Parkinsonova nemoc

5. 10. 2006 12:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Parkinsonova nemoc (PN) je po Alzheimerově nemoci druhé nejčastěji se vyskytující neurodegenerativní onemocnění. Klinická definice PN je založena na přítomnosti poruchy hybnosti tvořené příznaky hypokineze, rigidity a klidového třesu (tj. tzv. hypokineticko-rigidního neboli parkinsonského syndromu), jež charakteristicky ustupují po dávce dopaminergní léčby.


Klíčová slova

Parkinsonova nemoc • parkinsonské syndromy • levodopa • dopamin

Parkinsonova nemoc (PN) je po Alzheimerově nemoci druhé nejčastěji se vyskytující neurodegenerativní onemocnění. Klinická definice PN je založena na přítomnosti poruchy hybnosti tvořené příznaky hypokineze, rigidity a klidového třesu (tj. tzv. hypokineticko-rigidního neboli parkinsonského syndromu), jež charakteristicky ustupují po dávce dopaminergní léčby. PN vzniká na podkladu degenerativního zániku neuronů v pars compacta substantiae nigrae, v jehož důsledku dochází k nedostatku dopaminu (DA) ve striatu. Postsynaptická část dopaminergního systému však zůstává intaktní, proto po podání dopaminergního léku může dojít k symptomatickému efektu.

K základním příznakům PN se obvykle v průběhu onemocnění přidávají další projevy - posturální, vegetativní, senzorické, afektivní a kognitivní poruchy, jejichž odpověď na dopaminergní léčbu bývá malá nebo žádná. Jejich podkladem je postižení dalších jader kmene mozkového a nedostatku příslušných neuromediátorů (např. serotoninu v nuclei raphe, noradrenalinu v locus coeruleus, GABA v substantia nigra, acetylcholinu v kůře).

Epidemiologie

Podle evropských a severoamerických epidemiologických průzkumů je prevalence PN asi jeden až dva případy na tisíc obyvatel, ve věkové skupině nad 60 let věku až jeden na sto obyvatel.(1) Incidence PN je 5-24 případů ročně na 100 000 obyvatel. Průměrný věk na počátku PN je kolem 60 let. Přibližně 10 % pacientů však onemocní před 40. rokem věku, 10 % po 75. roce. Mezi nemocnými je lehká převaha mužů. Výskyt je podle některých studií poněkud vyšší u Indoevropanů než u Afričanů a Asiatů. Dalšími faktory sporně podporujícími vznik PN mohou podle epidemiologických studií být život v rurálním prostředí a pití studniční vody. Naopak jako protektivní faktory se podle některých prací překvapivě jeví kouření cigaret a pití kávy. Některé studie ukazují, že riziko vzniku PN je u kuřáků až o 60 % nižší než u nekuřáků a asi o 30 % nižší u pijáků kávy než u těch, kdo kávu nepijí.

I když kouření cigaret a pití kávy jsou spojeny s nejrůznějšími komplexními vlivy, má se za to, že za protektivní efekt na dopaminergní neurony nejspíše skutečně odpovídají jejich hlavní chemické součásti, nikotin a kofein. Na základě experimentálních studií se předpokládá, že nikotin inhibuje enzymy účastnící se na mechanismech oxidativního stresu (viz dále), působení kofeinu se vysvětluje jeho blokádou adenozinových receptorů typu 2. Dalším zúčastněným faktorem ovšem může být charakteristická premorbidní osobnost nemocných s PN, která odmítá návykové nebo sociálně nevhodné chování.

Nebyla pozorována žádná závislost výskytu PN na společenské vrstvě, vzdělání, stravě, zaměstnání, kontaktu se zvířaty, životním standardu, očkování, příjmu alkoholu či traumatech. Počet úmrtí na PN je do čtyř případů na 100 000 obyvatel za rok. Zavedením prekurzoru dopaminu L-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DOPA, levodopa) do léčby PN se od 60. let dvacátého století výrazně zlepšila životní prognóza onemocnění. Před érou levodopy byla u pacientů s PN třikrát vyšší úmrtnost než v celé populaci, po jejím zavedení koncem šedesátých let 20. století úmrtnost poklesla na 1,4násobek průměru. Průměrná doba přežití před levodopou byla asi 8 let, nyní činí asi 14 let.

Etiopatogeneze a patologie

Toxické hypotézy

Endotoxická hypotéza

Klíčovým mechanismem PN je specifické postižení dopaminergních neuronů substantia nigra a dalších definovaných neuronálních populací. Řada experimentálních prací ukazuje, že na vzniku tohoto poškození se významně podílejí oxidativní děje, vůči kterým jsou dopaminergní neurony zvláště citlivé.(1, 2, 3) V těchto buňkách spolupůsobí řada mechanismů, jež zvyšují oxidativní stres. Dopamin sám je považován za proapoptotický neurotransmiter, během jehož metabolismu (při oxidativní desaminaci dopaminu zprostředkované monoaminooxidázou MAO-B) vznikají toxické volné radikály kyslíku a reaktivní formy železa. Příčinou selektivní vulnerability dopaminergních neuronů vůči oxidativnímu poškození může být abnormální exprese alfa-synukleinu, parkinu a jiných proteinů v buňkách obsahujících melanin (viz dále).

Exotoxická hypotéza

Tato hypotéza vznikla počátkem 80. let 20. století na základě náhodného objevu účinků látky metyl-fenyl-tetrahydropyridinu (MPTP), která vyvolala u několika osob skupinovou otravu s příznaky klinicky neodlišitelnými od PN. MPTP má po přeměně, kterou katalyzuje MAO-B, selektivní neurotoxický účinek na dopaminergní buňky substantia nigra. Látky s podobným účinkem jako MPTP se vyskytují v průmyslových zplodinách i v některých herbicidech (paraquat) a insekticidech (rotenon).(1, 2, 3)

Genetika

V poslední době četné genetické a molekulárně biologické studie ukázaly specifické genové defekty u různých forem familiárně vázané PN. Bylo identifikováno několik genů a jejich produktů, mutovaných proteinů, jež jsou podkladem dědičných forem PN (alfa-synuklein, parkin, UCH-L1, PINK, DJ1, LRRK2 aj. - Tab. 1).(4, 5) Navzdory různosti popsaných genů a genových produktů jejich biochemické a molekulární vlastnosti svědčí pro jednotný patogenetický mechanismus PN.(2, 4) Klíčovou roli v něm hrají změny v procesech skládání (folding) buněčných proteinů a v procesech jejich degradace v proteasomech po označení ubikvitinem (obecný mechanismus zajišťující odstraňování „opotřebovaných“ buněčných proteinů). Mutované proteiny s abnormální konformací se snadno shlukují, vázne jejich odstraňování z neuronů a tvoří se buněčné inkluze.

Alfa-synuklein

Alfa-synuklein je protein, který se zřejmě podílí na normální synaptické plasticitě. U příslušné formy familiární PN s autosomálně dominantní dědičností dochází v důsledku mutace genu pro alfa-synuklein k tvorbě defektní bílkoviny s tendencí k oligomerizaci a k agregaci. Takto vzniklé alfa-synukleinové fibrily se hromadí v Lewyho tělískách, jež se považují za typickou neuropatologickou známku zániku neuronů u PN. Některé práce však dokazují, že Lewyho tělíska mohou ve skutečnosti být projevem protektivních mechanismů a označovat přežívající neurony, zatímco zaniklým buňkám se nepodařilo alfa-synukleinové fibrily shromáždit a zneškodnit. Zdá se, že alfa-synuklein může hrát patogenní roli u PN i bez genové mutace. Jeho nepravidelná šroubovicová struktura s vysokou tendencí ke shlukování do nesložených tvarů může být za určitých okolností sama o sobě podkladem toxických vlastností.

V prostředí nigrálních dopaminergních buněk agregaci alfa-synukleinu podporuje oxidativní stres a přítomnost reaktivních forem železa. A naopak, neurony obsahující abnormální alfa-synuklein jsou náchylnější k oxidativnímu poškození. Hromadění alfa-synukleinu a jeho fragmentů v patologických intracerebrálních inkluzích není výhradním nálezem u PN. Nachází se i u jiných neurodegenerativních onemocnění - u demence s Lewyho tělísky, v senilních plakách u Alzheimerovy nemoci a u Downova syndromu a v gliálních cytoplazmatických inkluzích u multisystémové atrofie. Pravděpodobně v důsledku jeho poměrně vysoké koncentrace v mozku a jeho schopnosti reagovat s mnoha jinými bílkovinami se alfa-synuklein spoluúčastní na patogenezi různých neurodegenerativních procesů, jejichž součástí je agregace proteinů, přičemž pravidelnou součástí vznikajících inkluzí bývají i ubikvitin a komponenty proteasomového komplexu.

Parkin

Na rozdíl od mutace genu pro alfa-synuklein autosomálně recesivní familiární PN s mutací genu pro bílkovinu - parkin -nevykazuje tvorbu Lewyho tělísek ani jiných inkluzí. Přesto se i v její patogenezi uplatňuje vadná funkce ubikvitin-proteasomového komplexu. Parkin a ubikvitin-C-hydroláza (UCH-L1) jsou na rozdíl od alfa-synukleinu protektivní faktory udržující buněčnou homeostázu. Zajišťují odstraňování vadných proteinů, ale zároveň zabraňují nepřiměřené degradaci funkčních součástí neuronu.

LRRK2

Je třeba zdůraznit, že výše uvedené specifické mutace alfa-synukleinu, parkinu, UCH-L1 a dalších genů se spojují pouze s familiárními formami PN. Nebylo prokázáno, že by se polymorfismy v uvedených genech podílely na etiologii sporadické PN, i když alfa-synuklein zřejmě v její patogenezi hraje určitou roli. V posledním roce se však objevily práce, které zásadním způsobem mění pohled na genetiku sporadické PN.

Jedná se o nově nalezené mutace genu pro enzym „leucine-rich repeat kinase 2“ (LRRK2), též nazývaný dardarin.(5) V posledním roce bylo popsáno asi 20 různých mutací tohoto genu, které se nacházejí nejen u řady pacientů z rodin s autosomálně dominantně dědičnou PN vázanou na chromosom 12 (PARK8), ale také až ve 3 % evropských a severoamerických jedinců se „sporadickou“ formou PN. U nejčastěji nalezené mutace LRRK2 G2019S je onemocnění věkem začátku i klinickým obrazem totožné s klasickým obrazem „idiopatické“ PN.

Penetrance genu je věkově vázaná, vzrůstá od 17 % v 50 letech věku na 85 % v 70 letech. LRRK2 je exprimován v neuronech v celém mozku a jeho rolí je regulace signálového přenosu zajišťujícího správnou funkci neuronů. Mutace LRRK2 je zřejmě klíčovým prvkem neuronálního poškození u PN, nadřazeným ostatním dříve popsaným mutacím proteinů. Hypoteticky se předpokládá, že terapie zaměřené na LRRK2 by mohly zpomalovat progresi nebo zcela zabránit rozvoji neurodegenerativního procesu, a to nejen u PN. Ukazuje se totiž, že mutace LRRK2 se spolupodílejí i na patogenezi onemocnění ze skupiny tauopatií, jako jsou progresivní supranukleární obrna a kortikobazální degenerace.

Etiopatogenetické hypotézy PN lze tedy shrnout tak, že přinejmenším u části nemocných se sporadickou PN se jedná o geneticky podmíněné onemocnění, při jehož vzniku se kumuluje vliv genetických faktorů s faktory ze zevního prostředí. Geneticky predisponované osoby jsou zvýšeně citlivé vůči endoa exotoxinům, které vyvolají selektivní neurodegeneraci dopaminergních buněk. V substantia nigra pacientů se sporadickou PN se prokazuje hromadění oxidativně poškozených bílkovin současně s poruchou funkce proteasomů. Vadná proteolýza je tedy zřejmě klíčovým patogenetickým prvkem onemocnění a odpovídá za jeho věkově vázaný výskyt.

Neuropatologická hypotéza

Kombinace poškození neuronů různých typů je u PN mimořádně komplexní a odlišuje se tím ode všech ostatních synukleinopatií. Jak ukázali v poslední době Braak se spolupracovníky(6), nitrobuněčné inkluze obsahující synuklein (Lewyho neurity a tělíska) postupně zasahují predilekční oblasti mozku v šesti stadiích ve vzestupném pořadí - od prodloužené míchy až po neokortex (Obr. 1). V počátečních stadiích (1. a 2.) je zasaženo dorzální motorické jádro n. vagus, bulbus olfactorius a příslušná část nucleus olfactorius anterior. Locus coeruleus a substantia nigra jsou postiženy od 3. stadia. Ve 4. stadiu proniká patologický proces dále do mezencefala a postihuje magnocelulární cholinergní jádra, zároveň je postižen i temporální mezokortex. Konečně v 5. a 6. stadiu je patologický proces plně vyjádřen a postihuje i primární a asociační oblasti neokortexu.

PN se tedy představuje jako plynule progresivní neurodegenerativní proces, postupně postihující řadu mozkových systémů. Motorické i non-motorické klinické projevy tohoto procesu (poruchy čichu, poruchy chování v REM spánku, kognitivní poruchy, autonomní dysfunkce atd.) tedy jsou podle Braaka projevy kontinuální progrese základního patologického procesu a nejsou jen „pozdními komplikacemi“ nebo známkami komorbidity, jak se dříve soudilo. Rychlost rozvoje a míra postižení jednotlivých systémů je zřejmě dána individuálním typem onemocnění. Pokud se tato teorie potvrdí, bude zřejmě znamenat podstatnou změnu pohledu na PN s méně nadějnou vývojovou prognózou pro nemocné - diagnóza PN by znamenala, že při dostatečně dlouhém přežití nastanou u většiny nemocných i výše zmíněné non-motorické projevy.

Klinický obraz

Základní motorické příznaky

Ve svém počátečním období, trvajícím zřejmě až několik let, probíhá PN prakticky nepostřehnutelně. Podle výše zmíněné (klinicky a laboratorně dosud neúplně potvrzené) Braakovy teorie v té době probíhají preklinická stadia 1 a 2, vyznačující se postižením čichu a abnormálním chováním v REM spánku z postižení příslušných struktur bulbus olfactorius a jader dolního kmene. Časným příznakem může být i deprese, která se překrývá s počátečními příznaky PN a ztěžuje diagnózu.

I v následujících stadiích 3 a 4, kdy již dochází k postižení substantia nigra a k nedostatku dopaminu (DA) ve striatu, ještě různé kompenzační mechanismy (zvýšené uvolňování dopaminu zbývajícími neurony a hypersenzitivita receptorů) dovolují zachovat normální funkce, takže se příznaky PN projeví, až když počet dopaminergních neuronů a hladina dopaminu ve striatu poklesnou pod určitou hranici (pod 50 %, podle některých prací až pod 30 % normy). Pak obvykle začínají necharakteristické somatické příznaky (kloubní a svalové bolesti apod.), a až po čase a obvykle nikoli najednou se objeví typická motorická symptomatika - hypokineze, rigidita, případně klidový třes a posturální poruchy.

Ze základních motorických příznaků nejvýrazněji pacienta omezuje hypokineze (omezení rozsahu pohybu) a příbuzné projevy - bradykineze (pohybové zpomalení) a akineze (porucha startu pohybu). Hypokineze na končetinách bývá alespoň zpočátku jednostranná nebo asymetrická s převahou na akrech. V důsledku pohybového omezení a zpomalení má pacient rostoucí obtíže a vyžaduje pomoc při řadě běžných každodenních činností, jako jsou jídlo, hygiena, oblékání. Časem je dokonce neschopen sám se obrátit na lůžku a budí v noci partnera, aby mu pomohl. Obvyklými časnými hypokinetickými projevy jsou též zmenšení písma (mikrografie), otupělý, maskovitý výraz obličeje (hypomimie), snížený rozkyv horní končetiny při chůzi (ztráta synkinezí) a tichá monotónní nemelodická řeč (hypofonie, aprosodie), případně dysartrie se zrychlením tempa řeči (tachyfemie) a s opakováním posledních slabik nebo celých slov (palilálie).

Rigidita obvykle provází hypokinezi, ale oba příznaky nemusejí být vyjádřeny stejně silně. Svalové bolesti a ztuhlost končetin související s rigiditou se mohou objevit již jako počáteční projevy PN. Rigidita postihuje výrazněji axiální svalstvo a flexory, což je podkladem flekčního držení šíje, trupu a končetin. Projevuje se zvýšením klidového napětí a ztuhlostí svalů, které kladou odpor v celém rozsahu aktivního i pasivního pohybu příslušného segmentu (fenomén olověné trubice), zpravidla s hmatnými svalovými náskoky a zárazy v průběhu pasivního pohybu (fenomén ozubeného kola). Rigidita se zvýrazní pohybem druhostranné končetiny (Fromentův manévr při vyšetření), ustupuje ve spánku.

Typický tremor u PN je klidový, převážně končetinový akrální třes frekvence 4-6 Hz, který ustupuje při volním pohybu, mizí ve spánku. Třes se zvýrazňuje stresem, mentálním úsilím, únavou, třes ruky se akcentuje pohybem druhostranné končetiny a při chůzi. Klidový asymetrický třes ruky je značně specifický pro PN, a pokud je přítomen, je diagnóza PN velmi pravděpodobná. Nepřítomností třesu však diagnóza PN není vyloučena. PN se neprojevuje třesem hlavy. Třes dolní čelisti, jazyka či rtů je spíše výjimkou.

Posturální poruchy, tj. flekční držení trupu, nejistota ve stoji, šouravá chůze drobnými kroky, zárazy a náhlé pulze vedoucí k pádům určují tíži postižení nemocného a kvalitu jeho života v pozdním stadiu PN. Tzv. akinetický freezing se projevuje náhlými pohybovými blokádami zejména při chůzi, zárazy v úzkých prostorech, např. ve dveřích, při změnách směru chůze, před cílem. Na startu chůze se objevuje hezitace (váhání, neschopnost vykročit), v průběhu chůze pak může docházet k festinaci (zrychlování a zkracování kroků). Nekomplikovaná PN však nikdy nevede k úplné ztrátě schopnosti stoje a chůze -v praxi platí, že dostaví-li se pacient k vyšetření na vozíku, měli bychom uvažovat o jiné diagnóze.

Non-motorické příznaky

Mimo výše uvedených hlavních příznaků se u PN v různé míře vyskytuje postižení vegetativního nervstva a psychické změny, jež ve stadiích 4-6 podle Braaka odrážejí postupující postižení jader mozkového kmene, ascendentních neuronálních systémů a v nejtěžších případech i podkoří a kůry frontálních laloků.

Z vegetativních poruch bývá od časných stadií vyjádřena zácpa a seborea (mastná šupinatá kůže v obličeji a kštici). Ostatní vegetativní projevy PN nejsou konstantní a mají převážně nespecifický ráz. Jejich výskyt stoupá v pozdních stadiích onemocnění a může být potencován vlivy léčby (poruchy trávení, hypersalivace, zvýšené pocení, ortostatická hypotenze, mikční a sexuální poruchy). Přítomnost těchto poruch již v prvých letech onemocnění svědčí proti diagnóze PN. Z psychických změn je nejčastější deprese, kterou prodělá v průběhu onemocnění nejméně 50 % pacientů, a to někdy již jako jeden z počátečních příznaků. Na možnost deprese je nutno u pacientů s PN vždy myslet a adekvátně ji léčit, protože bývá jednou z hlavních příčin snížení kvality života pacienta. Poruchy kognitivních funkcí (zvláště exekutivní dysfunkce) mohou nejméně u 20 % nemocných po letech přerůst v globální kognitivní deficit dostupující až demence.

Komplikace pokročilého stadia

Po několika letech průběhu PN se mohou objevit komplikace, jež jsou společným projevem progrese choroby do vyšších stadií a dlouhodobé nepřirozené lékové stimulace dopaminových receptorů. Jako fluktuace hybnosti se označuje zkrácené trvání či výpadky účinku jednotlivých dávek léčby - kolísání mezi akineticko-rigidními stavy „off“ a stavy zlepšené hybnosti „on“. Jejich podkladem je jak snížená skladovací kapacita pro DA při postupujícím zániku nigrostriatálních neuronů, tak receptorové změny vyvolané nefyziologickou stimulací. Zvláště v počátečním období fluktuací hybnosti může být nápadný kontrast mezi téměř normální hybností ve stavu „on“ a těžkým hypokineticko-rigidním syndromem vznikajícím během několika minut při přechodu do stavu „off“.

Polékové dyskineze choreatického či choreodystonického rázu vznikají asi u 50 % pacientů do 5 let od zahájení léčby levodopou a až u 90 % nemocných po 15 letech. Na jejich vzniku se podílejí hlavně mechanismy farmakodynamické, tj. přechodná relativní hypersenzitivita a dysbalance mezi subtypy receptorů pro DA na vrcholu efektu (nebo v horším případě po celou dobu efektu) dávky dopaminergní medikace. Tzv. off-dystonie se naopak může objevovat na konci efektu dávky, v období relativně nejnižší hladiny DA, často jako bolestivé stočení akra horní nebo dolní končetiny.

U pacienta s plně vyjádřenými pozdními komplikacemi PN tedy hybnost mnohdy kolísá pouze mezi akinetickými stavy „off“, které mohou být provázeny bolestivou off-dystonií, různými vegetativními projevy a úzkostí, a stavy „on“, kde je hybnost rušena výraznými choreatickými dyskinezemi, takže pacient je prakticky trvale invalidizován.

Polékové psychotické projevy (halucinace, bludy, delirium) vznikají jako nežádoucí vedlejší účinky dopaminergní, anticholinergní aj. léčby, především u pacientů s již existujícími kognitivními poruchami. Tyto komplikace představují spolu s poruchami stoje a chůze hlavní terapeutický problém v pozdních stadiích onemocnění.

Formy onemocnění

Průběh onemocnění se může u jednotlivých pacientů značně lišit nikoli jen různou rychlostí rozvoje, ale také věkem začátku, rozdílným vyjádřením příznaků, reakcí na léčbu atd. Zpravidla platí, že tremor-dominantní PN progreduje pomaleji a je u ní nižší riziko vzniku kognitivní poruchy než ostatních forem. U nemocných s převažující bradykinezí lze vyčlenit podskupinu, u které dominuje porucha držení těla, instabilita a porucha chůze s pády. Bývá u nich vyšší věk na začátku PN, rychlejší progrese, výraznější mentální deteriorace, nízká odpovídavost na dopaminergní léčbu a kratší přežití. Naopak PN s časným začátkem (cca do 40-45 let věku) má vysloveně příznivou prognózu co do dlouhodobého přežití a výtečné odpovědi na dopaminergní léčbu, zpravidla se však brzy rozvíjejí hybné komplikace, zejména polékové dyskineze.

Diagnóza

Diagnóza PN je založena především na cílené anamnéze a klinickém neurologickém vyšetření.(7) PN je klinicky pravděpodobná, jsou-li přítomny nejméně dva ze tří hlavních příznaků (hypokineze a rigidita nebo klidový třes), onemocnění má plynule progresivní průběh, nejsou nalezeny žádné další příznaky, které by svědčily pro jiné onemocnění, a není prokázána žádná jiná choroba, která by mohla vyvolávat parkinsonský syndrom. Podpůrným anamnestickým znakem je jednostranný začátek příznaků (v 60-70 % případů to bývá akrální klidový třes končetiny) či jejich přetrvávající asymetrie.

Hlavním diagnostickým testem PN je ověření odpovídavosti na dopaminergní podnět. Pokud dojde po dávce levodopy k ústupu motorických příznaků, je tím potvrzena zachovaná reaktivita dopaminových receptorů ve striatu, porucha hybnosti má tudíž presynaptickou příčinu a diagnóza PN je velmi pravděpodobná.

Jestliže nemocný na dopaminergní podnět nereaguje, svědčí to pro postsynaptické postižení striata nebo navazujících drah a jader, a jedná se tedy o parkinsonský syndrom jiného původu než PN. U pacienta, který ještě nebyl léčen L-DOPA, lze za test považovat vlastní nasazení léčby, které se provede tak, aby pokud možno nedošlo k nežádoucím vedlejším účinkům (viz dále). Postupným zvyšováním dávky by se mělo dosáhnout očekávaného efektu. Pokud nedojde ke zlepšení stavu při čtyřtýdenním podávání dostatečné dávky L-DOPA (až 7501000 mg denně), je nutno silně pochybovat o diagnóze PN.

L-DOPA test. Před vlastním provedením testu je vhodná premedikace domperidonem, který blokuje dopaminové receptory na periferii, a tím brání vedlejším účinkům dopaminergní stimulace (Motilium 3krát 2 tbl. po 48 h před testem a další 2 tbl. 1 hodinu před dávkou L-DOPA). Test se provádí nalačno (případně po požití malého množství sacharidů - sušenky apod.). Podává se zpravidla 200-250 mg L-DOPA v preparátu s poměrem levodopy a inhibitoru dopa-dekarboxylázy 4 : 1 (Isicom 100, Madopar nebo Nakom mitte).

Před podáním L-DOPA a dále po nástupu účinku, tj. cca za 30-45 min, neurolog opakovaně vyšetřuje stav motoriky s použitím stupnice hodnotící stupeň hypokineze, rigidity, třesu a dalších projevů PN. Pokud je motorické skóre zlepšeno o 25 %, bere se výsledek jako jednoznačně pozitivní. Méně výrazné zlepšení znamená parciální dopaminergní odpovídavost, která může být důsledkem receptorových změn v pozdních stadiích PN, ale také může odrážet částečně zachovanou dopaminergní funkci u některých parkinsonských syndromů jiného původu. Případné dyskineze vyvolané L-DOPA se rovněž považují za projev zachované reaktivity receptorů.

Další vyšetření se provádějí jen při netypickém obrazu onemocnění a při podezření na sekundární parkinsonský syndrom: CT či MR zobrazení mozku, vyšetření metabolismu mědi, vápníku a další biochemická, hematologická, genetická a jiná vyšetření podle suspektního primárního onemocnění. Definitivně diagnózu PN potvrdí až pitevní nález, který již makroskopicky ukazuje depigmentaci substantia nigra.(7) Úbytek neuronů se prokazuje i v dalších pigmentových jádrech kmene mozkového. Nejtypičtějším histopatologickým nálezem u PN jsou Lewyho tělíska, acidofilní solidní kulovité nitrobuněčné inkluze charakteristicky se vyskytující v bazálních gangliích a v mozkovém kmeni v oblasti substantia nigra.

Diferenciální diagnóza

PN je nejčastější příčinou parkinsonského syndromu (PS) a tvoří asi 80 % jeho případů. Asi 10 % případů PS vzniká při různých jiných stavech a získaných onemocněních postihujících mozek (sekundární PS) a ve zbylých 10 % případů je součástí klinického obrazu jiných neurodegenerativních onemocnění (Tab. 2). Na rozdíl od PN, kde je primárním mechanismem poruchy nedostatek DA (a receptory pro DA zůstávají dlouho intaktní), tyto další příčiny PS obvykle postihují receptory pro DA ve striatu a další navazující systémy, proto test dopaminergní odpovídavosti u nich bývá negativní.

Sekundární parkinsonské syndromy

Sekundární parkinsonské syndromy jsou heterogenní skupinou onemocnění a patologických stavů, jež se mimo jiné manifestují i symptomatikou PS. Obecně lze říci, že PS u nich obvykle bývá tzv. akineze-rigidita dominantního typu a bývá obvykle vyjádřen symetricky.

V naší populaci je zřejmě nejčastější příčinou polékový PS. Objevuje se především při použití klasických antipsychotik (např. haloperidol, chlorpromazin atd.) a jejich derivátů. Antipsychotický účinek těchto léků je zprostředkován jejich antagonistickým efektem na dopaminových receptorech CNS. Blokují tedy také dopaminové receptory striata, a tím zapříčiní vznik PS. Je třeba si uvědomit, že deriváty antipsychotik jsou i léky typu metoklopramidu (prokinetikum trávicí trubice), prometazinu (antihistaminikum) či thietylperazinu (antivertiginosum, antiemetikum) a že tedy i tyto léky mohou způsobit PS (a u PN jsou přísně kontraindikovány stejně jako klasická antipsychotika).

Jinou příčinou vzniku PS je cévní onemocnění mozku, většinou vícečetné ischemické postižení putamen vznikající v rámci multiinfarktové encefalopatie. PS se však vyskytne i při postižení bílé hmoty - drah, spojujících systém bazálních ganglií s dalšími motorickými centry. U nemocných obvykle dominuje porucha chůze ve smyslu chůzové apraxie, vyznačující se rozšířením základny dolních končetin, poruchami rovnováhy charakteru nejistoty a strachem z pádu (syndrom „astazie-abazie“). Horní končetiny bývají podstatně méně postiženy. Přítomny bývají i další, „neparkinsonské“ projevy, jako jsou centrální paretické příznaky apod. Průběh postižení nebývá plynule progresivní jako u PN, dochází k náhlému vzniku nebo skokovému horšení.

PS u normotenzního hydrocefalu má velký praktický význam, neboť časnou diagnostikou a odesláním k operaci (komorová drenáž, zkratová operace) můžeme nepříznivou prognózu zcela zvrátit. Opět zde zpravidla dominuje porucha chůze typu apraxie. Mimo tento projev se objevuje močová inkontinence a posléze kognitivní postižení (tzv. Hakimova diagnostická trias). Podkladem je porucha vstřebávání mozkomíšního moku. Nemocní jsou obvykle starší 60 let a rozvoj je pomalý, plíživý. Na CT je charakteristicky patrné rozšíření komorového systému a zúžení či vymizení subarachnoidálních prostor nad konvexitami. Diagnostika je zpřesněna prováděním lumbálního infúzního testu, při kterém se zjistí abnormální tlakové poměry v likvorovém kompartmentu, které diagnózu potvrzují přesvědčivěji než dříve doporučovaný klinický test zlepšení chůze po vypuštění většího množství likvoru.

Jiná neurodegenerativní onemocnění s projevy parkinsonského syndromu

Mimo PN existuje řada dalších neurodegenerativních onemocnění, u nichž se v jejich průběhu objevuje PS. U některých z nich může být PS alespoň po přechodnou dobu hlavním projevem, někdy obtížně rozeznatelným od PN, zpravidla však bývá spojen s dalšími projevy neurodegenerativního procesu (např. s demencí u formy Alzheimerovy nemoci provázené PS). PS bývá pravidelně součástí následujících tří nozologických jednotek:

Multisystémová atrofie

Multisystémová atrofie (MSA) je vzácné neurodegenerativní onemocnění dospělého věku (začíná typicky kolem 50. roku věku) charakterizované kombinací PS, mozečkového syndromu a autonomní dysfunkce. Klinické projevy mohou být individuálně vyjádřeny v rozdílném pořadí a tíži. Pokud v počátku dominuje mozečkový syndrom, mluvíme o tzv. olivopontocerebelární atrofii. U tzv. Shyova-Drägerova syndromu („idiopatické dysautonomie“) je v popředí časná autonomní dysfunkce s ortostatickou hypotenzí, pády, sexuální a mikční dysfunkcí. U nemocných s dominujícím PS, zpočátku často obtížně odlišitelným od PN, k němuž se teprve později přidávají ostatní projevy MSA, mluvíme o tzv. striatonigrální degeneraci.

V pokročilých stadiích se veškeré výše uvedené příznaky u nemocného kombinují a vedou k těžké invalidizaci, bez možnosti významněji léčebně zasáhnout. V časných stadiích striatonigrální degenerace však může být alespoň částečná dopaminergní odpovídavost, a proto je vždy na místě pokus s léčebným podáním levodopy nebo agonisty dopaminu. Prognóza je velmi nepříznivá, obvyklé přežití kolem 5 let od prvých příznaků. Diagnózu MSA definitivně potvrzuje histopatologický nález úbytku neuronů, reaktivní gliózy a buněčných cytoplazmatických inkluzí v bazálních gangliích, mozečku, vegetativních jádrech kmene mozkového, intermediolaterálních provazcích míšních a v Onufově míšním jádru.

Progresivní supranukleární obrna (nemoc Steeleova-Richardsonova-Oszewskiho, SRO)

SRO je onemocnění presenia a senia (typicky začíná mezi 60. a 70. rokem věku). PS u SRO je provázen časným rozvojem demence subkortikálního typu s výrazným kognitivním zpomalením, zároveň se brzy rozvíjí těžká porucha stoje a chůze s pády a výrazná porucha fonace. Obvykle bývá patrné dosti charakteristické (a od PN jasně odlišné) extenční držení trupu a šíje. Charakteristickým nálezem je paréza očních pohybů, zejména ve vertikálním směru dolů, ale zpravidla i v ostatních směrech - pacient má typický strnulý „vytřeštěný“ pohled, není schopen sledovat pohybující se předmět v zorném poli a ani na výzvu nepřesune oči ze střední polohy.

Při pasivních pohybech hlavou se však okulocefalickým reflexem vybavují oční pohyby v plném rozsahu, což svědčí pro supranukleární postižení (tj. drah nad jádry mozkových nervů). Příčina onemocnění je nejasná. V obraze MRI či v pitevních nálezech je patrna atrofie mezencefala a pontinního tegmenta, dyskolorace v oblasti substantia nigra a jen nevýrazná atrofie kortexu ve frontopolární oblasti frontálních laloků. Zbytek kortexu je však na rozdíl od jiných neurodegenerativních onemocnění relativně ušetřen. Mikroskopicky se v postižených oblastech nalézají neurofibrilární klubka podobně jako u Alzheimerovy nemoci. Ani tato nemoc není účinně terapeuticky ovlivnitelná a přežití obvykle nepřesahuje 10 let.

Nemoc s difúzními Lewyho tělísky (demence s Lewyho tělísky, DLB)

Demence s Lewyho tělísky (DLB) je onemocnění senia s typickým začátkem kolem 75 let. Mimo subkortikální demence a PS je pro DLB charakteristické kolísání stavu bdělosti a orientace a produktivní psychiatrická symptomatika (strukturované bludy a halucinace). Pacienti bývají proto často léčeni antipsychotiky, na jejichž nežádoucí účinky jsou však velmi výrazně citliví (podobně nebo ještě více než nemocní s PN) - i po malých dávkách klasického antipsychotika či dokonce atypického antipsychotika s částečnou blokádou striatálních receptorů (např. risperidon) se může objevit těžký útlum, dystonické reakce, akcentace rigidity a akineze či akinetická krize až maligní neuroleptický syndrom. Významné pro odlišení DLB od PN s demencí je, že rozvoj demence je velmi časný (obvykle do 1 roku od objevení se PS) a může dokonce i př edcházet rozvoji PS.

Terapie

Léčebné postupy u PN se řídí několika základními principy, které lze shrnout do několika zásad (Tab. 3). Farmakologická léčba PN sice zasahuje biologický podklad chorobných příznaků, ale sama o sobě nevede nutně k návratu ztracených funkčních schopností. Proto jsou nedílnou součástí léčebné péče o pacienta s PN režimová opatření, rehabilitace, cvičení a pohybová reedukace. Cílem těchto postupů je aktivní potlačování těch příznaků, jež mohou být překonány, úpravy režimu a tvorba náhradních stereotypů pro ty funkce, jež se navzdory léčbě nepodaří plně obnovit.

 

Tab. 3 - Zásady léčby Parkinsonovy nemoci

1. Nemocný by měl být plně informován o podstatě své nemoci a o možnostech její léčby. Každý nemocný má být lékařem informován o tom, že trpí PN, o prognóze onemocnění, o možnostech a případných vedlejších účincích léčby. Lékař by měl nemocnému poskytnout tyto informace nejpozději v okamžiku, kdy se rozhoduje o nasazení léčby.

2. Parkinsonovu nemoc nelze vyléčit, je však možno dlouhodobě a účinně potlačovat její příznaky. Dostupné metody léčby PN umožňují symptomatické ovlivnění projevů PN, nepotlačují však primární patologický proces. Jeho progrese ve spojení s chronickou medikací bývá spojena s komplikacemi. Léčebné postupy by proto měly být utvářeny tak, aby se nástup komplikací pokud možno oddálil. Cílem všech léčebných postupů je dosáhnout co nejlepšího funkčního výsledku a podle možnosti zachovat běžné životní aktivity nemocného. Tento aspekt „kvality života“ by se měl brát v úvahu jak ve vztahu k žádoucím efektům léčby, tak k jejím možným vedlejším účinkům.

3. Léčba PN musí být přizpůsobena stavu pacienta. Konkrétní strategie léčby daného pacienta by měla odpovídat individuálním okolnostem - věku, celkovému stavu, tíži postižení, aktivitě, potřebě symptomatické úlevy a toleranci pro nežádoucí účinky léčby.

4. Při léčbě PN je nutno podávání léků kombinovat s dalšími postupy. Léčba PN neznamená pouze farmakoterapii, velký význam má rehabilitace, cvičení a pohybová reedukace, v indikovaných případech také funkční neurochirurgie. Nezbytná je podpora pacienta v rodině a ve společnosti, ale také vlastní aktivní postoj nemocného.

5. Každý pacient s PN má být léčen odborným lékařem zaměřeným na tuto problematiku. Nemocný s PN se zpravidla léčí u specialisty v oboru neurologie, jenž má být dokonale obeznámen s problematikou PN a s možnostmi její léčby. Na počátku onemocnění obvykle postačí kontroly s odstupem 6 měsíců, později je zpravidla nutno navštěvovat odborníka častěji. Centra zaměřená na diagnostiku a léčbu PN a dalších extrapyramidových onemocnění slouží ke konzultaci nemocných s neobvyklými příznaky, neodpovídajících dobře nebo očekávaným způsobem na běžnou léčbu, k případné indikaci specializovaných diagnostických a léčebných postupů.

 

Farmakoterapie

Hlavní těžiště medikamentózní léčby PN je v substituci dopaminu (levodopa, agonisté dopaminu). V léčbě vedlejších projevů a komplikací PN se používá celá řada dalších preparátů (inhibitory katechol-O-metyltransferázy, monoaminooxidázy B, antagonisté glutamátových receptorů, antidepresiva, atypická antipsychotika, prokinetika trávicí trubice aj.).

Levodopa (L-3,4-dihydroxyfenylalanin, L-DOPA) je hlavním symptomatickým lékem PN. Deficit dopaminu u PN nelze kompenzovat jeho přímým podáváním, jelikož dopamin špatně přechází hematoencefalickou bariéru a spotřeboval by se po enterálním či parenterálním podání v periferii. Levodopa, bezprostřední prekurzor dopaminu, proniká do mozku velmi dobře. V běžně používaných přípravcích se levodopa kombinuje s inhibitory periferní DOPA-dekarboxylázy benserazidem nebo karbidopou, aby se zamezilo tvorbě dopaminu na periferii a z toho vyplývajícím vedlejším účinkům léčby, jako jsou kolísání krevního tlaku, srdeční arytmie, nauzea, vomitus. Jedinou absolutní kontraindikací levodopy je glaukom s úzkým úhlem.

Agonisté dopaminu. Látky, které procházejí hematoencefalickou bariérou a účinkují přímo na receptory pro dopamin ve striatu, se nabízejí jako vhodná alternativa levodopy v substituční léčbě PN. Hlavní léčebné využití agonistů dopaminu (ergotové alkaloidy bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, non-ergotové deriváty pramipexol, ropinirol aj.) bylo původně díky jejich delšímu biologickému poločasu při zvládání pozdních motorických komplikací PN. Nověji se ukázalo, že při časném užití agonistů se snižuje pozdější výskyt motorických komplikací. Některé studie dokonce naznačily, že časné podávání agonistů může mít u PN neuroprotektivní účinek, neboť se jím tlumí metabolický obrat dopaminu, a tím i produkce toxických volných radikálů. Symptomatický účinek agonistů je však zpravidla slabší než účinek levodopy a je poněkud vyšší riziko intolerance (pro periferní nežádoucí účinky popsané výše u levodopy) a polékových psychotických projevů než u levodopy.

Zvýšené opatrnosti je proto třeba u rizikových pacientů, zejména ve věku nad 70 let nebo s projevy demence či deprese. Agonisté dopaminu navíc mohou u některých pacientů vyvolávat zvýšenou denní spavost až náhlé usínání s rizikem např. pro řidiče - každý pacient musí být při nasazení léku na tuto okolnost upozorněn. V souvislosti s léčbou ergotovými agonisty dopaminu byly popsány ojedinělé případy závažných fibrotických orgánových změn, výjimečně až s letálním zakončením (fibróza srdečních chlopní, plicní a retroperitoneální fibróza), na které je třeba myslet při rozvoji necharakteristických interních obtíží. Non-ergotové preparáty jsou proto dnes první volbou. Nespecifické, ale úporné otoky dolních končetin mohou vznikat po léčbě agonisty dopaminu z obou podskupin.

Inhibitory katechol-O-metyltransferázy (COMT). Inhibicí COMT se brzdí odbourávání L-DOPA na neúčinné metabolity, zvyšuje se tak její dostupnost pro mozek a prodlužuje účinek jednotlivých dávek. Inhibitory COMT se uplatňují jako přídavek k L-DOPA u pacientů s fluktuacemi hybnosti. Entakapon nepřechází hematoencefalickou bariéru, takže působí pouze zvýšením dostupnosti L-DOPA pro mozek, nemá vlastní centrální nežádoucí účinky, a může se tedy podávat i rizikovým pacientům (staří a dementní, s psychotickými projevy). Podobně působí i tolkapon, který má výhodu delšího biologického poločasu, ale je potenciálně hepatotoxický a při jeho podávání je nutno kontrolovat hladiny jaterních enzymů.

Antagonisté glutamátových receptorů. Amantadin má účinky anticholinergní a nepřímé dopaminergní, zřejmě zlepšeným uvolňováním dopaminu z presynaptických vezikul. Amantadin je ale především antagonistou NMDA receptorů, a může tedy ovlivňovat glutamátergní synapse v okruzích bazálních ganglií. V časné fázi PN může být amantadin přechodně úspěšný pro svůj mírný symptomatický účinek (a oddálit potřebu nasazení L-DOPA nebo agonisty dopaminu). Druhou indikací amantadiwww. nu jsou pozdní hybné komplikace PN, zejména dyskineze na vrcholu dávky levodopy.

Inhibitory monoaminooxidázy B (MAO-B). Inhibice MAO-B selegilinem neprokázala u pacientů s PN předpokládané neuroprotektivní účinky. U pacientů v počátečních stadiích PN má selegilin mírný symptomatický účinek a může o několik týdnů až měsíců oddálit potřebu nasazení účinnější dopaminergní léčby. U starších nemocných a u pokročilé PN je přínos selegilinu velmi sporný a naopak, v kombinaci s ostatní medikací zvyšuje riziko kardiálních komplikací a psychotických projevů a problematizuje léčbu případné deprese - před nasazením antidepresiv ze skupiny SSRI má být odstup 3-4 týdny od vysazení selegilinu.

Anticholinergika (biperiden, benzatropin, procyklidin, trihexyfenidyl aj.) byla až do objevu levodopy jedinými alespoň částečně účinnými léky PN. Dnes se anticholinergika používají pouze zcela výjimečně jako léky „poslední volby“, např. při potlačování úporného třesu přetrvávajícího i při léčbě levodopou, u mladého, jinak nerizikového pacienta. Jejich léčebné využití je omezeno vedlejšími účinky. Periferní parasympatolytické působení může vést k poruchám zraku (rozmazané vidění, zhoršená akomodace), zažívacím obtížím (sucho v ústech, zácpa), retenci moči, vazodilataci a tachykardii. Jako centrální vedlejší účinky se pozorují poruchy paměti, zmatenost i psychotické projevy. Pro tato rizika je nutno zásadně se anticholinergikům vyhnout u osob starších 65 let nebo tam, kde již jsou známky kognitivního úbytku.

Léčebné postupy v časných stadiích Parkinsonovy nemoci(8, 9, 10) (Obr. 2)

Kauzální léčba PN v současnosti není k dispozici, všechny používané postupy léčby mají symptomatický efekt. Zahájení symptomatické léčby monoterapií agonisty dopaminu se doporučuje u mladších nemocných (cca do 65 let věku) bez rizika psychotických komplikací, kde tato léčba může oddálit potřebu L-DOPA a vznik pozdních motorických komplikací, navíc má potenciální neuroprotektivní účinek. Monoterapie agonisty dopaminu je však účinná pouze u části nemocných (obvykle pro intoleranci potřebných vyšších dávek), a tento symptomatický účinek bývá často slabší než efekt L-DOPA. Agonisté se podávají v pomalu stoupající dávce podle efektu a tolerance. Případné periferní vedlejší účinky odstraní a rychlejší zvyšování dávek umožní domperidon (Motilium 3krát 1-2 tbl.), který se někdy dokonce nasazuje preventivně u všech nemocných. Periferní dopaminergní účinky obvykle po čase habituují a domperidon je možno vysadit.

Nasazení nejúčinnějšího symptomatického léku, L-DOPA, je indikováno v okamžiku význačného funkčního omezení. Toto rozhodnutí by mělo být vysoce individualizováno podle věku, celkového stavu, tíže poruchy hybnosti a její interference s aktivitami nemocného. Ačkoliv existují některé teoretické předpoklady, podle nichž by mělo být výhodné použití retardovaných preparátů od začátku léčby L-DOPA, nepodařilo se tyto výhody v praxi potvrdit. Proto se léčba běžně zahajuje standardními preparáty.

Zásadní chybou je nasazení L-DOPA od začátku ve vysoké dávce (např. 3krát 250 mg). Nasazení musí být opatrné, dávky by se měly pomalu zvyšovat v závislosti na efektu od 25-50 mg L-DOPA, postupně ve 3 až 4 denních dávkách. Zvláště na počátku léčby nízkými dávkami L-DOPA je nutno volit preparát s vyšším obsahem inhibitoru periferní dopa-dekarboxylázy (Madopar 200 mg L-DOPA/50 mg benserazid, Isicom 100 nebo Nakom mitte 100 mg L-DOPA/25 mg karbidopa). Pokud přesto u některých zvláště citlivých nemocných dojde k projevům nežádoucích periferních účinků, které vedou k špatné snášenlivosti L-DOPA, pomůže obvykle blokáda periferních dopaminových receptorů domperidonem.

Plného léčebného účinku bývá dosaženo po několika týdnech, když se nastaví optimální dávkování a plně se vyvine „dlouhodobá odpověď“. Optimální účinek L-DOPA (případně L-DOPA v kombinaci s agonisty dopaminu) se projeví dlouhodobým ústupem bradykineze, rigidity i třesu. Druhou častou chybou je nedat plně účinnou dávku L-DOPA a ponechat léčbu na subterapeutické hladině. Tím není splněn cíl léčby a nesníží se tím přitom podstatně ani riziko pozdních hybných komplikací.

Léčebné postupy v pozdních stadiích Parkinsonovy nemoci(8, 9, 10) jsou předmětem specializované neurologické péče. Při ovlivňování fluktuací hybnosti a polékových dyskinezí se mění schémata podávání levodopy (zkrácení intervalů, případně snížení jednotlivých dávek), kombinace levodopy s agonisty dopaminu, inhibitory COMT, amantadinem, případně se v indikovaných případech může uplatnit neuromodulační léčba hlubokou mozkovou stimulací.

 

Problémové situace v diagnostice a léčbě

 

Cílem následujících odstavců je shrnout hlavní informace o PN pro praktickou potřebu terénních lékařů a specialistů jiných oborů než neurologie.

Necharakteristické obtíže v počátečním stadiu nemoci

Pacient s počínající PN mnohdy nejprve vyhledává různé odborníky pro nespecifické obtíže somatické, psychické nebo vegetativní a někdy trvá dosti dlouho, než se stanoví správná diagnóza. Stává se, že příznaky jsou hodnoceny jako počínající Alzheimerova nemoc, jako cévní onemocnění mozku či dokonce jako projevy normálního stárnutí. Až když se prohloubí typické projevy, zejména objeví-li se klidový třes, bývá zahájena adekvátní léčba, jejíž efekt potvrdí klinickou diagnózu PN.

Častými iniciálními stesky jsou bolesti a omezení pohybu ramene či jiného kloubu, bolesti zad, pocity tíže končetin apod. Mylně se diagnostikuje a léčí (včetně chirurgických výkonů) domnělá artritida, burzitida, syndrom karpálního tunelu, vertebrogenní syndrom. Při cíleném vyšetření by přitom již v tomto stadiu byla zjistitelná rigidita a hypokineze postižené končetiny.

Počáteční stadium PN může také být spojeno s celkovou ztrátou výkonnosti a nadměrnou únavností, s poruchami spánku a úzkostnými projevy. Vzniká podezření na depresi, jež bývá často podpořeno i přítomností hypomimie a tichou monotónní řečí (hypofonií a aprosodií). Ačkoli uvedené příznaky mohou být součástí hypokinetické symptomatiky PN, deprese skutečně bývá dosti často jedním z iniciálních projevů PN. Podání antidepresiv je zde pak plně na místě (dnes se v prvé řadě podávají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI).

Pochybná diagnóza

K diagnostickým rozpakům dochází i v případech s typickým obrazem PN, jejíž asymetrické příznaky se při povrchním posouzení a navzdory anamnéze pozvolného rozvoje obtíží pokládají za paretické projevy cévní mozkové příhody (někdy takto chybuje i neurolog!). Nebo se sice správně rozpozná parkinsonský syndrom, ale opět se apriorně předpokládá jeho cévní (arteriosklerotický) původ. Takto diagnostikovaní nemocní jsou kupodivu často léčeni L-DOPA, přestože by tato léčba u arteriosklerotického parkinsonského syndromu nemohla být účinná.

Pacienti však obvykle zcela zbytečně dostávají též vazoaktivní léčbu, dokonce paradoxně cinnarizin, který může jejich stav zhoršit či sám vyvolávat polékový parkinsonský syndrom. Cévní ischemické postižení bazálních ganglií je ve skutečnosti poměrně vzácnou příčinou sekundárního parkinsonského syndromu (i když pacient s PN není chráněn před vznikem drobných ischemických lakun patrných na CT obrazech, jež se stejně nacházejí i u zcela asymptomatických starších jedinců). U skutečného vaskulárního parkinsonského syndromu zpravidla dominuje porucha stoje a chůze (tzv. parkinsonismus dolní poloviny těla), bývají přítomny další paretické a jiné projevy a tyto příznaky neodpovídají na podávání L-DOPA.

Diagnóza PN bývá obvykle dávána do souvislosti s pokročilým věkem. Asi 10 % případů však začíná již před 40. rokem. Zdrojem závažné chyby bývá, že u mladého pacienta se na možnost PN nemyslí a mnohdy trvá řadu let, než se mu dostane adekvátní diagnózy a léčby.

Nejasný efekt dopaminergní léčby

Další častou chybou je nesprávný závěr o neúčinnosti L-DOPA nebo agonistů dopaminu v případech, kdy pacient léčbu nesnáší pro její periferní vedlejší účinky (jimž lze správným postupem při nasazení léků zabránit), nebo se vůbec nedosáhne účinné dávky.

Pacient s třesem jiného původu

Častým omylem laiků, ale občas bohužel i diagnostickou chybou lékařů, je pokládat každý třes za projev PN. Nejčastější chorobnou příčinou třesu v populaci však není PN, nýbrž esenciální tremor. Na rozdíl od PN jde o třes převážně akční, tj. staticko-kinetický (i když klidová složka může být přítomna), který je izolovaný - není doprovázen hypokinezí, rigiditou ani jinými příznaky. Kinetický třes ovšem na rozdíl od klidového parkinsonského třesu ruší jemné činnosti rukou (např. psaní), pacient rozlévá polévku ze lžíce apod. Často bývá vyjádřen i třes hlavy a hlasu, jenž se u PN prakticky nikdy nevyskytuje. Esenciální tremor je relativně benigní porucha, proto je nesprávná diagnóza PN pro pacienta zbytečným traumatem. Případná neopodstatněná dopaminergní léčba neovlivní třes, může však vyvolat nauzeu, kolísání krevního tlaku a další nežádoucí vedlejší účinky.

Náhlé zhoršení hybnosti

Akutní hypodopaminergní stav (tzv. akinetická krize) je extrémně závažnou komplikací pokročilé PN, bezprostředně ohrožující život nemocného. Nejčastější příčinou krize bývá náhlé vysazení či výrazné snížení dopaminergní nebo anticholinergní léčby, nebo podání nevhodného farmaka (typického neuroleptika či příbuzného léku). Po několika hodinách od vynechání léčby vznikne těžká akineze s výraznou rigiditou, zpravidla s bolestivými dystonickými spazmy svalů. Pro svalovou ztuhlost a akinezi vázne polykání, případně i dýchání. Stav bývá provázen depresí a úzkostí. Pokud nedojde k léčebnému zásahu, může se rozvinout neuroleptický maligní syndrom s hypertermií, tachykardií a poruchami vědomí. Dochází k rabdomyolýze s myoglobinurií, leukocytózou, zvyšují se sérové hladiny kreatinkinázy a jaterních enzymů. Patofyziologickým podkladem je zřejmě abnormální idiosynkratická reakce dopaminových receptorů v putamen a v hypotalamu.

Náhlé zhoršení hybnosti a celkového stavu nemocného může být průvodním jevem interkurentního infekčního onemocnění (obvykle dýchacích či močových cest). Podobně může při infekčním horečnatém onemocnění dojít k deliriu či psychotické produkci u pacienta do té doby psychicky dobře kompenzovaného. V léčbě akinetické krize se uplatňují především antiparkinsonika v parenterální formě - tč. je k dispozici pouze amantadin (PK-Merz Infusion). Samozřejmě je nutno zajistit dobrou hydrataci pacienta, podle potřeby parenterální výživu a péči o vnitřní prostředí. Je snaha co nejdříve se vrátit k enterální léčbě L-DOPA (sondou nebo p. o., jak stav dovolí). Hrozí-li rozvoj maligního neuroleptického syndromu, je nutná hospitalizace na anesteziologicko-resuscitačním oddělení, kde se mimo výše uvedených léčiv podávají centrální myorelaxancia, zejména specificky účinný dantamacrin.

Psychotická epizoda

PN je často provázena depresí a více či méně výraznou kognitivní dysfunkcí. Zatímco tyto poruchy se mohou objevit u léčené i neléčené PN, výskyt závažnějších projevů psychotického rázu je vázán na medikamentózní léčbu. Z hlediska vzniku psychotických projevů nebo deliria jsou rizikové zvláště anticholinergika, selegilin, amantadin a agonisté dopaminu. Riziko je zvýšeno u pacientů ve vyšším věku a tam, kde již je přítomen kognitivní deficit nebo deprese. Počátek psychotických projevů může být pozvolný a necharakteristický, takže je v domácím prostředí i nepoučenými zdravotníky často přehlédnut. Při bližším rozboru zdánlivě nevýznamných stesků se zjistí poruchy spánkového rytmu, živé barevné sny, někdy s příjemným obsahem, někdy děsivé sny a noční můry. Pokud není včas provedena změna léčby, objeví se noční i denní zrakové halucinace. Halucinace bývají často dosti uniformního rázu - cizí osoby v bytě, zvířata, hmyz, pocit jiné osoby těsně za vlastními zády.

Tyto jevy bývají charakteristicky alespoň zpočátku vázány na tmu či šero a pacient mívá alespoň částečný náhled. Při progresi se mohou relativně benigní halucinace zkomplikovat bludnou produkcí a přejít do těžkého paranoidně-psychotického stavu či toxického deliria. Tyto těžké stavy mohou rychle a bez předchozího varování vzniknout zvláště při změnách medikace nebo při interkurentním onemocnění (např. při zánětu močových cest). Objeví-li se psychotické projevy, je nutno podstatně snížit či vysadit anticholinergika, selegilin, amantadin, agonisty dopaminu a ponechat pouze udržovací dávku L-DOPA. Pokud to ke zvládnutí stavu nestačí, je nutno nasadit antipsychotickou léčbu. Opakujeme, že typická neuroleptika jsou u PN absolutně kontraindikována! V případě pokračující psychotické produkce je na místě podat lék ze skupiny atypických neuroleptik, která, na rozdíl od typických, neblokují dopaminové receptory v putamen - tiaprid (Tiapridal, Tiapra), quetiapin (Seroquel), klozapin (Leponex).

Chirurgické výkony u pacientů s Parkinsonovou nemocí

Příprava na operaci a vlastní výkon přinášejí riziko závažného zhoršení stavu pacienta. Anesteziolog a chirurg musejí být informováni, že pacient trpí PN a že farmakologická léčba tohoto onemocnění se nesmí přerušit. Období nutného přerušení perorální léčby L-DOPA musí být co nejkratší (nejvýše 6-12 hodin). V případě delší nemožnosti příjmu léků p. o. hrozí prudké zhoršení stavu až do akinetické krize. K plánovanému výkonu by pacient měl přicházet vybaven zásobou léků a rozpisem dávkování. Výkony by se podle možnosti měly provádět v lokální či svodné (případně epidurální) anestézii, s použitím lokálních anestetik bez adrenalinu. V případě nutnosti celkové anestézie je nevhodný halotan. Kontraindikovány jsou všechny druhy neuroleptanalgezie. K tlumení případného pooperačního neklidu lze použít pouze atypická neuroleptika, v injekční formě je dostupný tiaprid (Tiapridal).

Prof. MUDr. Evžen Růžička, Dr Sc.e-mail: ruzicka@tremor.anet.czdoc. MUDr. Jan Roth, CSc.Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika

*

Literatura

1. RŮŽIČKA, E., ROTH, J., KAŇOVSKÝ, P. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Extrapyramidová onemocnění I. Praha : Galén, 2000.

2. MOURADIAN, MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson's disease. Neurology, 2002, 58, p. 179-185.

3. LOGROSCINO, G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: What is the evidence? Environmental Health Perspectives, 2005, 113, p. 1234-1238.

4. McINERNEY-LEO, A., HADLEY, DW., GWINN-HARDY, K., HARDY, J. Genetic testing in Parkinson's disease. Mov Disord, 2005, 20, p. 1-10.

5. KACHERGUS, J., MATA, IF., HULIHAN, M., et al. Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant parkinsonism: evidence of a common founder across European populations. Am J Hum Genet, 2005, 76, p. 672-680.

6. BRAAK, H., DEL TREDICI, K., BRATZKE, H., et al. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J Neurol, 2002, 249 (Suppl. 3), p. 1301-1304.

7. HUGHES, AJ., DANIEL, SE., KILFORD, L., LEES, AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55, p. 181-184.

8. JANKOVIC, J., MARSDEN, CD. Therapeutic strategies in Parkinson's disease. In JANKOVIC, J., TOLOSA, E. (Eds). Parkinson's disease and movement disorders. Baltimore : Williams & Wilkins, 1998.

9. GOETZ, CG., POEWE, W., RASCOL, O., SAMPAIO, C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson's disease: 2001 to 2004. Mov Disord, 2005, 20, p. 523-539.

10. OLANOW, CW., WATTS, RL., KOLLER, WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease: Treatment guidelines. Neurology, 2001, 56 (Suppl. 5), p. S1-S88.

**

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?