PCSK9 inhibice v kardiologii

SOUHRN

Nová třída hypolipidemik – monoklonální protilátky, které blokují účinek proproteinových konvertáz subtilisin/ kexinového typu (inhibitory PCSK9) – je schopna u pacientů léčených statiny snížit koncentraci LDL-cholesterolu o dalších cca 60 %. Proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) je důležitou bílkovinou v metabolismu LDL-cholesterolu. Má zásadní význam v procesu degradace LDL receptoru. Řada experimentálních studií in vitro i klinických studií in vivo z posledních let významně přispěla k objasnění úlohy PCSK9 v humánní biologii a patologii. Ačkoliv byl význam PCSK9 objeven relativně nedávno, představuje inhibice PCSK9 zcela nový terapeutický prostředek v léčbě zvýšených koncentrací LDL-C. Předběžné údaje z klinických pozorování předpokládají, že léčba inhibitory PCKS9 povede ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. V současné době probíhají prospektivní kardiovaskulární studie, které posuzují vliv léčby monoklonálních protilátek proti PCSK9, a již brzy tak budeme mít možnost zjistit, zda léčba inhibitory PCSK9 má skutečně tak významný potenciál v léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

KLÍČOVÁ SLOVA

cholesterol • farmakoterapie • metabolismus LDL-cholesterolu • proprotein konvertáza subtilisin/kexin typ 9

SUMMARY

Blaha, V. PCSK-9 inhibition in cardiology Monoclonal antibodies to proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK-9 inhibitors) can further lower LDL-C by cca 60% in statin-treated patients. Proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9) is a crucial protein in LDL-C metabolism because of its pivotal role in the degradation of the LDL receptor. In recent years, both in vitro and in vivo studies have greatly supplemented our understanding of the role of PCSK9 in human biology. As PCSK9 has emerged as a novel target for LDL-C lowering therapy, recent developments in inhibition of PCSK9 are reviewed. Preliminary data suggest they may reduce cardiovascular (CVD) events. Ongoing PCSK-9 monoclonal antibodies cardiovascular outcomes trials could provide the opportunity to the treatment with PCSK-9 inhibitors will have such important potential in the therapy and prevention of cardiovascular diseases.

KEY WORDS

cholesterol • drug therapy • LDL cholesterol metabolism • proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) jsou zásadním patogenetickým faktorem aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Léčba statiny u pacientů s klinicky manifestní aterosklerózou významně redukuje výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod, přesto však zůstává u řady pacientů riziko neúměrně vysoké.(1) Klasická či nově vyvíjená hypolipidemika, cílená na ovlivnění LDL-cholesterolémie, ať již v monoterapii, či v synergicky působících kombinacích, představují jednu z rychle se vyvíjejících oblastí farmakoterapie aterosklerózy. Monoklonální protilátky proproteinových konvertáz subtilisin/ kexinového typu (inhibitory PCSK9) jsou při kombinované léčbě se statiny schopné dále snížit LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) o cca 60 % i více. Předběžná data z kratších studií, sledujících zejména bezpečnost a účinnost, dokládají, že léčba vede také ke snížení výskytu rekurence kardiovaskulárních příhod o cca 50 % během 11–18 měsíců.(2, 3)

MECHANISMUS ÚČINKU A PŮSOBENÍ INHIBITORŮ PCSK9

PCSK9 je bílkovina, která se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese LDL-receptoru. Jedná se o proteázu, která je přítomná v řadě tkání (játra, střevo, ledviny, nervový systém), predominantně v játrech.(4) Tato proteáza se účastní cyklu obnovy LDL-receptorů. Tento receptor je po navázání LDL částice zanořen do cytoplazmy hepatocytu, kde v kyselém prostředí vzniklého endosomu dochází k odštěpení lipoproteinové částice, která je metabolicky dále zpracována, a k uvolnění receptoru, jenž putuje zpět k cytoplazmatické membráně a je znovu vystaven na jejím povrchu. Každý receptor je recyklován asi 150krát, a poté je v endosomu odbourán. PCSK9 se váže na LDL-receptor na buněčném povrchu intracelulárně a podporuje intracelulární degradaci LDL-receptoru(5–7) – jeho zanoření, finální degradaci – a celkově snižuje množství těchto receptorů na povrchu hepatocytů. V současné době je známo již přes 70 variant mutací v genu pro PCSK9. Tzv. gain-of-function mutace v genu pro PCSK9 vyvolává hypercholesterolémii.(8) Další typ mutace v genu pro PCSK9 je spojen naopak s hypocholesterolémií a se sníženým výskytem KVO a jedná se o tzv. loss-of-function mutaci.(9) PCSK9 snižuje počet LDL-receptorů na povrchu buněk.(10) Strukturu PCSK9 tvoří signální peptid – prodoména, katalytická doména a C-terminální doména. Funkčně se jedná o chaperon (tj. protein, který kontroluje a zabezpečuje správnou prostorovou strukturu proteinů a brání vzniku nesprávných vazeb). Na povrchu buňky PCSK9 interaguje s EGF (epidermal growth factor) doménou LDL-receptoru. Komplex PCSK9/LDL-receptor je internalizován v endosomu a afinitu mezi LDL-receptorem a PCSK9 oslabuje pokles pH. Interakce PCSK9/LDL-receptor brání po endocytóze otevření konformace LDL-receptoru. Tím pádem nemůže dojít k normální recyklaci a uvolnění zpět k plazmatické membráně, naopak dochází k degradaci LDL-receptoru v lyzosomech (Obr. 1).(11)

MOŽNOSTI INHIBICE PCSK9

K inhibici PCSK9 lze u pacientů s hypercholesterolémií použít řadu postupů, které vedou ke snížení LDL-cholesterolémie. Klinicky zdaleka nejrozvinutější a nejslibnější strategii představují monoklonální protilátky, které jsou zaměřené proti cirkulujícímu PCSK9 a zvyšují tak koncentraci LDL-receptorů Obr. 1 Mechanismus účinku a působení inhibitorů PCSK9 Upraveno podle CHAN, JC., et al. PNAS, 2009, 106, p. 9820–9825. na membráně buněk. Podrobněji je problematika léčby monoklonálními protilátkami, inhibujícími PCSK9, rozebrána v následující kapitole.
Vedle monoklonálních protilátek jsou ve fázi vývoje také další postupy, které ovlivňují PCSK9. Jedná se zejména o molekuly interferující s RNA (RNAi) (ALN-PCSsc, Alnylam – program ORION a The Medicines Company) a malé molekuly, které jsou dostupné pro perorální podávání. V současné době je ve fázi preklinického testování dalších osm léků (Obr. 2). Nejslibnější výsledky má molekula ALN-PCSsc. Inhibuje expresi genu PCSK9 destrukcí specifické mesengerové RNA (mRNA) a tím zabraňuje syntéze PCSK9. Opakovaná subkutánní aplikace snižuje při současné léčbě statinem i bez něj koncentraci LDL-cholesterolu (LDL-C) až o 83 % (průměrně až o 54 %). Zajímavé je také to, že efekt přetrvává dlouhodobě, a injekce je tak možné podávat s velmi dlouhým intervalem – každých šest měsíců. Podstatný je i fakt, že je léčba velmi dobře tolerována. Lék ALN-PCSsc je v současnosti prověřován ve druhé fázi klinických zkoušek v programu ORION.(12)

VLIV INHIBICE PCSK9 NA LIPIDOGRAM

Alirocumab i evolocumab jsou monoklonální protilátky proti PCSK9, které snižují hladinu LDL-cholesterolu asi o 50–60 %, triglyceridy o 8–20 %, celkový cholesterol o 25–40 %, HDL-cholesterol zvyšují o asi 5–9 % (Tab. 1, Obr. 3).(2, 3) Vliv léčby je aditivní k souběžné léčbě statinem (Obr. 4). Např. evolocumab po přidání ke statinu podstatně redukoval LDL-C u pacientů s primární hypercholesterolémií nebo smíšenou dyslipidémií (studie LAPLACE 2), a to o dalších 66–75 %.
Průměrné snížení LDL-C dosahuje 50 % a více, a to u pacientů léčených dietou, nízkou i vysokou dávkou statinu nebo kombinací vysoké dávky statinu s ezetimibem. Podobné a komparabilní snížení LDL-C u hypercholesterolemických pacientů bylo dosaženo léčbou alirocumabem ve srovnání s ezetimibem (Obr. 5).(14) Podrobnější výsledky studií fáze III při léčbě evolocumabem a alirocumabem jsou uvedeny v Tab. 1. Snížení LDL-C závisí na typu hypercholesterolémie. U pacientů s familiární hypercholesterolémií je podmíněno denzitou a reziduální funkcí LDL receptorů. Léčba je efektivní u každého pacienta, ale konkrétní efekt je individuální. Proto nelze efektivní snížení LDL-C porovnávat mezi jednotlivými studiemi či preparáty. Inhibice PCSK9 vede k efektivnímu snížení LDL-C i u pacientů

s familiární hypercholesterolémií, pokud je podávána současně s maximálně tolerovanou dávkou statinu, s i bez další hypolipidemické léčby v kombinaci. Evolocumab snížil koncentraci LDL-C o 30,9 % (ve srovnání s placebem) také u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií. Kromě toho je léčba alirocumabem i evolocumabem účinná i u dalších případů non-familiární hypercholesterolémie, včetně statin intolerantních nemocných. Pro klinickou praxi je nesmírně důležité, že lze dosáhnout cílových hodnot v léčbě u mnohem větší skupiny nemocných, a to i u jinak obtížně léčitelných. Např. ve studii MENDEL-2 dosahoval cílových hodnot LDL-C signifikantně vyšší počet pacientů při léčbě evolocumabem než při kombinované léčbě s ezetimibem (Obr. 6).
Podobně v programu studií ODYSSEY vedla aditivní léčba alirocumabem k významnějšímu snížení LDL-C ve srovnání s jinými léčebnými postupy včetně ezetimibu, zdvojnásobení dávky statinu nebo přechodu na účinnější statin. Při léčbě bococizumabem dochází k podobnému snižování LDL-C (Obr. 7).
Inhibitory PCSK9 snižují také asi o 20–30 % lipoprotein(a), jehož hladinu významně neovlivňuje žádné jiné dostupné hypolipidemikum.(17)

FARMAKOKINETIKA INHIBITORŮ PCSK9

Farmakokinetický profil dostupných inhibitorů PCSK9 je uveden v Tab. 2.

INDIKACE

Food and Drug Administration (FDA) a EMA (European Medicines Agency – Evropská léková agentura) schválily indikace k léčbě alirocumabem (Praluent, Sanofi/Regeneron) a evolocumabem (Repatha, Amgen) na konci roku 2015. Léčba je indikována u dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidémií jako přídavek k dietě: ? v kombinaci se statinem nebo i s dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu; ? v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován; ? léčba je aditivní k souběžné léčbě dietou a maximálně tolerovanou léčbou statiny také pro dospělé pacienty s klinicky manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří vyžadují další snížení LDL-C;(18, 19) ? evolocumab je také indikován u pacientů starších 12 let s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH) vedle další hypolipidemické terapie (zahrnující statiny, ezetimib a lipoproteinovou aferézu);(18) bococizumab dosud nemá povolení k léčbě, ale lze očekávat, že bude mít podobné indikace jako evolocumab a alirocumab.

DÁVKOVÁNÍ

Léčiva se aplikují v podkožní injekci do oblasti břicha, stehen nebo paží (Obr. 8), evolocumab v dávce buď 140 mg 1krát za dva týdny nebo v dávce 420 mg 1krát měsíčně, alirocumab 1krát za dva týdny 75 nebo 150 mg. Oba preparáty jsou k dispozici v automatických dávkovačích (předplněných perech), které si pacienti po zácviku aplikují doma sami. Bococizumab, který dosud není na trhu, se podává v dávkách 150 mg 1krát za dva týdny a 300 mg 1krát měsíčně. Pacienti techniku injekcí velmi

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Mezi nejčastější nežádoucí účinky PCSK9 inhibitorů patří lokální reakce v místě vpichu, nazofaryngitida, chřipkové příznaky a infekce horních cest dýchacích.(18, 19) Metaanalýza nežádoucích účinků evolocumabu a alirocumabu prokázala, že výskyt nežádoucích účinků je nízký a srovnatelný s placebem. (20) Celková incidence nežádoucích účinů byla 9,26 % u pacientů léčených PCSK9 inhibitory a 7,73 % u pacientů neléčených PCSK9 inhibitory; rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p = 0,879).(21) Lokální reakce v místě vpichu se vyskytly u 2,2 % pacientů při léčbě evolocumabem (95% CI 1,3–3,1 %) a u 6 % pacientů léčených alirocumabem (95% CI 3,8– 8,2 %).(20) Je důležité, že léčba PCSK9 inhibitory nemá negativní dopad na výskyt myopatií, zvyšování kreatinkinázy (CK) nebo elevaci jaterních enzymů.(21) Je ovšem nutné poznamenat, že následné sledování pacientů při léčbě evolocumabem probíhalo jen 12 týdnů, kromě studie Open-Label Study of LongTerm Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) a DESCARTES, kde probíhalo 52 týdnů,(22) a že většina studií s alirocumabem následně pacienty sledovala po dobu 24 týdnů; event. déledobější nežádoucí proto nemůžeme nyní zcela detailně a validně posoudit.

BEZPEČNOST INHIBICE PCSK9: VITAMÍN E, POHLAVNÍ HORMONY, DIABETES MELLITUS, KOGNITIVNÍ FUNKCE, VELMI NÍZKÝ LDL-C A ANTI-DRUG VÁZAJÍCÍ ČI NEUTRALIZUJÍCÍ PROTILÁTKY

Transport lipofilních vitamínů a steroidogeneze jsou v úzké vazbě na metabolismus LDL-C. Jaká Obr. 6 Podíl pacientů, kteří při léčbě evolocumabem dosáhli hodnot LDL-C < 1,8 mmol/l ve studii MENDEL-2 Q2W – dávkování 1krát za dva týdny; QM – dávkování 1 x za měsíc; počet pacientů: n = 153 v každé skupině s evolocumabem, n = 76–78 v ostatních skupinách Upraveno podle(15) Obr. 7 Vliv léčby bococizumabem na LDL-C cholesterol během 12týdenní léčby u pacientů s hypercholesterolémií a souběžnou léčbou statinem Upraveno podle(16) aVliv aplikace 1x měsíčně není na obrázku pro přehlednost zachycen. Průměrná změna adjustováná vzhledem k placebu byla vzhledem k výchozím hodnotám za 12 týdnů léčby –0,72 mmol/l (200 mg 1x za měsíc) a –1,15 mmol/l (300 mg 1x za měsíc).

máme tedy k dispozici bezpečnostní data o vlivu inovativní léčby na vitamín E a tvorbu steroidních hormonů?
Studie DESCARTES(23) – dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná placebem – sledovala vliv léčby evolocumabem v kombinaci se statiny po dobu 52 týdnů a nebyly v ní zjištěny žádné změny v koncentraci pohlavních hormonů. Změny v koncentraci vitamínu E kopírovaly změny lipoproteinů; obsah vitamínu E v erytrocytech se však neměnil. Koncentrace adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a poměr kortizol/ACTH se neměnily, a to ani při velmi nízkých koncentracích LDL-C (0,88 mmol/l). Dlouhodobá léčba statiny je spojena se vznikem nových případů diabetu, zejména u jedinců s rysy prediabetu nebo metabolického syndromu. Proto je důležité vyloučit event. vliv inhibice PCSK9 na homeostázu glukózy. PCSK9 je mj. exprimován také v betabuňkách pankreatu a PCSK9-deficitní myši jsou hypoinzulinemické, vyskytuje se u nich hyperglykémie a vykazují inzulínovou intoleranci. Recentní data ze studie OSLER přesvědčivě prokázala, že 52týdenní léčba evolocumabem nemá u normoglykemických jedinců, ale ani u pacientů s porušenou lačnou glykémií, s metabolickým syndromem a s diabetem 2. typu žádný vliv na lačnou glykémii ani na hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA1c.(24) Podobně léčba alirocumabem nemá podle dosavadních údajů žádný vliv na glykémii.(25, 26) S příchodem léků typu inhibitorů PSCK9 najednou musíme řešit ještě další, do této doby neobvyklou otázku – totiž jaký dopad bude mít velice nízká koncentrace LDL-C, které dosahujeme pomocí PCSK9 inhibice. Jedná se o dva okruhy problémů: 1. zda je navozená nízká koncentrace LDL-C bezpečná; 2. zda jsou opodstatněné obavy americké FDA (Food and Drug Administration) o možnosti zhoršení kognitivních funkcí, podobně jako při navození nízké koncentrace LDL-C při léčbě statiny. K tomu je nutné především připomenout, že ti pacienti, kteří při léčbě statiny dosahují velmi nízké koncentrace LDL-C, mají také nejnižší výskyt kardiovaskulárních příhod.(27) Navíc výsledky z recentní studie OSLER nepřinesly žádný údaj o nežádoucích účincích při dosažení koncentrací LDL-C až k hodnotám 0,65 mmol/l. Stejně tak ve studii ODYSSEY LONG TERM nebyla vyšší incidence nežádoucích příhod ani u pacientů, kteří vlivem léčby dosáhli velice nízkých koncentrací LDL-C (0,65 mmol/l).(22) Dosud také nebylo prokázáno žádné signifikantní zhoršení kognitivních funkcí ve studiích programu ODYSSEY či PROFICIO.(28, 29) Ani nejnovější údaje z mendeliánských randomizovaných studií neprokázaly kauzální spojitost mezi nízkým LDL-C (1,5 mmol/l) a demencí, Parkinsonovou chorobou nebo epilepsií.(30) Pouze jedna metaanalýza popsala zvýšený výskyt neurokognitivních příhod při léčbě PCSK0 inhibitory ve srovnání s placebem (OR 0,34 (95% CI 0,22– 0,82], p = 0,02).(31) K získání ještě přesnějších dat je určena studie EBBINGHAUS (probíhá v rámci studie FOURIER, která je zaměřena na sledování kardiovaskulární morbidity a mortality) a která sleduje vliv velmi nízkých koncentrací LDL-C při léčbě evolocumabem na kognitivní funkce pomocí objektivních testů.(32) A konečně výskyt anti-drug nebo neutralizujících protilátek ve studiích programů ODYSSEY a PROFICIO má velice nízkou incidenci: vyskytují se u 0,1–7,3 % pacientů (po korekci na placebové rameno); přítomnost protilátek je obvykle jen přechodná.(25, 28) K definitivnímu posouzení této otázky je třeba vyčkat na dlouhodobější sledování v probíhajících studiích.

VLIV LÉČBY INHIBITORY PCSK9: KARDIOVASKULÁRNÍ MORBIDITA A MORTALITA

Koncentrace LDL-C v cirkulaci jednoznačně podmiňuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Léčba inhibitory PCSK9, která vede k podstatnému snížení LDL-C, je proto slibnou strategií ke zlepšení dlouhodobé kardiovaskulární prognózy pacientů s vysokým rizikem. Podobně jako při ostatní léčbě kardiovaskulárních onemocnění je k průkazu jejich účinnosti nutné dlouhodobé sledování, které hodnotí dopad léčby na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Rozsáhlé randomizované studie s PSCK9 inhibitory, které si kladou tyto cíle, jsou následující (Tab. 3): ? FOURIER (The Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) je studie, která hodnotí vliv léčby evolocumabem proti léčbě statinem u cca 22 500 pacientů s dyslipidémií a anamnézou kardiovaskulárního onemocnění, kteří jsou ve vysokém riziku rekurentní příhody (ClinicalTrials.gov NCT01764633). Výsledky studie FOURIER očekáváme již koncem roku 2016.
? Studie ODYSSEY Outcomes LONG TERM (Evaluation of Cardiovascular Outcomes after an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab) hodnotí vliv léčby alirocumabem a placebem (ClinicalTrials.gov NCT01663402). Převážná část z 18 000 pacientů v této studii má poměrně dobré výchozí hodnoty LDL-C (< 1,8 mmol/l) při současné maximální hypolipidemické léčbě a má anamnézu akutního koronárního syndromu. Ukončení studie očekáváme v roce 2017.
? V případě bococizumabu probíhají u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem dvě placebem kontrolované studie: SPIRE-1 a SPIRE-2 (The Evaluation of Bococizumab (PF04950615) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects) (ClinicalTrials.gov NCT01975376) sleduje 17 000 pacientů s relativně příznivou vstupní hodnotou LDL-C při zavedené hypolipidemické léčbě (1,8–2,6 mmol/l). Ukončení očekáváme v dubnu 2018.

PŘEDBĚŽNÁ DATA O VLIVU LÉČBY PCSK9 INHIBITORY NA SNÍŽENÍ VÝSKYTU KARDIOVASKULÁRNÍCH PŘÍHOD

Předběžná data ze zmíněných klinických studií jsou slibná a předpokládají, že léčba jak evolocumabem, tak alirocumabem povede k redukci kardiovaskulárních příhod u rizikových nemocných. Explorativní analýza studií ODYSSEY LONG TERM (alirocumab, n = 2341) a OSLER (evolocumab, n = 4465) poukázala na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 50–55 % při léčbě a době sledování až 78 týdnů.(22, 24, 37) Předem specifikovaná předběžná analýza studie ODYSSEY LONG TERM (Tab. 4) u 2341 pacientů prokázala, že léčba alirocumabem spolu se statinem a další hypolipidemickou intervencí snižuje nejen LDL-C, ale také výskyt kardiovaskulárních příhod.
Explorativní analýza (souběžná analýza randomizovaných studií OSLER-1 a OSLER-2) hodnotila vliv léčby evolocumabem na kardiovaskulární onemocnění (Obr. 9). Aditivní léčba evolocumabem ve srovnání se standardní léčbou snížila LDL-C o 61 % a vedla ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 53 % s mediánem sledování 11 měsíců.
Také recentní metaanalýza celkem 24 studií s inhibitory PCSK9, která zahrnuje celkem 10 000 pacientů, shodně prokazuje snížení celkové mortality o 55 % (p = 0,015), s obdobným snížením kardiovaskulární mortality i infarktů myokardu.(38) Jestliže do hodnocení zahrneme také program klinických studií SPIRE s dalším inhibitorem PCSK9 bococizumabem,(35, 36) přidáme programy FOURIER (pacienti s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění, ve vysokém riziku rekurence)(33) a ODYSSEY OUTCOMES (pacienti recentně hospitalizovaní pro akutní koronární syndrom),(34) potom hodnotíme soubor celkem cca 70 000 vysoce rizikových dyslipidemických pacientů (Tab. 3). I když očekáváme, že předběžné výše uvedené výsledky budou platné i nadále, musíme si stále uvědomovat, že suma kardiovaskulárních chorob v čase není výsledkem jedné kardiovaskulární příhody, ale také že snižování LDL-C představuje kumulativní dlouhodobý benefit, který významně modifikuje patofyziologickou trajektorii aterosklerotických cévních onemocnění.(39) Poděkování

Práce byla podpořena projektem PRVOUK P 37/12 LF UK Hradec Králové. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících spolupracoval s firmami Amgen a Sanofi.

Literatura

1. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376, p. 1670–1681.

2. ROBINSON, JG., FARNIER, M., KREMPF, M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1489–1499. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501031. PubMed PMID: 25773378.
3. SABATINE, MS., GIUGLIANO, RP., WIVIOTT, SD., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1500–1509, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1500858. PubMed PMID: 25773607. 4. SEIDAH, NG., PRAT, A. The biology and therapeutic targeting of the preprotein convertases. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11, p. 367–383.
5. LAGACE, TA., CURTIS, DE., GARUTI, R., et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice. J Clin Invest, 2006, 116, p. 2995–3005.
6. CAMERON, J., HOLLA, OL., RANHEIM, T., et al. Effect of mutations in the PCSK9 gene on the cell surface LDL receptors. Hum Mol Genet, 2006, 15, p. 1558. 7. POIRIER, S., MAYER, G., POUPON, V., et al. Dissection of the endogenous cellular pathways of PCSK9-induced low density lipoprotein receptor degradation: evidence for an intracellular route. J Biol Chem, 2009, 284, p. 28856–28864.
8. COHEN, J., PERTSEMLIDIS, A., KOTOWSKI, IK., et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet, 2005, 37, p. 161–165.
9. HOOPER, AJ., MARAIS, AD., TANYANYIWA, DM., et al. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis, 2007, 193, p. 445–448.
10. LAGACE, TA., CURTIS, DE., GARUTI, R., et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice. J Clin Invest, 2006, 116, p. 2995–3005.
11. PIPER, DE., JACKSON, S., LIU, Q., et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure, 2007, 15, p. 545–552.
12. FITZGERALD, K., SIMON, A., WHITE, S., et al. ALN-PCSsc, an RNAi investigational agent that inhibits PCSK9 with potential for effective quarterly or possibly bi-annual dosing: results of a single-blind, placebocontrolled, Phase I single-ascending dose (SAD) and multi-dose (MD) trial in adults with elevated LDL-C, on and off statins. Latebreaking Clinical Trials 4. Abstract, AHA Scientific Sessions, Orlando November 2015, USA.
13. BLOM, DJ., HALA, T., BOLOGNESE, M., et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1809–1819.
14. ROTH, EM., TASKINEN, MR., GINSBERG, HN., et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol, 2014, 176, p. 55–61. 15. KOREN, MJ., LUNDQVIST, P., BOLOGNESE, M., et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol, 2014, 63, p. 2531–2540.
16. BALLANTYNE, CM., NEUTEL, J., CROPP, A., et al. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol, 2015, 115, p. 1212–1221.
17. RAAL, FJ., GIUGLIANO, RP., SABATINE, MS., et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol, 2014, 63, p. 1278–1288. 18. HOEFER, IE., STEFFENS, S., ALA-KORPELA, M., et al.; ESC Working Group Atherosclerosis and Vascular Biology. Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis. Eur Heart J, 2015, 36, p. 2635–2642.
19. CHAPMAN, MJ., STOCK, JK., GINSBERG, HN. PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era. Curr Opin Lipidol, 2015, 26, p. 511–520. 20. GERSTEIN, HC., PARÉ, G., MCQUEEN, MJ., HAENEL, H., LEE, SF., POGUE, J., MAGGIONI, AP., YUSUF, S., HESS, S.; ORIGIN Trial Investigators. Identifying novel biomarkers for cardiovascular events or death in people with dysglycemia. Circulation, 2015, 132, p. 2297–2304.
21. MEGA, JL., STITZIEL, NO., SMITH, JG., et al. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet, 2015, 385, p. 2264–2271.
22. ROBINSON, JG., FARNIER, M., KREMPF, M., BERGERON, J., LUC, G., AVERNA, M., STROES, ES., LANGSLET, G., RAAL, FJ., EL SHAHAWY, M., KOREN, MJ., LEPOR, NE., LORENZATO, C., PORDY, R., CHAUDHARI, U., KASTELEIN, JJ.; ODYSSEY LONGTERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1489–1499.
23. BLOM, DJ., DJEDJOS, CS., MONSALVO, ML., et al. Effects of evolocumab on vitamin E and steroid hormone levels: results from the 52-week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study. Circ Res, 2015, 117, p. 731–741. 24. SABATINE, MS., GIUGLIANO, RP., WIVIOTT, SD., RAAL, FJ., BLOM, DJ., ROBINSON, J., BALLANTYNE, CM., SOMARATNE, R., LEGG, J., WASSERMAN, SM., SCOTT, R., KOREN, MJ., STEIN, EA.; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1500–1509.
25. COLHOUN, HM., GINSBERG, HN., ROBINSON, JG., et al. Alirocumab effect on glycemic measures in patients without diabetes at baseline. Circulation, 2015, 132, A16863 (abstract).
26. GINSBERG, HN., FARNIER, M., ROBINSON, JG., et al. Efficacy and safety of alirocumab: pooled analyses of 1048 individuals with diabetes mellitus from five placebo-controlled Phase 3 studies of at least 52 weeks duration. Circulation, 2015, 132, A17070 (abstract).
27. BOEKHOLDT, SM., HOVINGH, GK., MORA, S., ARSENAULT, BJ., et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol, 2014, 64, p. 485–494.
28. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.

The Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 9 June 2015, Briefing document BLA 125559. Praluent (alirocumab) injection. http: www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM449867 (3 November 2015).
29. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. The Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. June 10, 2015. Briefing document. Repatha (evolocumab) injection. http://www.fda.gov/Page 8 of 10, CHAPMAN, MJ., et al. Downloaded from http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on January 28, 2016 downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM450072.pdf (3 November 2015).

30. BENN, M., NORDESTGAARD, BG., FRIKKE-SCHMIDT, R., TYBJARG-HANSEN, A. Low PCSK9 and LDL cholesterol and risk of dementia, Parkinson’s disease, and epilepsy – a Mendelian randomization study. Circulation, 2015, 132, A19109 (abstract). 31. YEANG, C., WITZTUM, JL., TSIMIKAS, S. ‘LDL-C’ĽLDL-C+Lp(a)-C: implications of achieved ultra-low LDL-C levels in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 era of potent LDL-C lowering. Curr Opin Lipidol, 2015, 26, p. 169–178.
32. EBBINGHAUS: Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence o neurocognitive health in high cardiovascular risk subjects. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207634. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207634 (3 November 2015).
33. FOURIER: Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01764633. https:
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764633 (3 November 2015).
34. ODYSSEY Outcomes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab SAR236553 (REGN727). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01663402. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01663402 (3 November 2015).
35. SPIRE-1: The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615;RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects. Clinical-Trials. gov Identifier: NCT01975376. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01975376 (3 November 2015).
36. SPIRE-2: The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615; RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects. Clinical-Trials. gov Identifier: NCT01975389. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01975389 (3 November 2015).

37. KOREN, MJ., GIUGLIANO, RP., RAAL, FJ., SULLIVAN, D., BOLOGNESE, M., LANGSLET, G., CIVEIRA, F., SOMARATNE, R., NELSON, P., LIU, T., SCOTT, R.,WASSERMAN, SM., SABATINE, MS.; OSLER Investigators. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation, 2014, 129, p. 234–243.
38. NAVARESE, EP., KOLODZIEJCZAK, M., SCHULZE, V., et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2015, 163, p. 40–51.
39. PACKARD, CJ., FORD, I. Long term follow-up of lipid-lowering trials. Curr Opin Lipidol, 2015, 26, p. 572–579.

O autorovi| Prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, III. interní gerontometabolická klinika e-mail: Blaha@lfhk.cuni.cz

Obr. 2 Inhibice PCSK9 lze docílit blokádou vazby PCSK9 na LDL receptor (LDLR) (monoklonální protilátky PCSK9-mabs) nebo blokádou syntézy PCSK9 (RNAi-ALN-PCSsc), která vede k inhibici exprese genů PCSK9 destrukcí molekul specifické messenger RNA (mRNA) Upraveno podle(12)
Obr. 3 Vliv léčby evolocumabem na další lipidové parametry Upraveno podle(3)
Obr. 4 Evolocumab po přidání ke statinu redukoval LDL-C u pacientů s primární hypercholesterolémií nebo smíšenou dyslipidémií (studie LAPLACE 2) o dalších 66–75 % Upraveno podle(13)
Obr. 5 Vliv léčby alirocumabem vs. ezetimibem po dobu 24 týdnů na LDL-C u hypercholesterolemických pacientů Upraveno podle(14) Léčba zahrnovala 75 mg s. c. alirocumabu 1krát za dva týdny a 10 mg ezetimibu denně. Pacienti nebyli léčeni jinými hypolipidemiky.
Obr. 8 Aplikace PCSK9 inhibitorů v automatických dávkovačích (předplněných perech) v podkožní injekci
Obr. 9 Vliv léčby evolocumabem na kardiovaskulární onemocnění, souběžná analýze randomizovaných studií OSLER-1 a OSLER-2 aZahrnuje celková úmrtí, infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, koronární revaskularizace, cévní mozkovou příhodu, tranzitorní mozkovou ischémii nebo hospitalizaci pro srdeční selhání. Upraveno podle(3)

Ohodnoťte tento článek!