnutí na základě metaanalýz a konsenzu expertů.

ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ – CHRONICKÁ FORMA BEZ ZNÁMEK SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Význam dlouhodobého podávání betablokátorů v sekundární prevenci nemocným s manifestním koronárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, ať již po IM, nebo ischemické cévní mozkové příhodě (CMP) či bez nich a v primární prevenci u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem byl hodnocen také v řadě post-analýz studií, kde výsledky jsou rozporuplné.(12, 15) To samozřejmě opět nastoluje zásadní otázku. Má smysl podávat u chronické formy ICHS dlouhodobě BB? Výše zmíněné analýzy neprokázaly, že by dlouhodobé užívání betablokátorů bylo spojeno s nižším výskytem kardiovaskulárních příhod, ani u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem v primární prevenci, ani u nemocných v sekundární prevenci s manifestní ICHS včetně těch, kteří prodělali IM. Za povšimnutí stojí fakt, že užívání betablokátorů v primární prevenci bylo spojeno s trendem k vyššímu výskytu CMP. To ukazuje na jednoznačnou potřebu randomizované klinické studie, která by odpověděla na otázku, zda a kteří nemocní v této klinické situaci mohou opravdu z léčby betablokátorem profitovat. Ze všeho výše řečeného je naprosto jasné, že úloha betablokátorů v sekundární prevenci by měla být přehodnocena. Pravděpodobně i většina nemocných po prodělaném

IM bez ohledu na hodnotu ejekční frakce může mít z podávání betablokátorů po určitou dobu prospěch. Trvání té doby však není úplně jasné. Nyní se budeme spoléhat na svou klinickou zkušenost a doufat, že bude uspořádána klasická randomizovaná studie, která dá jasnou odpověď na tuto otázku.(15, 16)

PŘEDOPERAČNÍ PODÁVÁNÍ BETABLOKÁTORŮ

Teoretickým podkladem pro perioperační podávání betablokátorů je stres způsobený vyplavením katecholaminů s následkem tachykardie, zvýšenou stažlivostí myokardu a zvýšením spotřeby kyslíku. Doporučené postupy ESC z roku 2009 perioperační podávání betablokátorů odůvodňovaly tím, že začátek podávání a optimální dávka musí být voleny opatrně, aby se předešlo bradykardii a hypotenzi. Byly doporučovány nízké počáteční dávky BB (např. 2,5 mg bisoprololu nebo 50 mg metoprololu) a titrace má být postupná a optimálně zahájena 30 dnů až nejpozději jeden týden před plánovanou operací.(17) Avšak ve studii POISE(18) tento postup nebyl dodržen a byl před nekardiální operací podáván metoprolol sukcinát se zpomaleným uvolňováním až 2–4 hodiny před operací, navíc v počáteční dávce 100 mg. Závěr této studie je, že perioperační podávání BB snížilo výskyt IM, ale zvýšil se výskyt CMP.(18) Proto se zde nabízí otázka: Kdy, komu a jak podávat BB v předoperační přípravě u nekardiálních operací? V nových doporučeních ESC ve spolupráci s Evropskou anesteziologickou společností (ESA) se uvádí, že perioperační podávání betablokátorů by nemělo být rutinní.(19) U nemocných, kteří podstupují operaci s nízkým nebo středním rizikem, se perioperační podávání BB vůbec nedoporučuje. Naopak u nemocných, kteří jsou z jakéhokoliv důvodu léčeni dlouhodobě, by perioperační BB neměl být vysazen. Předoperační nasazení BB by mělo být zváženo u všech nemocných, kteří mají absolvovat operaci s vysokým rizikem a také u těch, kteří mají známou ICHS nebo dokumentovanou ischémii myokardu. Léčba by měla být zahájena nejpozději týden před plánovanou operací malou dávkou betablokátoru a ta by měla být opatrně titrována.(20, 21)

KONTRAINDIKACE A NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Vyplývají z farmakologických účinků a jsou všeobecně známé. Všechny typy BB (i selektivní) mohou vyvolat bronchospazmus, a proto jsou kontraindikovány u bronchiálního astmatu. U chronické choroby bronchopulmonální můžeme výjimečně podávat kardioselektivní BB po předchozím spirometrickém vyšetření před a po aplikaci betablokátoru. Další kontraindikace BB jsou bradykardie pod 50 tepů za minutu, závažné sinoatriální blokády, atrioventrikulární blokády II. a III. stupně, šokový stav a akutní srdeční selhání. U nemocných se srdečním selháním mohou způsobit symptomatickou hypotenzi, často únavu, u mužů erektilní dysfunkci, u hypertoniků při dlouhodobém podávání zhoršit lipidový a glycidový metabolismus.(1, 2)

ZÁVĚR

Betablokátory patří mezi účinné kardiovaskulární léky, které mají jednoznačná data ve snížení úmrtnosti u nemocných s kardiovaskulárním postižením. U srdečního selhání užijeme doporučené BB v maximálně tolerované dávce, u hypertenze s komorbiditami či zvýšenou sympatickou aktivitou, u tachyarytmií tam, kde budou mít příznivý klinický účinek, po IM bez dysfunkce LK minimálně tři roky, u chronické ICHS bez dysfunkce podle klinického stavu a naší klinické zkušenosti. Budeme respektovat kontraindikace a nežádoucí účinky.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. OPIE, LH. Beta-Blocking Agents. In OPIE, LH., GERSH, BJ., et al. Drugs for the Heart. 8th ed. Saunders Elsevier, 2013, pp. 1–37.
2. VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J. Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Acta Med, 2015, 8, p. 32–34. 3. The BEST Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1659–1667.
4. SWEDBERG, K., KOMAJDA, M., BOHM, M., et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet, 2010, 376, p. 875–885.
5. LITTNEROVÁ, S. Propensity Score. Rigorózní práce, MU, 2011, Brno, s. 89.
6. LUND, LH., BENSON, L., DAHLSTROM, U., et al. Association Between Use of ??-Blockers and Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. JAMA, 2014, 312, p. 2008–2018.
7. KOTECHA, D., HOLMES, J., KRUM, H., et al.; on behalf of the Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of ?? blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet, 2014, 384, p. 2235–2243.
8. ALLEN, LA., FONAROW, GC., SIMON, DN., et al. Digoxin use and subsequent outcomes among patients in a contemporary atrial fibrillation cohort. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, p. 2691–2698.
9. VÍTOVEC, J., WIDIMSKÝ, J., Jr. Betablokátory. In WIDIMSKÝ, J., JR., a spol. Hypertenze. 4. vyd, Triton, 2014, s. 247–256.
10. FILIPOVSKÝ, J., WIDIMSKÝ, J., Jr., ŠPINAR, J. Souhrn Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu hypertenze z roku 2013. Připraven Českou společností pro hypertenzi/ Českou kardiologickou společností. Cor Vasa, 2014, 56, p. 646–667.
11. LINDHOLM, LH., CARLBERG, B., SAMUELSSON, O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of arterial hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005, 366, p. 1545–1553.
12. HRADEC, J. Kontroverze kolem betablokátorů. Vnitřní Lek, 2015, 61, p. 410–416. 13. BANGALORE, S., MAKANI, H., RADFORD, M., et al. Clinical outcomes with ??-blockers for myocardial infarction: a metanalysis od randomized trials. Am J Med, 2014, 127, p. 939–953.
14. WIDIMSKÝ, P., KALA, P., ROKYTA, R. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseků ST z roku 2012. Cor Vasa, 2012, 54, p. 447–463.
15. BANGALORE, S., STEG, PG., DEEDWANIA, P., et al. ??-Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA, 2012, 308, p. 1340–1349 16. DANCHIN, N., LAURENT, S. Are beta-blockers truly helpful in patients with CAD? Nat Rev Cardio, 2013, 10, p. 11–12.
17. POLDERMANS, D., BAX, JJ., BOERSMA, E., et al. Guidelines for preoperative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. Eur Heart J, 2009, 30, p. 2769–2812.
18. DEVEREAUX, PJ., YANG, H., YUSUF, S., et al.; POISE Study Group. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial). Lancet, 2008, 371, p. 1839–1847.
19. KRISTENSEN, SD., KNUUTI, J., SARASTE, A., et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management. Eur Heart J, 2014, 35, p. 2383–2431.
20. STEG, PG., DE SILVA, R. Beta-Blockers in Asymptomatic Coronary Artery Disease. No Benefit or No Evidence? J Am Col Cardiol, 2014, 64, p. 253–255.
21. FRIEDELL, ML.,VANWAY, CW. III, FREYBERG, RW., ALMENOFF, PL. BetaBlockade and Operative Mortality in Noncardiac Surgery. Harmful or Helpful? JAMA Surg, 2015, 150, p. 658–663.

O autorovi| 1Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., 2prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, 1. interní kardioangiologická klinika 2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní kardiologická klinika e-mail: jiri.vitovec@fnusa.cz

Ohodnoťte tento článek!