Pagetova choroba

Pagetova kostní choroba je lokalizovaná porucha kostní remodelace. Proces je iniciován zvýšením osteoklastické kostní resorpce s následným kompenzačním vzestupem formace nové kostní tkáně. Výsledkem tohoto procesu je vznik okrsků plstěné, dezorganizované kosti. Strukturální změny vedou ke vzniku kosti, která má změněnou velikost, ztrácí svou charakteristickou strukturu, je více vaskularizovaná a náchylnější k deformitám a frakturám než zdravá (fyziologická) kost. Pagetova choroba s sebou nese v závislosti na lokalizaci bohatou klinickou symptomatologii. Je důvodný předpoklad, že mnoho pacientů stižených Pagetovou chorobou zůstává asymptomatických.

Summary

Živný, P., Palička, V., Vyskočil, V. Paget´s disease

Paget´s disease is a disorder of bone remodeling with local character. This process is initiated by increase of osteclastic resorption of a bone following by compensatory increase of bone formation. The result of this process is creation of disorganized woven and lamellar bone, expanded in size, with an increased number of blood vessels. The changed bone is more susceptible to deformity and fracture in comparison with normal bone. Some patients are asymptomatic.

Etiologie

Kocián ve své monografii podává přehled názorů na vznik Pagetovy choroby (PD) v průběhu času. Sir James Paget se domníval, že jde ohraničený kostní zánět, a nazval chorobu osteitis deformans;(1, 2, 3) zvažovaly se rovněž hormonální odchylky (zejména somatotropního hormonu, parathormonu a kalcitoninu), primárně vaskulární původ nemoci způsobený odchylkami v autonomní inervaci, benigní kostní tumor, metabolické příčiny – vrozený defekt pojiva nebo nedostatek vitamínu D, byla zvažována i autoimunitní etiologie choroby a infekce pomalým virem.(4) Zajímavostí u PD je poměrně neobvyklá geografická distribuce této choroby, práce Mayse,(5, 6) vycházející ze zkoumání více než stovky kosterních pozůstatků, potvrzuje výskyt zejména v Anglii a v západní Evropě. Dále je zřejmé, že v patofyziologii PD hraje významnou roli genetická predispozice. PD vykazuje familiární výskyt (výskyt v rodinách), je přenášena autosomálně dominantně; 15–30 % postižených má pozitivní rodinnou anamnézu této choroby.

V literatuře je popsána řada genetických postižení, která mohou mít vztah k rozvoji Pagetovy choroby. Zdá se však, že nejvíce frekventní mutací ve vztahu k PD je postižení genu 5q35-QTER, který kóduje ubikvitin binding protein – sekvestosom-1 (SQSTM1/p62).(7) Tato mutace se vyskytuje až u 30 % pacientů s familiárním výskytem PD. Sekvestosom-1 hraje významnou roli v signální cestě NFkB. Řada dřívějších studií (4) prokázala jaderné a méně často cytoplazmatické inkluze paramyxovirové infekce. Mills a spolupracovníci rovněž referují o přítomnosti nukleokapsidového antigenu v osteoklastech pacientů s PD.(8, 9) S použitím hybridizačních technik byly rovněž popsány další inkluze – „canine distemper virus“ – virus psinky.(10) Otázkou zůstává, proč – jestliže paramyxovirová infekce a spalničky se vyskytují celosvětově – zůstává výskyt PD geograficky omezen, i když v poslední době je již značně ovlivněn migrací a patrně i dalšími vlivy. V oblasti etiologie PD zůstává řada nevyřešených otázek.

Patogeneze a biochemické projevy

Základním etiopatogenetickým momentem PD je zvýšení kostní resorpce v postižených místech. V místě lézí jsou významně četnější mnohojaderné osteoklasty (obsahují více než 100 jader). V časných fázích PD dominuje osteoklastická kostní resorpce, vznikají „klínovité“ defekty resorpcí kosti, ale následně se zvyšuje formace kosti a významně se zvyšuje počet morfologicky normálních osteoblastů. Nově vzniklá depozita kolagenu však nemají adekvátní kvalitu a vzniká vláknitá (plstěná) kost. Tato tkáň zasahuje také do kostní dřeně, která bývá často infiltrována množstvím patologických vláken a typicky vzrůstá také množství krevních cév. Kostní matrix v oblastech postižených PD je následně relativně normálně mineralizována, její primární struktura však předurčuje insuficientní funkci kosti spojenou s mnoha problémy, které budou zmíněny dále. S postupujícím vývojem léze se může snižovat množství buněk v lézi a vzniká sklerotické, mozaikovité ložisko, tzv. burned out PD.(11)

Měření biochemických ukazatelů kostního metabolického obratu zpravidla vyjadřuje rozsah a stupeň postižení u dosud neléčených pacientů a naznačuje také reakci na zvolenou terapii. Zpravidla nalézáme zvýšení ukazatelů kostní resorpce jako výraz zvýšené osteoklastické aktivity: C-telopeptid (CTx) a N-telopeptid (NTx) kolagenu typu 1 a zvýšení deoxypyridinolinu. Jsou však zvýšeny zejména ukazatele spojené se zvýšením aktivity osteoblastů, zejména celková alkalická fosfatáza v séru a její kostní frakce a prokolagen 1 N-terminální propeptid.(12) Biochemické ukazatele u neléčených pacientů bývají zvýšeny proporcionálně a, jak již bylo řečeno, v závislosti na rozsahu choroby. Zahájení terapie bisfosfonáty může vést k normalizaci markerů kostní resorpce a novotvorby během několika týdnů. Určení rozsahu choroby však zůstává doménou zobrazovacích vyšetření, jak bude pojednáno dále.

Klinické projevy onemocnění

PD může postihovat jednu kost nebo „soustavu“ kostí (monostotic form) nebo postihuje více kostí (polyostotic form). Postihuje obě pohlaví, více muže, výjimečně bývá diagnostikována u mladých osob, nejčastěji u osob po 50. roce života. Mnoho případů probíhá zřejmě subklinicky až symptomaticky. Choroba je progredující ve smyslu „vývoje“ ve stávajících ložiscích, jen vzácně však vznikají nová (raritně četná) ložiska u postižených osob. Nejčastěji jsou postiženy pánev, páteř, lebka a tibie (Obr. 1, 2). Kosti horních končetin jsou postiženy méně často než kosti dolních končetin, kosti rukou a nohou jsou postiženy zcela výjimečně. Zdá se, že u většiny pacientů je průběh PD zcela asymptomatický a choroba je zjištěna na základě náhodného zjištění elevace alkalické fosfatázy nebo při popisu rtg snímku, kdy jsou přítomny typické známky PD.

Obr. 1 Snímek lebky ukazuje typicky oboustranně nehomogenní strukturu kalvy se sklerotickými ložisky velikosti okolo 1 cm, max. 1,2 cm; některá ložiska jsou ohraničená, některá mají neostrou konturu. Zesílení stěny kalvy na bočném snímku frontálně až na 2 cm.
(Zdroj: archív MUDr. Václava Vyskočila, Ph.D.)

Obr. 2 Na snímku pánve je patrná nehomogenní struktura skeletu v oblasti pravého acetabula a symfýzy s prořídnutím skeletu a sklerotickými okrsky, které jsou patrné i v hlavici a krčku pravého femuru. Diskrétní změny jsou i v lopatě kosti kyčelní vpravo apruhovitá sklerotizace při ilické kloubní ploše SI skloubení vpravo.
(Zdroj: )

Klinické projevy onemocnění vycházejí logicky z místa postižení, tedy charakteru anatomických struktur, ale také z aktivity onemocnění. Mezi typické známky onemocnění patří bolesti v místě postižení, a to v klidu i při pohybu a zvýšená teplota nad místem postižení při hypervaskularizaci tkáně. Může dojít k deformitě – prohnutí kosti, která je rozsáhleji postižena, což následně vede ke zkrácení kosti a např. postižení stereotypu chůze a vzniku artrotických změn. Při postižení páteře se vyskytují bolesti v zádech, které mohou být výsledkem lokální aktivity choroby a současné akcelerace degenerativních změn páteře. Postižené obratle se zvětšují a mohou být příčinou celé řady neurologických komplikací. Mohou se objevovat paraparézy (často reagující na léčbu základního onemocnění).

Zřídka se může objevit hluchota, je-li postiženo kochleární ústrojí útlakem při zvětšování okolní kosti nebo tlakem na n. statoacusticus. Mohou být postiženy i jiné hlavové nervy. Tyto příznaky se stabilizují nebo mohou výjimečně i ustoupit po úspěšné terapii.(1, 13) Fraktura kosti postižené PD, ať již traumatická nebo patologická, je závažnou komplikací. Problémem může být, vzhledem k významné vaskularizaci postižené kostní tkáně, závažné krvácení. K patologickým frakturám dochází častěji v případech, kdy došlo k maligní transformaci PD v dané lokalizaci. Mohou též vznikat malé fraktury v místě postižení, které však bývají symptomatické.(14) Maligní transformace postižené kosti je vzácnou komplikací s incidencí nižší než 1 %. Histopatologicky jde nejčastěji o osteogenní sarkom (osteosarkom), výjimečně o fibrosarkom nebo chondrosarkom. Prognóza u maligních komplikací je špatná.

Diagnostika

Diagnóza bývá většinou postavena na typických biochemických nálezech, zejména zvýšení sérové koncentrace celkové alkalické fosfatázy a její kostní frakce a zvýšení laboratorních ukazatelů zvýšení kostní resorpce. Léze PD mají typický vzhled při standardním rtg vyšetření. Nejvýznamnější vyšetření pro diagnostiku a sledování PD je kostní scan (scintigrafie skeletu). Na prostých rtg snímcích je patrné zvětšení a expanze kostní tkáně, tenká kortikální kost, typické změny trabekulární kosti a následně lytické a sklerotické změny. Kostní scan – scintigrafie skeletu – je metodou nespecifickou, zvýšený záchyt radiofarmaka je rovněž v místech degenerativních změn, případně metastatických procesů. Popsané metody však mají základní význam pro sledování pacientů v čase, případně při změně klinického stavu nebo výskytu nečekaných komplikací.(15)

Léčba

Základní léčba PD je v současné době založena na antiresorpční terapii, doplněné substitucí vápníku a vitamínu D. Další symptomatickou terapií jsou nesteroidní antirevmatika a analgetika, ortopedické a protetické pomůcky. Někdy je nutná ortopedická nebo neurochirurgická intervence. Antiresorpční terapie snižuje kostní metabolický obrat a přináší nemocným úlevu od symptomů nemoci (bolesti, excesivní prokrvení a další) a současně snižuje výskyt komplikací. Klinické zkušenosti na druhé straně ukazují, že již vzniklé deformity kostí nebo některé neurologické symptomy (zejména hluchota) nejsou již léčbou ovlivněny, může však dojít ke zpomalení jejich progrese. I když dosud nebylo dosaženo konsenzu ohledně zahájení terapie při nízké klinické a laboratorní aktivitě PD, převládá v současné době názor, že je vhodné léčbu zahájit i při minimální laboratorní a klinické aktivitě nemoci. Bývá zdůrazňováno zahájení léčby u mladších pacientů, u kterých je předpoklad dlouhodobé existence PD v průběhu života, což ale nijak nesnižuje důležitost korektní terapie u starších pacientů, kteří jsou rovněž ohroženi vážnými komplikacemi.

Často je doporučováno podávání potentních bisfosfonátů před plánovanou operací na kostech postižených PD s cílem snížit míru kostního obratu a riziko případné hypervaskularizace a peroperačního krvácení.(16) V minulosti se v léčbě nemocných PD používal kalcitonin, který však později zcela nahradily bisfosfonáty a staly se lékem první volby. Dříve se používaly etidronát a tiludronát, které vedly k redukci biochemických abnormalit i klinických příznaků, často však nikoliv k jejich normalizaci. Výrazný pokrok do terapie PD vnesl pamidronát – bisfosfonát obsahující atom dusíku. Postupně bylo navrženo několik schémat dávkování (30 mg ve čtyřhodinové infúzi ve třech po sobě jdoucích dnech nebo 60–90 mg v jednotlivé infúzi, tyto dávky bylo možné opakovat). Tímto způsobem bylo dosaženo remise u většiny pacientů. Parenterální podání pamidronátu bylo u některých pacientů provázeno typickými problémy – cefaleou, malátností, myalgiemi (flu-like syndrom).

Později se užívaly perorální preparáty alendronát a risedronát. Alendronát se podává v dávce 40 mg denně, ráno nalačno nebo 70 mg obden po dobu 6 měsíců, u většiny pacientů (více než 70 %) v provedených klinických studiích bylo dosaženo normálních aktivit alkalické fosfatázy, které zpravidla přetrvávaly 12–18 měsíců. Risedronát se podává v denní dávce 30 mg per os (v našich podmínkách 35 mg obden) nejčastěji po dobu dvou měsíců. Poté je doporučeno s odstupem jednoho měsíce provést kontrolu aktivity alkalické fosfatázy (ALP) a nejsou-li hodnoty aktivity ALP v normě, lze pokračovat v terapii další 1–2 měsíce. Bývá dosaženo remise trvající 18 měsíců. Nejúčinnějším lékem v současné době je však zoledronová kyselina, která se podává v jednotlivé dávce 5 mg v 15 minut trvající intravenózní infúzi.

Klinické studie, které porovnávaly efekt jedné infúze zoledronové kyseliny s podáváním 30 mg risedronátu per os denně po dobu 60 dnů pacientům s PD, dosažení normální aktivity alkalické fosfatázy v séru u 89 % pacientů, kterým byla podávána kyselina zoledronová ve srovnání s 58 % u pacientů, kterým byl podáván risedronát. Je nutné zdůraznit, že terapie bisfosfonáty musí být zajištěna dostatečným přívodem vápníku a vitamínu D. Další symptomatická terapie pacientů s PD zahrnuje především analgetika. Je nutný individuální chirurgický přístup k různým komplikacím PD a neurologické, případně neurochirurgické sledování a řešení specifických komplikací. Z tohoto pohledu je zapotřebí komplexní péče o pacienty s PD.(13, 16)

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.


O autorovi: 1Doc. MUDr. Pavel Živný, CSc., 1prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., 2MUDr. Václav Vyskočil, Ph. D.
1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Osteocentrum

2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, II. interní klinika, Osteocentrum

e-mail: zivny@lfhk.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!