Patologické jaterní testy v ordinaci praktického lékaře

Souhrn

Jaterní testy je pojem používaný pro soubor nejrůznějších laboratorních parametrů, které určitým způsobem odrážejí stav jaterního parenchymu či jaterní funkce jako celek. Vyšetřování těchto parametrů je součástí standardního základního biochemického vyšetření. Interpretace obdržených výsledků však už bývá věcí složitější. Úkolem lékařů primární péče je provedení základní diferenciální diagnostiky a odlišení abnormalit znamenajících závažné jaterní poškození od nevýznamných a nic neznamenajících elevací. Velmi často se jedná o náhodně zjištěné patologické hodnoty, například při preventivních prohlídkách či při předoperačních vyšetřeních. Pečlivá anamnéza, fyzikální vyšetření, základní laboratorní vyšetření a ultrasonografie břicha umožňují velmi často rychle stanovit správnou diagnózu. V případě podezření na závažné (chronické) jaterní onemocnění je indikována další dispenzarizace u odborníka, nejlépe gastroenterologa-hepatologa.

Klíčová slova
jaterní testy * bilirubin * alaninaminotransferáza * aspartátaminotransferáza * alkalická fosfatáza * gama-glutamyltransferáza

Parametry, které souborně označujeme jako „jaterní testy“, jsou běžně dostupná biochemická vyšetření. Tato vyšetření, někdy také nesprávně nazývaná „funkční jaterní testy“, jsou zcela běžně prováděna v ordinacích praktických lékařů v rámci předoperačních vyšetření a preventivních prohlídek. Jedná se o stanovení sérových hladin aminotransferáz, gama-glutamyltransferázy, alkalické fosfatázy a bilirubinu. Dohromady se stanovením lipidogramu, bílkovin (zejména hladiny albuminu a prealbuminu) a koagulačních parametrů se jedná o tzv. statické jaterní testy. Naproti tomu tzv. dynamické jaterní testy měří kapacitu jater metabolizovat cizorodé látky,(1) hodnotí funkční schopnost jater a jejich funkční rezervu. Podrobnější popis těchto specializovaných vyšetření přesahuje rámec tohoto článku.

Biochemické parametry

Při hodnocení laboratorních vyšetření je třeba mít na paměti, že jsou prakticky všechna pro játra nespecifická a k jejich zvýšení může dojít i u jiných onemocnění primárně nepostihujících játra. Důležité je, že normální hodnoty jaterních testů nevylučují jaterní onemocnění, a naopak jejich vysoké hodnoty neznamenají vždy jaterní selhání. Při hodnocení biochemických odchylek je třeba znát fyziologickou funkci daných parametrů, některé hodnoty kolísají fyziologicky během dne, rozdíly jsou též u různých věkových kategorií a pohlaví.(2, 3) Mezi základní jaterní testy patří sérové hladiny transamináz. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou enzymy, jejichž zvýšené hodnoty v séru značí hepatocelulární poškození. Jejich fyziologická funkce je přenos alfa-aminoskupiny z alaninu a aspartátu na alfa-ketoskupinu kyseliny ketoglutarové.(1) ALT se vyskytuje prakticky pouze v cytosolu jaterní buňky, AST je přítomna v signifikantním množství také v myokardu, příčně pruhovaném svalu, ledvinách, mozku či v erytrocytech. Vyskytuje se jako mitochondriální a cytosolický izoenzym. Izolované zvýšení AST má tedy budit podezření na patologii mimo játra (akutní infarkt myokardu, myozitida, svalové dystrofie, akutní či chronické selhání ledvin, hypotyreóza apod.). Při hodnocení těchto dvou enzymů je důležitý poměr AST/ALT. Tento tzv. de Rittisův index dosahuje hodnot vyšších než 2 typicky u alkoholové choroby jater.
K dalším ukazatelům řadíme gama-glutamyltransferázu (GGT). Tento enzym katalyzuje přenos ?-glutamylových skupin peptidů na jiné aminokyseliny s výjimkou prolinu.(1) Je přítomný kromě jater v mnoha dalších tkáních, např. pankreatu, slezině, srdci, mozku, prostatě a placentě. Enzym je indukovatelný řadou toxických látek, zvýšenou hodnotu mohou mít i kuřáci. Izolované zvýšení GGT je typickým testem ukazujícím na pravidelné požívání alkoholu, korelující vzestup s alkalickou fosfatázou (ALP) je přítomen u cholestázy. Také enzym ALP má celou řadu izoenzymů, z nichž je klinicky významný jaterní, střevní, kostní a placentární izoenzym.
Bilirubin je degradační produkt hemu s poměrně složitým metabolismem. Za fyziologických podmínek se 75–80 % veškerého bilirubinu tvoří z rozpadu hemu ze stárnoucích červených krvinek, dalších 20–25 % připadá na hem pocházející z prekurzorů červené krevní řady, dále z myoglobinu a enzymů (kataláza, peroxidáza, jaterní cytochromy). Denní produkce bilirubinu je u dospělého člověka 250–350 mg.(4) Další parametry – albumin, koagulační faktory a lipidy – řadíme mezi testy měřící syntetickou činnost jater. V tomto případě je klinicky významný pokles hodnoty pod dolní hranici normy. Albumin je nejvýznamnějším proteinem séra, který je syntetizovaný v játrech. Sledování kolísání hladin albuminu umožňuje alespoň přibližný odhad funkce jaterní tkáně. Syntéza albuminu je cca 15 g za den, poločas albuminu je 21 dní. Snížené hodnoty nacházíme kromě nedostatečné syntézy u závažných katabolických stavů (jako jsou sepse či trauma), dále u zvýšených ztrát (nefrotický syndrom, exudativní enteropatie, popáleniny); sérové koncentrace také ovlivní hemodiluce např. u srdečního selhávání či ascitu.
Vzhledem k dlouhému poločasu není albumin optimální k posuzování funkce u akutních stavů, jako je například akutní jaterní selhání. V tomto případě se můžeme řídit dle hodnot prealbuminu, který má výrazně kratší poločas, a to 1,9 dne. Játra jsou místem syntézy mnoha koagulačních faktorů. Patří mezi ně fibrinogen (faktor I), protrombin (faktor II), dále faktor V, VII, IX a X. Koagulační faktory II, V, VII a X jsou dependentní na vitamínu K. Za normálních okolností jsou tyto faktory přítomny v séru v nadbytku, k poklesu dochází při signifikantní poruše syntetické funkce jater. Měření protrombinového času, tzv. Quickův test, je citlivý ukazatel rozvíjejícího akutního jaterního selhání či progrese chronických jaterních chorob (součást Child-Pugh klasifikace funkční pokročilosti jaterní cirhózy).
Řada jaterních onemocnění je provázena změnami koncentrací lipidů a lipoproteinů. Hladina triglyceridů stoupá u akutní jaterní léze, elevace cholesterolu a fosfolipidů doprovází cholestatická onemocnění jater.

Vyšetřovací postup

Pro každou nově zjištěnou patologii v jaterních testech platí, že musí být vyšetřena. Jak již bylo zmíněno výše, může se jednat o asymptomatickou elevaci zjištěnou náhodně. V každém případě byl měl následovat diagnostický postup. Základní vyšetření a stanovení alespoň pracovní diagnózy je plně v kompetenci lékařů primární péče. Před odesláním pacienta na odborné pracoviště je nutné doplnit anamnézu, fyzikální vyšetření a základní zobrazovací metodu, kterou je v tomto případě ultrasonografie břicha.
Jako v praxi velmi dobře použitelný „návod“ k rozvaze a dalšímu vyšetření je v anglosaské literatuře v této problematice používán systém kde, kdy a jak.

KDE?

Různá jaterní onemocnění mají různou geografickou distribuci, tudíž i příčiny zvýšení jaterních testů mají geografickou rozdílnost. Lokálně se liší incidence virových hepatitid, expozice aflatoxinům, rozdílná je i četnost autoimunitních chorob a geneticky podmíněných metabolických chorob. Typickým příkladem je výskyt homozygotů pro hereditární hemochromatózu – onemocnění s vyšší prevalencí v Evropě, ale raritní v africké populaci.(5) Znalost těchto rozdílů umožňuje racionálně a uvážlivě indikovat nákladná a potažmo zbytečná vyšetření.

KDY?

Zohlednění všech časových okolností – věk pacienta, časový vztah k užívání léků, alkoholu, aktuální stav komorbidit pacienta. U věku pacienta nelze nezmínit typický věk stanovení diagnózy Wilsonovy choroby ve 2. až 3. decenniu, tudíž odběr séra ke stanovení hladiny ceruloplazminu u 60leté pacientky lze vnímat jako zcela zbytečné vyšetření. Velmi častá je toxická etiologie jaterní léze, prakticky každý lék může vyvolat jaterní poškození. Proto je nutné po užívání léků včetně volně prodejných preparátů pátrat cíleně. Časové souvislosti jsou důležité, v určitých případech dochází k poškození jater s několika týdenním odstupem po požití preparátu.

JAK?

Nejenom jak významně, ale i jaké jednotlivé parametry jsou zvýšené. Charakterizovat jaterní léze můžeme jako typ hepatocelulární (zvýšení AST a ALT) a typ cholestatický (zvýšení ALP, GGT). Podle míry elevace můžeme dále dělit na mírnou, střední či významnou, s rozdílným časový průběhem a charakterem elevace (progredující, regredující, fluktuující).
Nejvíce osvědčený přístup k diagnostice je klasický postup anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratorní komplement + zobrazovací metody.
Pečlivá anamnéza hraje nezastupitelnou roli. Existují rozdíly v přístupu vyšetřujícího lékaře, s ohledem na hepatologickou problematiku uvedeme některé specifické údaje:
V rodinné anamnéze pátráme po geneticky podmíněných onemocněních, virových hepatitidách u příbuzných, nádorových onemocněních (primární nádor jater jako komplikace nepoznané jaterní cirhózy).
Osobní anamnéza: zachycené patologické jaterní testy v minulosti, všechna přidružená interní onemocnění.
Farmakologická anamnéza: všechny chronicky užívané léky a potravinové doplňky, úzus léků nepatřících do chronické medikace v posledních 6 měsících – zaměření na antibiotika, analgetika, hormonální antikoncepci.
Abúzus: dotaz na požívání alkoholu by měl zahrnovat pokus o kvantifikaci množství, nestačí jen tradiční formulka požívání „příležitostně“, optimálně bychom se měli snažit určit množství a typ alkoholu/gramy čistého alkoholu/den. Dále neopominout jakékoliv (i jednorázové) intravenózní užití návykových látek.
Pacienta se dále vždy vyptáváme na požití potenciálně hepatotoxických látek – houby, aflatoxiny, různé bylinné směsi, anabolické steroidy. Nesmíme zapomínat na cestovatelskou a epidemiologickou anamnézu,prodělané operace a aplikaci krevních transfúzí a krevních derivátů včetně roku podání (např. před rokem 1992 neprobíhalo testování dárců krve na HCV infekci, a proto mají příjemci krevních derivátů vyšší prevalenci HCV infekce).(6)
Subjektivní obtíže pacienta při jaterním onemocnění mohou být minimální či prakticky žádné, přesto je třeba při kompletaci anamnézy a nynějšího onemocnění pokládat pacientovi doplňující dotazy. Pozornost klademe zejména na jakýkoliv výskyt ikteru v minulosti, anamnézu bolestí břicha. Pozornost si zaslouží i necílený váhový úbytek, svědění kůže, zvýšená senzitivita na sluneční světlo, progredující únava a nevýkonnost, krvácivé projevy, nárůst objemu břicha, otoky dolních končetin. Dále samozřejmě kromě výše uvedeného zohledňujeme pohlaví a věk pacienta, recentní operační výkon, excesivní fyzickou námahu a probíhající těhotenství.
Fyzikální nález může být i u pokročilých jaterních onemocnění poměrně chudý, přesto by měl vyšetřující lékař provést alespoň palpaci jater a sleziny, dále by neměl být přehlédnut ascites, fyzikálně diferencovatelný od množství cca dvou litrů. Již při prvním kontaktu s pacientem si můžeme všimnout projevů jaterní encefalopatie (psychomotorické tempo, foetor hepaticus, flapping tremor) a subikteru/ikteru. Pro pokročilost jaterního onemocnění s portální hypertenzí svědčí kromě ascitu přítomnost pavoučkových névů na hrudi a palmárního erytému.

Hepatocelulární léze

Charakteristická pro tento typ jaterního poškození je elevace AST a ALT. S výjimkou toxické jaterní léze a ischemické/hypoxické hepatitidy bývá ALT > AST. Při následujícím dělení porovnáváme hodnotu transamináz s násobkem horní hranice normy daného enzymu (ULN = upper limit of normal). Mírná elevace transamináz (ALT ? 5x ULN) patří mezi typické situace z běžné praxe. Nejprve vylučujeme mimojaterní příčiny – zejména u izolované elevace AST pomýšlíme na svalový původ. Pokud vyloučíme jiné příčiny a zvýšení transamináz je zachycené opakovaně a dlouhodobě, je třeba uvažovat o chronickém jaterním onemocnění. Diferenciální diagnostika je znázorněna na Obr.
Střední elevace transamináz (ALT 5–10x ULN) a vysoká elevace transamináz (ALT ? 10x ULN) se vyskytují u akutních jaterních postižení. Nejčastěji se jedná o toxické nebo ischemické poškození jater či akutní virovou hepatitidu. I v tomto případě se ovšem může jednat o chronická jaterní onemocnění, v určitých situacích může dojít k akutnímu toxickému poškození v terénu chronické choroby, jako je tomu například u alkoholové hepatitidy.

Cholestatická jaterní léze

Při hodnocení elevace obstrukčních enzymů musíme v první řadě odlišit extrahepatální a intrahepatální cholestázu, což lze pouze pomocí zobrazovacích metod, v běžné praxi tedy začínáme ultrasonografií jater. V dalším vyšetřovacím algoritmu u extrahepatální cholestázy dle aktuální situace indikujeme další zobrazovací metody, jako je například endoskopická ultrasonografie podjaterní krajiny, magnetická rezonance či computerová tomografie. Ještě v přísněji indikovaných případech užíváme endoskopické metody s terapeutickým přesahem, jako je například endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie či perkutánní transhepatální cholangiografie.
Z příčin intrahepatální cholestázy je nutno jmenovat především cholestázu polékovou a cholestatická jaterní onemocnění – primární biliární cirhózu (PBC) a primární sklerozující cholangitidu (PSC). U PSC je velmi častá asociace s nespecifickými střevními záněty (inflammatory bowel disease, IBD), navíc je toto onemocnění jasnou prekancerózou. Každý pacient s IBD a nově vzniklou cholestázou musí být nutně vyšetřen k vyloučení PSC. Izolované zvýšení GGT je typické pro alkoholovou chorobu jater a nealkoholové ztučnění jater. Zvýšení ALP při normálních hodnotách GGT a následné zjištění vysokých hodnot kostního izoenzymu budí naléhavé podezření na kostní metastázy.

Hyperbilirubinémie

Při vyšetřování elevace bilirubinu hodnotíme, zda se jedná o konjugovanou či nekonjugovanou hyperbilirubinémii. Mezi nejčastější příčiny nekonjugované hyperbilirubinémie patří defekt v konjugaci bilirubinu u familiárního Gilbertova syndromu, dále vzestup produkce bilirubinu při hemolýze, inefektivní erytropoéze či po podání krevních transfúzí. Konjugovaná hyperbilirubinémie je nejčastější u biliární obstrukce různé etiologie, dále u akutních virových hepatitid, cirhózy a cholestatických jaterních lézí. Hodnota bilirubinu má také vždy prognostický význam, zvláště u pokročilých jaterních chorob.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika jaterních lézí je velmi rozsáhlá a existují nozologické jednotky, které lze diagnostikovat až s pomocí specializovaných a invazívních vyšetření, např. genetické vyšetření u Wilsonovy choroby a stanovení mědi v sušině tkáně z jaterní biopsie. Dále je také zapotřebí zmínit, že některá onemocnění jsou vzácná a diagnostikují se již v časném dětském věku či adolescenci. Proto je zapotřebí mít povědomí alespoň o přibližné četnosti výskytu určitých chorob v naší populaci (Tab.). V rámci diagnostiky jaterních chorob by tedy měl být lékař primární péče schopen stanovit pracovní diagnózu a vytipovat pacienty, kteří potřebují další vyšetření, potažmo dispenzarizaci v odborných ambulancích. Dále také rozlišit akutní jaterní poškození či závažně probíhající chronická jaterní onemocnění. U akutního jaterního selhání nacházíme kromě zvýšených transamináz hyperbilirubinémii, spontánní koagulopatii, pokles hodnot albuminu a hypoglykémii. Hlavním klinickým projevem je kromě ikteru porucha stavu vědomí – jaterní encefalopatie. V praxi se můžeme zejména setkat s intoxikací paracetamolem (minimální akutní toxická dávka paracetamolu je 5–15 g u dospělých, akutní letální dávka se pohybuje mezí 13–25 g),(7) vzácněji s intoxikací muchomůrkou zelenou. Vzhledem k závažnému průběhu s téměř 100% letalitou musíme též zmínit fulminantní formu Wilsonovy choroby, na toto onemocnění je zapotřebí pomýšlet u mladých žen s extrémní hyperbilirubinémií (400–700 µmol/l), koagulopatií a hemolytickou anémií.

Screening specifických jaterních onemocnění

Jak již bylo uvedeno výše, k diagnostice určitých jaterních onemocnění je zapotřebí specializovaných a nákladných vyšetření, která by měla být indikována racionálně. Na druhou stranu, některá doplňující vyšetření by v rámci pátrání po etiologii elevace jaterních testů měla být provedena již v ordinacích praktických lékařů. Jedná se o screening virových hepatitid. Z hlediska závažnosti se vzhledem k jejich možnému chronickému průběhu jedná o virovou hepatitidu B a C. Interpretace sérologických nálezů v praxi často činí obtíže, pacienti bývají odesíláni do hepatologických, infektologických či gastroenterologických ambulancí ke konzultacím. Tzv. screening virových hepatitid je součástí předoperačního vyšetření, jedná se o stanovení anti-HCV protilátky a HBs antigenu. Z hepatologického pohledu je racionální doplnit tyto dva odběry o vyšetření anti-HBc a anti-HBs umožňující zjistit, zda pacient prodělal virovou hepatitidu B či zda je účinně vakcinován. Další, zejména molekulárněbiologická vyšetření, jsou prováděna v odborných ambulancích.

Závěr

Zvýšené jaterní testy patří k častým otázkám každodenní praxe v ordinacích praktických lékařů. Příčinou elevace jaterních testů může být relativně benigní onemocnění i potenciálně letální onemocnění při rozvoji jaterního selhání. V rámci primární péče považujeme za racionální provést důkladnou anamnézu, fyzikální vyšetření, ultrasonografii břicha. Dále kromě stanovení výše uvedených biochemických parametrů doporučujeme vyšetřit sérologii hepatitidy B a C. Provedení dalších podrobných vyšetření a dispenzarizace pacientů je úlohou gastroenterologa-hepatologa.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. ZIMA, T. Laboratorní diagnostika. Praha : Galén, 2007, s. 100–108.
2. DUFUR, DR., LOTT, JA., NOLTE, FS., et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem, 2000, 46, p. 2027–2049.
3. DUFUR, DR., LOTT, JA., NOLTE, FS., et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis and monitoring. Clin Chem, 2000, 46, p. 2050–2068.
4. VÍTEK, L. Bilirubin a interní choroby. Praha : Grada Publishing, 2009, s. 3–21.
5. HORÁK, J. Hemochromatóza. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 82–87.
6. URBÁNEK, P. Infekce virem hepatitidy C. Praha : Galén, 2004, s. 19–21.
7. LATA, J., VAŇÁSEK, T. Kritické stavy v hepatologii. Praha : Grada Publishing, 2005, s. 34–47.
8. EHRMANN, J., HŮLEK, P. Hepatologie. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 331– 332.
9. ŠPIČÁK, J. Novinky v gastroenterologii a hepatologii. Praha : Grada Publishing, 2008, s. 91–92.
10. NĚMEČEK, V. Sérologický přehled ČR v roce 2001 – virová hepatitida A, B, C. Zprávy CEM 003, 12(příloha 1), s. 55–61.
11. EHRMANN, J., HŮLEK, P. Hepatologie. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 281.
12. HORÁK, J. Hemochromatóza. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 82–87.
13. MAREČEK, Z. Wilsonova choroba. Praha : Galén, 1996.
14. EHRMANN, J., HŮLEK, P. Hepatologie. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 288– 292.
e-mail: kristyna.kubickova@uvn.cz

Tab. Četnost výskytu jaterních chorob
Choroba Výskyt
NAFLD a NASH(8) v ČR není prevalence známá, v USA až 20 % populace
alkoholická choroba jater(9) vztaženo na populaci konzumující alkohol:
* steatóza 40–80 %
* cirhóza 3,5–7 %
virová hepatitida B(10) 0,56 % (přítomnost HBsAg)
virová hepatitida C(10) 0,2 % (pozitivita anti-HCV)
autoimunitní hepatitida(11) 2–5 % všech chronických hepatitid
genetická hemochromatóza(12) 3,43 % heterozygot C282Y
0,12 % homozygot C282Y
Wilsonova choroba(13) prevalence 1 : 25 000–30 000
primární biliární cirhóza(14) prevalence 2–24 : 1 000 000
primární sklerozující cholangitida(14) prevalence 13 : 100 000

Summary

Kubickova, K., Urbanek, P., Vitek, L., Zavoral, M. Pathological liver tests at a general practitioner‘s surgery Liver tests is a term used for a complex of various laboratory parameters which reflect in various ways the condition of the liver tissue and the liver functions as a whole. Examining these parameters is a part of the standard basic biochemical examination. Interpreting the results however tends to be more complicated. The task faced by the primary care physicians is to perform basic differential diagnostics, aimed at distinguishing abnormalities pointing to serious liver damage from insignificant or meaningless elevations. These pathological findings are often made randomly, during routine prevention check-ups or pre-operative examinations. Careful anamnesis, physical examination, basic laboratory examinations and abdominal ultrasonography often make it possible to quickly make the correct diagnosis. In case that there is a suspicion for a serious liver disease, further examinations by specialists are indicated, preferably performed by a gastroenterologist-hepatologist.

Key words
liver tests * bilirubin * alaninaminotransferase * aspartataminotransferase * alcalic phosphatase * gama-glutamyltransferase

O autorovi| 1MUDr. Kristýna Kubíčková, 1doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc., 2prof. MUDr. Libor Vítek, Ph. D., 1prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice Praha, Interní klinika 2 Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, Laboratoř pro výzkum nemocí jater a metabolismu hemu

Obr. Diferenciální diagnostika zvýšených transamináz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!