Patofyziologie diabetické retinopatie a diabetického makulárního edému

Souhrn

Diabetická retinopatie je závažnou pozdní mikrovaskulární komplikací základního onemocnění diabetes mellitus. Přes významné pokroky posledních let v poznání molekulárních mechanismů, které stojí v pozadí diabetické retinopatie, nejsou některé aspekty její patofyziologie úplně odhaleny. Nejvýznamnější roli v patogenezi diabetické retinopatie hraje hyperglykémie. Dále jsou diskutovány role pokročilých produktů glykace, proteinkinázy C, oxidativního stresu, zánětu, vaskulárního endotelového růstového faktoru a sklivce. Přesné pochopení detailních mechanismů v diabetické retinopatii je nezbytné k vývoji nových léčiv a operačních postupů, které by mohly snížit nepříznivé dopady na vidění pacientů postižených diabetickou retinopatií.

Klíčová slova diabetická retinopatie • diabetický makulární edém • patogeneze • VEGF

Summary

Sin, M., Chrapek, O., Sinova,. I., Rehak, J. Pathophysiology of diabetic retinopathy and diabetic macular oedema.
Diabetic retinopathy is a serious late onset microvascular complication of diabetes mellitus. Even in spite of significant advances in understanding the molecular mechanisms behind DR, some of the aspects of its pathophysiology remain undiscovered. The key role in pathogenesis of diabetic retinopathy is played by hyperglycaemia. The possible roles of advanced products of glycation, proteinkinase C, oxidative stress, inflammation, vascular endothelial growth factor or vitreous humour are discussed as well. Precise understanding of the details of the mechanisms of diabetic retinopathy is necessary for developing new drugs and surgical procedures, which could lower the adverse effects on the sight of patients affected by diabetic retinopathy.

Key words diabetic retinopathy • diabetic macular oedema • pathogenesis • VEGF

Diabetická retinopatie (DR) je závažnou pozdní mikrovaskulární komplikací základního onemocnění diabetes mellitus (DM). Přes pokroky v léčbě jak základního onemocnění, tak vlastní diabetické retinopatie zůstává nejčastější příčinou slepoty v populaci pracujících v průmyslově rozvinutých zemích.(1) V počátečních stadiích DR dochází ke ztrátě pericytů sítnicových kapilár a vytváření mikroaneuryzmat. Výsledkem těchto změn jsou poruchy mikrocirkulace s následným zhroucením hemato-okulární bariéry. V pozdních fázích mohou tyto procesy vést k vytvoření neovaskularizací, které výrazně zvyšují pravděpodobnost poškození zrakových funkcí. Přes významné pokroky posledních let v poznání molekulárních mechanismů, které stojí v pozadí DR, nejsou některé aspekty její patofyziologie úplně odhaleny. Cílem následujícího přehledu je sumarizovat poslední poznatky v biochemických a molekulárních mechanismech zahrnutých v patogenezi DR.

Hyperglykémie

Hyperglykémie je základní metabolickou odchylkou, která v patogenezi všech diabetických komplikací včetně DR hraje nejvýznamnější roli. Hyperglykémie má nepříznivý vliv na mnoho tkání a buněk. Zvlášt nepříznivě působý chronická protrahovaná hyperglykémie, při které jsou produkovány ROS a RNS (reactive oxygen/nitric species). Vyšší množství glukózy mění metabolickou rovnováhu jejího zpracovávání v organismu, což vede mimo jiné k následujícím dějům: zvýšení aldózo-reduktázového metabolismu, zvýšení produkce AGE (pokročilé produkty glykace, advanced glycation end product), zvýšení produkce hexosaminů, aktivaci diacylglycerolu a PKC (protein-kináza C) a zvýšenému generování ROS mitochondriemi. Všechny zmíněné děje jsou zapojeny do patogeneze DR a budou diskutovány samostatně v následujích kapitolách. Nedávno byl popsán nový mechanismus, při kterém dochází na podkladě hyperglykémie k poruše formace mitochondirálních proteinů v endoplazmatickém retikulu. Následkem je mitochondriální bioenergetická deficience a buněčné postižení.(2) Dále je prokázán apoptotický vliv hyperglykémie na buňky retinálního pigmentového epitelu.(3) Zvláště nepříznivý vliv má hyperglykémie na sítnicové kapiláry. Hyperglykémie zvětšuje tloušťku bazální membrány sítnicových kapilár v zevní plexiformní vrstvě a ve vrstvě sítnicových vláken, snižuje aktivitu sítnicových antioxidačních enzymů manganové superoxid-dismutázy

a katalázy a indukuje apoptózu u pericytů kapilár.(4) Stav hyperglykémie tedy představuje jakési pojítko a spouštěcí faktor všech patobiochemických procesů na pozadí DR.

AGE

Pokročilé produkty glykace se akumulují v hyperglykemických podmínkách a hrají významnou roli při patogenezi DR. AGE působí dvěma zásadnímy mechanismy, které jsou uplatněny při patogenezi DR. Prvním je přímé působení na strukturální proteiny sítnice. Toto vede k indukci patologických meziproteinových vazeb, které způsobují strukturální degradaci.(5) Druhým významným mechanismem je vazba na receptory RAGE. Aktivace RAGE receptoru vede ke spuštění nitrobuněčné kaskády, která působí produkci prozánětlivých faktorů.(6) Předpokládaným nitrobuněčným efektorem RAGE receptoru je aktivace NADPH oxidázy, která následně aktivuje expresi genů prozánětlivých faktorů pomocí transkripčního faktoru NF-kappaB. Exprese RAGE receptorů byla prokázána v mnoha buňkách v sítnici s diabetickou retinopatií. Interakce AGE s RAGE receptorem je tak u DR zodpovědná za spouštění zánětlivých, neurodegenerativních a mikrovaskulárních komplikací.(7)

Proteinkináza C

Hyperglykémie aktivuje proteinkinázu, která stimuluje produkci diacylglycerolu. Zvýšení produkce ROS při hyperglykémii inhibuje aktivitu glykolytického enzymu GAPDH. Tato inhibice vede ke zvýšení nitrobuněčné hladiny prekurzoru diacylglyceroltriosfosfátu a následné produkci diacylglycerolu. Aktivace PKC zároveň přispívá k produkci ROS a oxidativního stresu zvýšením aktivity NADPH oxidázy.(8) Aktivace PKC je klíčová pro zvýšení produkce NO v endoteliích, expresi vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a transformačního růstového faktoru beta (TGF-beta).(9, 10) Metabolismus PKC indukuje zvýšení produkce NF-kappaB podobně jako osa AGE-RAGE, a tím se podílí také na aktivaci zánětu při DR.(11)

Oxidativní stres

Oxidativní stres je stav, při kterém produkce a aktivita ROS překoná endogenní antioxidační systémy, nebo je endogenní antioxidační systém poškozen. ROS je skupina molekul s kyslíkovým základem s vysokou chemickou reaktivitou. (12) Z chemického hlediska molekula ROS obsahuje volný kyslíkový radikál a neradikálovou skupinu.(13) Zvýšená produkce ROS je jedním z významných faktorů, které přispívají k mnoha příznakům diabetické retinopatie, jako jsou vaskulární dysfunkce, cévní průsak a tvorba neovaskularizací.(14) Přesné mechanismy interakce molekul ROS a endoteliálních buňek jsou velmi komplexní a ne zcela přesně popsané. Oxidativní stres představuje důležitý patologický mechanismus, protože při nastartování tohoto procesu poškození přetrvává i přes následnou normalizaci hodnot glykémie.(15)

Zánět

V posledních letech přibývá důkazů o roli zánětu v rozvoji DR. Jak již bylo popsáno výše, zvyšuje se u DR exprese mnoha zánětlivých cytokinů a chemokinů, a to jak systémově, tak lokálně (ve sklivci a komorové tekutině).(16) V sítnici pacientů s DR prokazujeme zvýšenou expresi IL-6, IL-1beta, TNF-alfa.(17) V počátečných fázích DR je důležitá role leukocytů. U DR dochází k leukostáze, která je zprostředkována přes ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1).(17)

VEGF

Vaskulární endotelový růstový faktor je základním vazogenním faktorem, který působí v patogenezi DME a vzniku neovaskularizací. Hlavním spouštěcím mechanismem pro expresi VEGF je hypoxie, která u DR vzniká na podkladě cévních změn. Tento mechanismus je zprostředkován přes transkripční faktor HIF-1 (hypoxia inductable factor-1). Dalším pomocným mechanismem exprese VEGF při DR jsou aktivace PKC a aktivita IL-6.(18) Rozvolnění hematookulární bariéry VEGF způsobuje fosforylací strukturálních proteinů okludinů, které tvoří mezibuněčné spojení zvané zonulae occludentes, a tím dochází k jejich otevření s následným průsakem tekutiny.(19) Vzhledem k tomu, že zonulae occludentes jsou základním stavebním kamenem jak vnitřní, tak zevní hematookulární bariéry, je zvýšená exprese VEGF zodpovědná za poruchu v obou těchto strukturách. V posledních letech se molekula VEGF dostala do popředí zájmu a je centrálním terapeutickým cílem moderní biologické terapie.(18)

Změny sklivce

Vliv sklivce a vitreomakulárního rozhraní při vývoji DR a DME se dostává v posledních letech do popředí zájmu. U diabetiků dochází ke ztluštění zadní plochy sklivce. Toto ztluštení je způsobeno proliferací astrocytů a fibroblastů přes vrstvy vnitřní limitující membrány až do struktur zadní plochy sklivce.(20) Takto změněná zadní plocha sklivce vytváří chronickou tangenciální trakci, která vede k mechanickému porušení hematookulární bariéry.

Závěr

Jak vyplývá z dosavadních poznatků, je DR velmi složitým komplexem poruch v oblasti sítnice a sklivce. Přesné pochopení detailních mechanismů v pozadí závažného klinického stavu je nezbytné k vývoji nových léčiv a operačních postupů, které by mohly snížit nepříznivé dopady na vidění pacientů postižených DR.

AGE – pokročilé produkty glykace, advanced glycation end product HIF-1 – hypoxia inductable factor-1 PKC – proteinkináza C TGF-beta – transformační růstový faktor beta VEGF – vaskulární endotelový růstový faktor Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemajíí střet zájmů.

Literatura

1. MORRIS, D. Prevention and treatment of diabetic retinopathy. Nurse Prescribing, 2012, 10, p. 22–24.
2. SINGH, LP. Thioredoxin interacting protein (TXNIP) and pathogenesis of diabetic retinopathy. J Clin Exp Ophthal, 2013, 4, p. 1–29.
3. KIM, D., et al. High-glucose-induced CARM1 expression regulates apoptosis of human retinal pigment epithelial cells via histone 3 arginine 17 dimethylation: Role in diabetic retinopathy. Archives of biochemistry and biophysics, 2014, 560, p. 36–43.
4. ZHANG, L., et al. Effects of antioxidant gene therapy on the development of diabetic retinopathy and the metabolic memory phenomenon. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 2015, 253, p. 249–259.
5. MILNE, R., BROWNSTEIN, S. Advanced glycation end products and diabetic retinopathy. Amino Acids, 2013, 44, p. 1397–1407.
6. CHEN, M., CURTIS, TM., STITT, AW. Advanced glycation end products and diabetic retinopathy. Current medicinal chemistry, 2013, 20, p. 3234–3240.
7. ZONG, H., WARD, M., STITT, AW. AGEs, RAGE, and diabetic retinopathy. Current Diabetes Reports, 2011, 11, p. 244–252.
8. INOGUCHI, T. et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NAD (P) H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes, 2000, 49, p. 1939–1945.
9. PATHAK, D., et al. Oral targeting of protein kinase C receptor: promising route for diabetic retinopathy? Current drug delivery, 2012, 9, p. 405–413.
10. GANZ, M. B., SEFTEL, A. Glucose-induced changes in protein kinase C and nitric oxide are prevented by vitamin E. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2000, 278, pE146–E152.
11. HA, H., et al. Role of high glucose-induced nuclear factor-??B activation in monocyte chemoattractant protein1 expression by mesangial cells. J Am Soc Nephrol, 2002, 13, p. 894–902.
12. USHIO-FUKAI, M., Redox signaling in angiogenesis: role of NADPH oxidase. Cardiovascular research, 2006, 71, p. 226–235.
13. CAVE, AC., et al. NADPH oxidases in cardiovascular health and disease. Antioxidants & redox signaling, 2006, 8, p. 691–728.
14. DU, Y., et al. Photoreceptor cells are major contributors to diabetes-induced oxidative stress and local inflammation in the retina. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110, p. 16586–16591.
15. WU, Y., TANG, L., CHEN, B. Oxidative stress: implications for the development of diabetic retinopathy and antioxidant therapeutic perspectives. Oxidative medicine and cellular longevity, 2014, p. 752–387 16. KAŠTELAN, S., et al. Inflammation and pharmacological treatment in diabetic retinopathy. Mediators of inflammation, 2013, p. 213–230.
17. MOCAN, MC., KADAYIFCILAR, S., ELDEM, B. Elevated intravitreal interleukin-6 levels in patients with proliferative diabetic retinopathy. Can J Ophthal, 2006, 41, p. 747–752.
18. BHAGAT, N., et al. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Survey of ophthalmology, 2009, 54, p. 1–32.
19. ANTONETTI, DA., et al. Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occludin and zonula occluden 1 A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors. J Biol Chem, 1999, 274, p. 23463–23467. 20. SEBAG, J. Abnormalities of human vitreous structure in diabetes. Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology, 1993, 231, p. 257–260.

e-mail: sin.martin@seznam.cz

O autorovi| MUDr. Martin Šín, Ph. D., FEBO, MUDr. Oldřich Chrapek, Ph. D., MUDr. Irena Šínová, FEBO, prof. MUDr. Jiří Řehák, CSc., FEBO

Ohodnoťte tento článek!