Patogeneze osteoartrózy

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.

Arthrocentrum, IPVZ, Praha

Klíčová slova

morfologie • mimobuněčná základní hmota (ZH) • chondrocyty • kolagen • proteoglykany • agrekany • apoptóza • rizikové faktory

Osteoartróza (OA) je skupina kloubních onemocnění, u kterých je narušena normální rovnováha mezi procesy degradace a syntézy jednotlivých složek kloubní chrupavky a subchondrální kosti. OA je považována za proces, nikoliv chorobu, a tento proces může, ale nemusí vyústit v klinické projevy, jako jsou bolest a ztráta kloubní funkce. V tomto procesu se obvykle přičítá zásadní význam degeneraci (degenerativní onemocnění), ale v poslední době se poukazuje na to, že může jít na prvém místě o defekt regenerace (regenerativní onemocnění) (5). OA je onemocnění heterogenní a někteří autoři hovoří o „osteoartrotické chorobě“. Významná je koncepce OA jako součtu reparativních a zánětlivých procesů, které se odehrávají nejenom v chrupavce a subchondrální kosti, ale i v měkkých kloubních tkáních (Tab. – dle Dieppa) (5).

Podíl v tabulce uvedených procesů může být u daného nemocného různý. Tato skutečnost spolu s růzností vyvolávajících a potencujících faktorů a individuální progresivita u jednotlivých nemocných neumožňuje postavit jednotnou koncepci patogeneze onemocnění. I patogeneze OA je tedy heterogenní. Rovněž je obtížné formulovat syntetickou představu o tom, proč a jak onemocnění vzniká. Tuto situaci zatím neřeší ani prudký nárůst nových poznatků o složení cílových tkání, jejich metabolizmu a o regulačních procesech, účinných za fyziologických a patologických okolností.

Pro orientaci v patogeneze OA je třeba si popsat základní morfologický a biochemický profil chrupavky, cílové tkáně, ve které se odehrává převaha chorobných procesů (6).

Morfologie chrupavky

Chrupavka má dvě základní funkce:


zajistit hladký posun kloubních plošek mezi sebou s nízkým koeficientem tření,


umožnit pružný přenos zátěže na pohybový aparát.

K naplnění těchto základních úkolů je hyalinní kloubní chrupavka složena z hydratované mimobuněčné základní hmoty (matrix) (dále ZH), ve které jsou uloženy chrupavčité buňky – chondrocyty. Tyto jsou v naprosté menšině, protože v dospělé chrupavce představují méně než 5 % celkového objemu tkáně. Typ uložení chondrocytů v ZH vytváří morfologický základ tří zón chrupavky:

povrchová zóna, ve které jsou buňky uloženy tangenciálně,


přechodná zóna, ve které se buňky začínají orientovat vertikálně a jsou více sférické,


nejhlubší radiální zóna s poměrně velkými a hustěji uloženými chondrocyty, jejichž dlouhá osa je uložena kolmo na povrch chrupavky.

Chondrocyty postrádají přímý mezibuněčný kontakt a komunikace mezi nimi se uskutečňuje cestou ZH. Výživa chrupavky a odstraňování metabolitů se děje difúzí přes ZH, protože chrupavka postrádá krevní a lymfatické cévy.

ZH je strukturována do tří kompartmentů. První kompartment ZH se nachází v bezprostředním okolí membrány chondrocytů a označuje se jako pericelulární nebo lakunární matrix. Je charakterizována vysokým obsahem proteoglykanů (viz níže) a hyaluronové kyseliny a nepřítomností kolagenu. Následuje vzdálenější kompartment – kapsulární matrix, která je tvořena propletenými kolagenními vlákny, která obklopují jednotlivé buňky nebo skupiny chondrocytů. Kontakt chondrocytů s kapsulární matrix se uskutečňuje četnými cytoplazmatickými výběžky a specifickými molekulami, jako je např. anchorin. Třetí a největší kompartment ZH je nejvzdálenější od samotných chondrocytů a bývá označován jako interteritoriální matrix obsahující nejvíce kolagenních vláken a proteoglykanů. Oblast, která je pod metabolickou kontrolou jednoho chondrocytu, je relativně velká – asi 180 mm3 na buňku.

Hlavní složkou ZH je voda, která představuje 70 % celkové váhy. Voda je v ZH pevně vázána díky fyzikálním vlastnostem makromolekulárních složek tkáně – kolagenu, proteoglykanů a nekolagenních bílkovin (17).

Makromolekuly ZH

Kolagen má makromolekuly uspořádané do příčně pruhovaných vláken vytvářejících podpůrnou trojrozměrnou síť v ZH chrupavky. Kolagen je bílkovina složená ze tří polypeptidických řetězců vyznačujících se opakující se sekvencí tripeptidu Gly–X–Y a specifickou přítomností aminokyseliny hydroxyprolinu a hydroxylyzinu. Řetězce jsou uspořádány do proplétající se šroubovice (helixu). Bylo popsáno 14 geneticky rozdílných kolagenů. V chrupavce je základním typem kolagenu, jenž zajišťuje biochemické vlastnosti tkáně, kolagen typu II (tvoří asi 50 % organické suché váhy chrupavky). Je složen ze tří identických polypeptidických řetězců alfa 1 (II). Ze syntetizujících chondrocytů jsou molekuly kolagenu typu II secernovány v podobě prokolagenních prekurzorů, které mají na konci molekuly peptidickou extenzi, která nemá trojitě spirálovitou strukturu. Tato je v procesu sekrece z chondrocytu enzymaticky odštěpena. Po odštěpení terminálního peptidu agregují zralé kolagenní molekuly v ZH do arkádovitě uspořádaných vláken. Tahová síla vláken je podmíněna vznikem kovalentních intermolekulárních vazeb. Těchto vazeb s věkem přibývá. Kolagen typu II představuje 90 % chrupavkového kolagenu. Zbytek – 10 % – jsou tzv. minoritní kolageny. Mezi ně patří: kolagen typu IX, který je zvláštní tím, že jeden z jeho tří polypeptidických řetězců je glykosylován chondroitinsulfátovým řetězcem, a tím se kolagen typu IX stává vlastně proteoglykanem. Kolagen typu XI představuje 2 – 3 % celkového kolagenu a interakcí s kolagenem II a IX vytváří silná vlákna základní struktury chrupavky (10, 11).

Proteoglykany jsou hlavními makromolekulami, které v chrupavce vyplňují prostory mezi kolagenními vlákny a buňkami. Pro teoglykany jsou vysoce hydrofilní a dodávají chrupavce schopnost reverzibilní deformace. Mezi kolagenními vlákny jsou proteoglykany přítomny v komprimované formě, která není plně hydratována. Dělíme je na:

Velké proteoglykany (agrekany) – tvoří 90 % všech proteoglykanů. Struktura proteoglykanů je tvořena bílkovinným jádrem (tzv. core protein), na kterém jsou po stranách vázány řetězce glykosaminoglykanů – keratansulfátu (dimer A-acetylglukosaminu a galaktózy) a chondroitinsulfátu (dimer A-acetylgalaktosaminu, který obsahuje sulfátovou skupinu a glukuronovou kyselinu). Bílkovinné jádro se skládá z několika oblastí (domén), z nichž tři jsou globulární bílkoviny (G1, G2, G3) a dvě jsou tzv. extendované interglobulární oblasti (E1, E2). Každá z oblastí má charakteristické „navěšené“ řetězce. Tak např. oblast E2 je bohatá na řetězce chondroitinsulfátu a také na řetězce keratansulfátu (10, 11).

Jednou ze základních vlastností proteoglykanů je schopnost agregovat v supramolekulární útvary. K agregaci dochází poté, co molekuly proteoglykanů opustí syntetizující chondrocyty a objeví se v ZH. Agregace je založena na interakci tří komponent: oblasti G1 na bílkovinném jádru, dále zvláštní vazebné bílkoviny (tzv. link protein), spojené s bílkovinným jádrem proteoglykanů a hyaluronovou kyselinou. Hyaluronová kyselina je makromolekulární glykosaminoglykan obsažený v ZH chrupavky – na jednu molekulu hyaluronové kyseliny se váže asi 200 pro teoglykanových molekul (17).

Jako malé proteoglykany jsou označovány biglykan a decorin, které obsahují zvláštní glykosaminoglykan, který je sulfatován a je označován jako dermatansulfát. Jejich obsah se zvyšuje ve stárnoucí chrupavce. Dalším malým proteoglykanem je fibromodulin, který existuje v chrupavce v těsném spojení s kolagenními vlákny.

Funkce agrekanu je dána jeho strukturou a fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Proteoglykany jsou vysoce nabité anionické poly elektrolyty, které přitahují vodu. Tím dochází k jejich zbobtnání, které je omezeno sítí pevných kolagenních vláken. Deformace chrupavky je dána působením zevního tlaku – možná do určitého stupně, který je výslednicí zevního tlaku, bobtnacího tlaku pro teoglykanů a omezující rezistence kolagenních vláken.

Další složkou chrupavky jsou nekolagenní bílkoviny. Patří sem anchorin a fibronektin, které zajišťují interakce mezi chondrocyty a dalšími složkami ZH chrupavky. Pozornost si zasluhuje chrupavková oligomerická vysokomolekulární bílkovina (Cartilage Oligomeric High-molecular Weight Matrix Protein) (COMP), která se účastní reparačních procesů a její stanovení v biologických tekutinách má určitý klinický význam.

Homeostáza chrupavky je za normálních okolností udržována rovnováhou mezi katabolizmem makromolekulárních složek a jejich syntézou. Přitom poločas chrupavkových proteoglykanů je asi 25 dní, obnova kolagenu trvá několik roků. Produkty katabolizmu agrekanu jsou z chrupavky uvolňovány do synoviální tekutiny a jsou dále degradovány synoviálními buňkami. Mohou být odstraněny i lymfatickým řečištěm a degradovány v lymfatických uzlinách. Na regulaci homeostázy chrupavky za fyziologických a zejména patologických situací se podílejí cytokiny a enzymy (proteinázy).

Cytokiny jako rozpustné mediátory zajišťují signalizaci mezi buňkami a ZH. Pro funkci chrupavky jsou významné interleukiny (IL- -1, IL-1 beta, IL-6) TNF-alfa, dále interferony, kolonie buněk stimulující faktor a různé peptidické růstové faktory (viz níže) (16).

Enzymy, které štěpí makromolekulární složky ZH, patří mezi metaloproteinázy, obsahují iont zinku zakotvený v aktivním místě enzymu. Metaloproteinázy jsou syntetizovány chondrocyty v inaktivním stavu, v mimobuněčném prostoru je aktivuje plazmin nebo stromelyzin (viz níže). Základní metaloproteinázy jsou tři: metaloproteináza-1 neboli kolagenáza štěpí příčně všechny tři řetězce kolagenní molekuly, a sice kolagenu typu I, II a X. Metaloproteináza-2 neboli želatináza degraduje kolagen typu X, jiné typy kolagenu jen v denaturovaném stavu (želatina) a proteoglykany. Metaloproteináza-3 neboli stromelyzin hraje základní úlohu v metabolizmu chrupavky. Štěpí bílkovinné jádro agrekanu a dalších proteoglykanů, dále kolageny typu IX, XI a odštěpuje i koncové telopeptidy na kolagenu typu II. Mimoto v mimobuněčném prostoru aktivuje i metaloproteinázu-1, kolagenázu. Stromelyzin je vytvářen chondrocyty aktivovanými např. IL-1.

Aktivita metaloproteináz je regulována inhibitorem metaloproteináz (Tissue Inhibitor of Metalo-Proteinase, TIMP), což je malý protein o váze 28 kDa, a proto se volně pohybuje v ZH chrupavky a tlumí aktivitu uvolňovaných proteolytických enzymů (19).

Osteoartróza je chorobný proces

Osteoartróza se rozvíjí v několika fázích. V prvé fázi jde o změny patobiochemické. V této fázi dochází ke změnám metabolizmu chrupavky, které mohou být kvantitativní, ale i kvalitativní. Tyto změny vytvářejí základní předpoklady pro vznik hlubších morfologicky detekovatelných změn. Někdy se hovoří o preartróze nebo o preradiologické osteoartróze (Lohmander). O tomto „nemorfologickém“ stadiu osteoartrózy máme poměrně dost znalostí (12). Méně toho víme o spouštěcích faktorech, které celý osteoartrotický proces uvedou do chodu. Známe některé podmiňující faktory (viz níže), jinak etiologických poznatků máme minimum.

Patobiochemické změny jsou trojího typu:

Degradace – destrukce kloubní chrupavky je výsledkem působení metaloproteináz, které jsou uvolňovány z chondrocytů a pokud v artrotickém kloubu vzniká druhotný zánět z infiltrujících polymorfonukleárů a makrofágů. Nejširší degradační záběr má metaloproteináza-3, stromelyzin, která štěpí bílkovinné jádro agrekanu, dále některé malé proteoglykany (dekorin a biglykany), a také kolagen typu VI, IX a XI (19).

Proces tvorby metaloproteináz v chrupavce u osteoartrózy by mohl být uveden do pohybu působením cytokinů, zejména IL-1. Bylo prokázáno, že tento cytokin souběžně se stimulací syntézy metaloproteináz inhibuje produkci tkáňového inhibitoru TIMP-1. Vyvolá tím nerovnováhu ve prospěch katabolických procesů. Synergisticky s IL-1 působí i TNF-alfa. Účinnými antagonisty těchto cytokinů jsou některé růstové faktory – např. TGF-beta a IGF-1. Určitá role se v poslední době připisuje oxidu dusíku.

Osteoartrotická chrupavka, na rozdíl od chrupavky normální, vytváří syntetázu oxidu dusíku a vzniklý oxid dusíku komplikovanými mechanizmy zvyšuje katabolizmus osteoartrotické chrupavky (2).

Kvantitativní změny syntézy makromolekulárních složek chrupavky –v osteoartrotické chrupavce dochází k aktivaci syntézy kolagenu typu II, zvyšuje se rovněž syntéza kolagenu typu IX a XI. Kolagen typu IX je proteolyticky rychle odbourán. Syntetizovaný kolagen v osteoartrózou postižené chrupavce je snadno extrahovatelný, což může hovořit o jeho snížené stabilitě, která je výsledkem změn poměru syntézy jednotlivých typů kolagenu (v osteoartrotické chrupavce se např. objevuje kolagen typu I, který se normálně nachází v kůži, vazech, atd., ale nikoliv v chrupavce). To vše může přispívat k poruše integrity chrupavky.

Souběžně se zvyšuje syntéza agrekanu, který ale může mít porušeny agregační vlastnosti, a proto dochází k narušení výstavby zralých komplexů proteoglykan – hyaluronová kyselina. Agrekany osteoartrotické chrupavky jsou rovněž snáze extrahovatelné a vnímavější k působení stromelyzinu (12).

Zvýšená syntetická aktivita chondrocytů osteoartrotické chrupavky je interpretována jako metabolické úsilí chrupavky o reparaci změn vznikajících v důsledku degradativního působení enzymů.

Poznatky o zvýšené syntéze makromolekulárních složek chrupavky byly získány ze studia vzorků celé osteoartrotické chrupavky. Když byla anabolická aktivita podrobněji analyzována v jednotlivých vrstvách chrupavky stanovením stupně exprese mRNA pro kolagen typu II a agrekan, byly mezi nimi zjištěny významné rozdíly. Zvýšená syntetická aktivita byla prokázána ve střední a dolní vrstvě chrupavky, kde také nedochází k poklesu obsahu proteoglykanů. Naproti tomu chondrocyty v povrchových vrstvách chrupavky vykazovaly spíše snížení metabolické aktivity, což odpovídá i patologickým nálezům povrchových erozí v pokročilejších stadiích osteoartrotického onemocnění. Rovněž v těchto povrchových vrstvách je maximální pokles obsahu proteoglykanů. Jelikož makromolekuly agrekanu špatně difundují, nedokáže hyperaktivita spodních vrstev chrupavky kompenzovat defekty povrchové vrstvy (1).

Změny genetické exprese fenotypu chondrocytu – většina chondrocytů v osteoartrotické chrupavce si ponechává schopnost syntetizovat chrupavkový kolagen typu II. Přesto určitá část chondrocytů změní svůj syntetický fenotyp a začne více syntetizovat kolagen typu I a III, který nebývá v normální chrupavce nacházen. Mění se i fenotyp pro syntézu chrupavkového kolagenu typu II – chondrocyty začínají syntetizovat embryonální typ kolagenu s řetězci II-alfa. Dále se v osteoartrotické chrupavce objevuje kolagen typu X, který je produktem hypertrofovaných chondrocytů růstové ploténky chrupavky. Není jasné, zda jeho syntéza je sekundárním fenoménem, nebo jednou z příčin patologických změn (18).

Mimo to byly popsány vzácné formy hereditární osteoartrózy, u kterých se nacházejí geny pro syntézu atypických forem kolagenu.

Apoptóza je dalším molekulárním mechanizmem, který má vztah k degradaci chrupavky. Apoptóza neboli programované úmrtí buněk je v osteoartrotické chrupavce zvýšena. V osteoartrotické chrupavce dochází k apoptóze u 22 % chondrocytů, kdežto v normální chrupavce jen u 4,8 % chondrocytů. Apoptóza je doprovázena úbytkem ZH s deplecí proteoglykanů.

Sled patologicko anatomických změn chrupavky u osteoartrózy

První fáze makroskopických změn je proces změknutí – ten je do značné míry podmíněn biochemickými procesy. Projevuje se změnou průhlednosti chrupavky, která se stává matnou. Produkty enzymatické degradace agrekanu ztrácejí schopnost agregovat s hyaluronovou kyselinou a vazebnou bílkovinou proteoglykanů. V důsledku toho se snižuje počet biomechanicky plnohodnotných agregátů, a tím se omezuje vazebnost pro vodu a chrupavka se stává nepružnou a méně odolnou vůči mechanické zátěži. Zpětnou vazbou se mění i metabolická aktivita chondrocytů ve snaze vzniklé změny reparovat a také se mění i geneticky určená syntetická aktivita s tvorbou kolagenu typu I a III, které jsou pro funkce chrupavky daleko méně vhodné. Je třeba připomenout, že tyto úvahy jsou spíše hypotetické a jsou syntézou dílčích poznatků o biologii a biochemii chrupavky.

Další – už makroskopicky dostatečně zřetelnou fází osteoartrotického procesu – je nástup fibrilace chrupavky (6). Následuje fragmentace chrupavky, až posléze ulcerace a obnažení kosti. V důsledku těchto změn je vyřazována „přenosová“ funkce chrupavky. Vyústěním jsou mikrofraktury subchondrální trabekulární kosti. Lokální ischémie a mikrofraktury jsou příčinou tvorby subchondrálních cyst. Kolaps stěny cysty a poruchy kontinuity subchondrální kosti se podílejí na deformativních změnách kloubního povrchu. Morfologicky jde o novotvorbu kosti v subchondrální oblasti v důsledku hojení mikrofraktur.

Nejznámější osteoartrotickou morfou jsou osteofyty. Vznikají jako produkt hypertrofované synoviální tkáně v místě úponu pouzdra. Počátek vzniku osteofytu je spojen s invazí novotvořených cév do avaskulární chrupavky. Osteofyty jsou ve svém středu tvořeny vláknitou kostní tkání pokrytou nezvápenatělou měkkou tkání, v níž probíhá proces enchondrální osifikace. Počátek vzniku osteofytů je spojen s invazí novotvořených cév do avaskulární chrupavky. Růst osteofytů pokračuje, není-li mechanicky omezován okolní tkání. Kolagen obsažený v osteofytech má charakter embryonálního chrupavkového kolagenu II-alfa.

K této chrupavkové patologii však přistupují i změny dalších kloubních tkání, které jsou uvedeny v tabulce. K nástupu klinických příznaků onemocnění mohou změny přispívat daleko více než změny vlastní chrupavky, které mohou být klinicky němé. Často je diskutována úloha kloubního zánětu. Představa, že osteoartróza je pouze degenerativní kloubní onemocnění, již není udržitelná. Studie posledních let ukazují, že v kloubech většiny nemocných s osteoartrózou je přítomna chronická synovitida, která je morfologicky nerozlišitelná od synovitidy u revmatoidní artritidy. Všeobecně se uznává, že synovitida u osteoartrózy je méně aktivní než u revmatoidní artritidy (13). To je reflektováno i nízkým počtem buněčných elementů v synoviální tekutině u osteoartrózy. V synoviální tkáni u osteoartrózy nejsou přítomny plazmatické buňky, které produkcí autoprotilátek naopak významně přispívají k patologii revmatoidní artritidy. Osteoartrotické kloubní pouzdro je – podobně jako u revmatoidní artritidy – infiltrováno T-lymfocyty (9). Pro vznik zánětlivé reakce nemáme přijatelné vysvětlení, a tak se spokojujeme s představou sekundární, iritační zánětlivé reakce, která je výsledkem dráždění fragmenty chrupavky a dalšími štěpy vznikajícími jako produkty degradace chrupavky proteolytickými enzymy.

Pro pochopení patogeneze je třeba zmínit rizikové faktory jejího vzniku:

Genetické faktory – již před 60 lety popsal Stecher rodinný výskyt vzniku heberdenovských uzlů a Kellgren dvojnásobný výskyt osteoartrózy kolenních a ručních kloubů u prvostupňových příbuzných nemocných postižených touto chorobou. Pozornost se rovněž věnuje případům vzácné familiární formy osteoartrózy, kde je změněno genetické kódování chrupavkového kolagenu (abnormální gen COL 2 A1). Mimo to byla popsána řada familiárních syndromů s předčasným výskytem osteoartrózy (patří mezi ně i na Slovensku popsaná chondrokalcinóza a ochronóza) (14, 18).

Abnormální přetěžování kloubu – opakovaná normální zátěž je pro váhonosné klouby nezbytná, protože udržuje normální obsah vody a stimuluje syntézu proteoglykanů. Pro úlohu jednostranného přetěžování kloubu hovoří v patogenezi osteo artrózy spíše experimentální pozorování na zvířatech než epidemiologické studie u lidí. V lidské patologii je významné přetěžování u kloubů s porušenou osou kloubu, nedostatečnou kongruencí kloubních plošek, s kloubní instabilitou a tam, kde dochází k počátečním (metabolickým) změnám chrupavky. To platí i pro sportovní přetěžování kloubů, kde se zvyšuje riziko vzniku předčasné osteoartrózy z předcházejících poranění kloubu – tak např. u kolenního kloubu po poranění předního zkříženého vazu a dále po menisektomiích (3).

Rizikem je i opakovaná pracovní zátěž kloubu – bylo to potvrzeno u kolenního kloubu u farmářů, kde opakované zvedání břemen s pokrčenými koleny vede ke zvýšenému výskytu osteoartrózy kolenních kloubů (4).

Nadváha je též rizikovým faktorem pro vznik osteoartrózy. Úbytek na váze vede podle rozsáhlých epidemiologicko-klinických studií ke zmírnění příznaků osteoartrózy kolenních kloubů a zpomalení její progrese (7).

Poruchy inervace kloubu jsou nejnověji uváděny mezi rizikovými faktory vzniku osteoartrózy (17). Úvaha o tomto rizikovém faktoru vychází z pozorování Charcotova kloubu u neurosyfilis a roztroušené sklerózy. Poškození kloubu nefyziologickým pohybem brání ochranné svalové reflexy. Ty jsou založeny na reakci mechanoreceptorů v kloubním pouzdru, ligamentech, tukových tělíscích. Mechanoreceptory do centrálního nervového systému signalizují v případech, kdy je fyziologický rozsah pohybu v kloubu překročen, resp. když hrozí jeho překročení. Poškození kloubu zabrání signály z centra, které zapnou nebo vypnou příslušné svalové skupiny ovládající kloub. Selhání tohoto systému pak vede ke známé Charcotově artropatii s kompletním rozbouráním kloubu v důsledku nepřítomnosti ochranných reflexů. Poukazuje se na možnost, že u některých jedinců by mohly drobné inervační poruchy alespoň částečně vyřazovat tyto mechanizmy a tak vést k rozvoji degenerativních změn kloubní chrupavky.

Závěr

Osteoartróza je onemocnění, které sice na prvním místě postihuje kloubní chrupavku a subchondrální kost, ale současně i další kloubní a kolemkloubní tkáně. Osteoartrózu vnímáme jako proces, který postupuje od patobiochemických změn kloubní chrupavky ke změnám morfologickým. Ty můžeme postihnout zobrazovacími technikami. Nemusí být vždy provázeny příznaky klinickými. Patobiochemické osteoartrotické změny chrupavky je možno charakterizovat jako nerovnováhu mezi anabolickými a katabolickými procesy, která je posunuta směrem ke zvýšenému katabolizmu. Může jít též o selhání procesů regeneračních. Chrupavka se postupně vyčerpává snahou o reparaci vznikajících defektů.

Literatura

1. Aigner T., Dudhia J.: Phenotypic modulation of chondrocytes as a potential therapeutic target in osteoarthritis: a hypothesis. Ann.rheum.Dis. 56, 1997: 287–2912. Amin A. R., Abramson S. B.: The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown. Curr.Opinion in Rheumatol. 10, 1998: 263–2683. Buckwalter J. A.: Osteoarthritis and articular cartilage use, disuse and abuse. Experimental studies. J. Rheumatol. 22, 1995, Suppl. 43: 13–154. Cooper C.: Occupational activity and the risk of osteoarthritis. J. Rheumatol. 22, 1995; Suppl. 43: 10–125. Dieppe P.: Osteoarthritis: risk factors, process and outcome. Rheumatology in Europe 1995, 24: 66–686. Fassbender H. G.: Pathology of rheumatic disease. Springer-Verlag, Berlin–New York, 19757. Felson D. T.: Weight and osteoarthritis. J. Rheumatol. 1995, 22; Suppl. 43: 3–68. Hashimoto S., Ochs R. L., Komiya S., et al.: Linkage of chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in human osteoarthritis. Arthr. Rheum. 1998, 41: 1632–16389. Kennedy T. D., Plater-Zyberek C., Partridge T. A., et al.: Morphometric comparison of synovium from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. J.Clin.Pathol. 1988, 41: 847–85210. Kuettner K. E., Schleyerbach R., Hascall V. C. (Editors): Articular cartilage biochemistry. Raven Press, New York, 198611. Kuettner K. E., Aydelotte H. B., Thonar E. J.: Articular cartilage matrix and structure: a mini-review. J. Rheumatol. 18, 1991: 46–4812. Kuettner K. E., Peyron J., Schleyerbach R., Hascall V. C. (Editors): Articular cartilage and osteoarthritis. Raven Press, New York, 199213. Linblad S., Hedfors E.: Arthroscopic and immunohistologic characterization of knee joint synovitis in osteoarthritis. Arthr. Rheum. 30, 1987: 1081–108714. MacGregor A. J., Keen R. W.: The genetics of osteoarthritis. Reports on Rheum, Dis. No. 16, 199915. O’Connor B. L., Brandt K. D.: Neurogenic factors in the etiopathogenesis of osteoarthritis. Rheum.Dis.Clinics North Amer. 19, 1993: 581–60516. Pelletier J. P., DiBattista J. A., Roughley P., et al.: Cytokines and inflammation in cartilage degradation. Rheum.Dis.Clinics North Amer. 19, 1993: 545–56817. Wight T., Mechan R.(Editors): Biology of proteoglycans (biology of extracellular matrix). Academic Press, New York, 198718. Williams C. J., Jimenez S. A.: Heritable diseases of cartilage caused by mutations in collagen gene. J.Rheumatol. 22, 1995, Suppl. 43: 28–3319. Woessner J. T., Howell D. S. (Editors): Articular cartilage biochemistry. Raven Press, New York, 1986e-mail: reditel@ipvz.cz

Ohodnoťte tento článek!