Pediatrická osychofarmakologie:

Titulní obrázek

Donedávna dominovala v pedopsychiatrii představa, že metodou volby je psychoterapie a medikace psychofarmaky by u velké části diagnóz měla být až jednou z posledních léčebných možností. Situace se začala měnit až v druhé polovině devadesátých let, jednak se zaváděním nových generací psychofarmak, jednak s rostoucími důkazy o tom, že u celé řady diagnóz může být farmakoterapie účinnou a bezpečnou léčbou(1)…

Doc. MUDr. Michal Hrdlička, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Dětská psychiatrická klinika

Klíčová slova

léčba • psychofarmaka • neuroleptika • antidepresíva • thymostabilizéry • buspiron

Úvod

Donedávna dominovala v pedopsychiatrii představa, že metodou volby je psychoterapie a medikace psychofarmaky by u velké části diagnóz měla být až jednou z posledních léčebných možností. Situace se začala měnit až v druhé polovině devadesátých let, jednak se zaváděním nových generací psychofarmak, jednak s rostoucími důkazy o tom, že u celé řady diagnóz může být farmakoterapie účinnou a bezpečnou léčbou(1). V posledních letech se v pedopsychiatrii, v souladu s trendem „evidence based medicine“, začaly rovněž čím dál více objevovat randomizované, dvojitě slepé a kontrolované studie na větších souborech pacientů. Tyto studie představují nejen kvalitativní metodologický posun, ale poskytují také jasná a přesvědčivá data, která byla dosud k dispozici pouze u dospělých pacientů.

Ještě před deseti lety by bylo možné v jednom článku popsat stručně celou dětskou a adolescentní psychofarmakologii. Dynamický rozvoj této disciplíny v současnosti přinesl takový objem poznatků, že by podobný článek již nemohl postihnout celý rozsah problematiky. Proto se soustředíme jen na některé trendy, a to konkrétně na léčbu schizofrenie, bipolární poruchy, depresívní poruchy a pervazívních vývojových poruch.

Obecné zásady pediatrické

psychofarmakologie

Je třeba se především vyhnout zavádějící představě, že dítě je „zmenšený dospělý“. To neplatí ani v oblasti farmakologické, ani v oblasti klinického účinku.

Z hlediska farmakologického je třeba uvést, že v pedopsychiatrii dosud není shoda na dávkování řady léků. Někdy proto musíme vycházet z doporučení pro dospělé pacienty, které modifikujeme tak, že (kvůli rychlejší jaterní biotransformaci u dětí a dorostenců) zvyšujeme dávku v přepočtu mg/kg v porovnání s dospělými o:

50 % u adolescentů mladších 17 let,

75 % u školních preadolescentních dětí,

100 % u předškolních dětí(2, 3).

Toto schéma je platné u všech léků metabolizovaných v játrech (neplatí např. u lithia!). Dále je třeba u těchto léků v pedopsychiatrii:

zvýšit frekvenci podávání medikace,

měřit krevní hladiny při steady-state poněkud dříve než u dospělých,

očekávat více symptomů z vysazení léku.

Rovněž klinický účinek není vždy u dětí stejný jako u dospělých. Záleží především na diagnóze. Americký Úřad pro léky a potraviny (FDA), jak to představil například na konferenci NCDEU v Boca Ratonu v roce 2000, rozlišuje dvě skupiny pedopsychiatrických poruch. Podle podobnosti symptomatiky, kontinuity nemoci napříč věkem a podobnosti účinku léků a reakce na léky definuje jednak skupinu poruch, které se projevují v dětství i v dospělosti prakticky stejně (např. obsedantně-kompulzívní porucha), jednak skupinu poruch, které se manifestují v dětství rozdílně od dospělosti (např. depresívní porucha). Toto dělení má i značný praktický význam pro farmaceutické firmy: zatímco u první skupiny stačí pro schválení pedopsychiatrické indikace předložit jen jednu dvojitě slepou studii, u druhé skupiny jsou třeba minimálně dvě studie s pozitivním výsledkem.

===== Schizofrenie =====
V léčbě schizofrenie dospělých pacientů se během devadesátých let definitivně prosadila atypická neuroleptika (ANL). Na rozdíl od klasických neuroleptik, jako jsou např. chlorpromazin nebo haloperidol, mají ANL širší spektrum terapeutického účinku a jiný profil nežádoucích účinků, rezultující v lepší snášenlivosti. Mají být účinná nejen na pozitivní, ale i na negativní a afektivní příznaky u schizofrenie, zmírňovat kognitivní deficity, nezpůsobovat v menší nebo vůbec žádné míře extrapyramidové účinky a tardivní dyskineze. Významně lepší snášenlivost ANL oproti klasickým neuroleptikům, co se týče extrapyramidových nežádoucích účinků, již byla prokázána explicitně i u dětské a adolescentní populace(4). Na druhé straně, zmírnění až odstranění extrapyramidových nežádoucích účinků dalo vyniknout jiným nežádoucím problémům, které dříve zůstávaly stranou zájmu nebo se vyskytovaly u klasických neuroleptik méně – problematika zvýšeného váhového přírůstku, diabetes mellitus II. typu, zvýšeného prolaktinu nebo prodlouženého QT intervalu na EKG (viz Tab. 1).

Pro své výhody se ANL začala postupně prosazovat i v dětské psychiatrii(5, 6). Zde při volbě neuroleptika je třeba zohlednit zvýšenou stigmatizaci dětí některými nežádoucími účinky (NÚ), které u dospělých nemusejí být významné, ale u dětí vzhledem k úzkému začlenění do kolektivu, společným sportovním aktivitám apod. mohou vést k posměchu vrstevníků a k následnému odmítání medikace. Jsou to zejména extrapyramidové nežádoucí účinky, zvýšení váhy a galaktorea. Jiné NÚ jsou naopak u dětí a velké části dospívajících irelevantní – např. otázka sexuálních dysfunkcí, v poslední době tolik sledovaná u dospělých pacientů.

Existují pouze 3 kontrolované studie typických neuroleptik u dětí a adolescentů v léčbě časné schizofrenie(7). První studie z roku 1976 porovnávala haloperidol, loxapin a placebo. Ke zlepšení došlo ve všech třech skupinách bez významného rozdílu, ačkoli u závažněji nemocných byl pozitivní trend ve prospěch aktivní medikace. V pozdějším porovnání haloperidolu s placebem byl haloperidol významně lepší než placebo. Jednoduše slepá studie v roce 1984 porovnávala thioridazin s thiothixenem a nenalezla signifikantní rozdíl mezi oběma substancemi.

Klozapin, nejstarší atypické neuroleptikum, má v pedopsychiatrii limitované užití. Důvodem je jeho hematotoxicita, epileptogenní působení a obtížnost převodu na jiné neuroleptikum, způsobená abstinenčním syndromem při vysazování klozapinu. I do budoucna zůstane zřejmě rezervován jako lék pro farmakorezistentní schizofrenní pacienty. Doporučuje se začínat malými dávkami (6,25–35 mg denně) a zvyšovat dávku velmi postupně. Za nejvyšší možné dávky se považuje u prepubertálních pacientů 200–300 mg denně, u teenagerů 300–400 mg denně, rozděleno do 3 denních dávek s maximem večer(8). Tab. 2 ukazuje nejlépe metodicky připravené studie klozapinu u farmakorezistentních pedopsychiatrických pacientů.

Risperidon se od svého uvedení na trh prosadil jako lék volby u nefarmakorezistentní schizofrenie. Na rozdíl od klozapinu a olanzapinu, které blokují také receptory noradrenergní, cholinergní a histaminové, je risperidon čistým antagonistou D2/S2 receptorů. To se projevuje v odlišném profilu léčiva, včetně nežádoucích účinků (viz Tab. 1). Risperidon nepůsobí tlumivě ani prokonvulzívně, nemá anticholinergní nežádoucí účinky ani nepůsobí hematotoxicky. Naopak má větší afinitu k extrapyramidovému systému, výrazně závislou na dávce. Původní dávkování v rozmezí 2–10 mg je dávno opuštěno. Poslední firemní doporučení považuje za optimální dávku u dospělé populace v rozmezí 2–6 mg. Toto redukované dávkování snížilo frekvenci vedlejších účinků 2–3krát. V těchto dávkovacích pásmech se extrapyramidové účinky risperidonu neliší od placeba a jsou významně menší než u haloperidolu. U dětí se doporučuje počáteční dávka 0,25 mg/d, u teenagerů 0,5 mg/d a u adolescentů 1–2 mg/d. Za cílovou denní dávku se považuje nejlépe 1–4 mg denně, maximálně však do 6 mg(8). U psychóz, kde se používá nejvyšší dávkování, se doporučuje podávání dvakrát denně, u jiných diagnóz stačí často jednou denně. Tab. 2 přibližuje dosavadní, pozitivně vyznívající zkušenosti s risperidonem. K dispozici je i jedna dvojitě slepá studie, porovnávající risperidon, olanzapin a haloperidol, která však zahrnula kromě schizofrenních pacientů i pacienty s psychotickou afektivní poruchou. Obě atypická neuroleptika se ukázala v některých měřítcích účinnosti lepší než haloperidol, rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Extrapyramidové NÚ byly zaznamenány ve všech tří skupinách, s maximem ve skupině haloperidolu.

Olanzapin je atypické neuroleptikum, které bylo výsledkem intenzívního firemního vývoje substance, která by strukturálně i farmakologicky byla podobná klozapinu, ale bez jeho nežádoucích hematotoxických účinků. Receptorový a klinický profil se skutečně blíží klozapinu, v některých parametrech je dokonce příznivější – olanzapin např. nepůsobí tak silně sedativně jako klozapin (viz Tab. 1). Z nežádoucích účinků u dětské i dospělé populace bývá často zmiňována zvýšená chuť k jídlu a přírůstek na váze. Jako startovací dávka se u dětí doporučuje 2,5 mg denně, u adolescentů 2,5–5 mg denně, za konečnou denní dávku se považuje 20 mg(8). Nejčastěji se podává jednou denně, do dvou denních podání se dělí při vyšším dávkování a/nebo při nadměrné sedaci po podání jednou denně. Tab. 2 shrnuje dosavadní pedopsychiatrické zkušenosti v této oblasti, které jsou přibližně stejného rozsahu a vyznění jako u risperidonu.

Bipolární afektivní porucha

V léčbě bipolární afektivní poruchy se uplatňují thymostabilizéry (především lithium, karbamazepin, valproát sodný), u závažnější manické fáze bývají doplněny neuroleptiky a/nebo benzodiazepiny, u depresívní fáze antidepresívy, popřípadě u psychotických forem deprese ještě neuroleptiky.

Lithium je u dětí dobře snášeným lékem. Existuje shoda, opírající se o doporučení americké FDA, že by mělo být používáno až po 12. roce života. Farmakokinetika u dětí vykazuje kratší eliminační poločas a vyšší celkovou clearence v porovnání s dospělými. V aspektu účinnosti u bipolární poruchy je k dispozici několik otevřených a jedna dvojitě slepá studie, jejich příznivé výsledky korespondují s výsledky u dospělé populace. Nežádoucí účinky jsou obdobné dospělým, problémy však mohou u pubertální populace činit vzestup váhy a zhoršení akné. U těchto pacientů je lépe přejít na alternativní léčbu. Doporučovaná dávka v pedopsychiatrii činí 600–900 mg denně.

Karbamazepin byl u dětí více studován jako antiepileptikum než jako psychofarmakum. O jeho užití jako stabilizátoru nálady je k dispozici jen několik kazuistických sdělení. Někteří autoři se však domnívají, že vysoká četnost vedlejších účinků (únava, poruchy koordinace, závrativost), možnost komplikací (agranulocytóza) spolu s vysokým potenciálem lékových interakcí činí karbamazepin nepříliš vhodný pro pedopsychiatrii. Dávkuje se od 1–5 let 200–400 mg/d, od 6–10 let 400–600 mg/d a mezi 11–15 lety 600–1000 mg/d.

Valproát sodný byl rovněž podrobně prostudován jako antiepileptikum. Není doporučován u dětí mladších 2 let, neboť zde se může zvláště manifestovat jeho hepatotoxicita (toto užití však v pedopsychiatrii stejně nepřipadá v úvahu). Existuje několik menších otevřených studií a kazuistik o užití jako thymoprofylaktika s vesměs příznivými výsledky. U dětí se dávkuje okolo 20 mg/kg/d, terapeutická koncentrace je 30–100 mg/ml.

Jediná pedopsychiatrická porovnávací studie thymoprofylaktik pochází z června 2000(9). U randomizovaného souboru 42 dětí a adolescentů nalezla následující výskyt příznivé odpovědi na léčbu: valproát sodný 46 %, lithium 42 %, karbamazepin 34 %, rozdíl mezi látkami nebyl statisticky významný.

Podle dostupných údajů neexistuje žádná relevantní studie typických neuroleptik u bipolární poruchy v dětské psychiatrii(7, 10). První studie atypických neuroleptik (risperidonu a olanzapinu) v této indikaci shrnuje Tab. 3. Výsledky jsou nadějné, ale problematika vyžaduje rozsáhlejší zkoumání. Je třeba také mít na mysli, že antidepresívní působení atypických neuroleptik (na rozdíl od depresogenního účinku typických neuroleptik) může mít výraz v určitém riziku přesmyků bipolární deprese do mánie nebo hypománie. V dospělé psychiatrii byly popsány takové kazuistiky u všech atypických neuroleptik s výjimkou klozapinu(11,12). Proto se čím dál více autorů kloní k doporučení, že atypická neuroleptika by se měla u bipolární poruchy podávat vždy v kombinaci s thymostabilizéry. Toto doporučení je platné i pro dětskou psychiatrii.

===== Depresívní porucha =====

Depresívní porucha v dětství bývá uváděna jako příklad poruchy, která se podstatně odlišuje od své varianty v dospělosti, a to z hlediska symptomů, průběhu i reakce na léčbu(3).

Výsledky kontrolovaných studií tricyklických antidepresív (TCA) u deprese v dětství a adolescenci byly zklamáním a podporovaly terapeutický nihilismus (viz Tab. 4). Imipramin, amitriptylin, nortriptylin ani desipramin neukázaly významně lepší efekt než placebo(13, 14).

Větší naděje byly spojovány s novějšími preparáty, především ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Přehled zkušeností s SSRI ukazuje Tab. 5(14, 15). Psychologický průlom v nazírání na léčbu časné deprese představovala Emslieho studie s fluoxetinem z roku 1997(16). Demonstrovala, že dětskou depresi lze účinně léčit antidepresívy a v metodologicky dobře připraveném designu lze ukázat významnou účinnost oproti placebu (56 % responderů na fluoxetinu versus 33 % na placebu, při průměrném věku 12 let). Také kontrolovaná studie s paroxetinem vyzněla příznivě a podpořila užití SSRI (viz Tab. 5). Podávané (průměrné) dávky SSRI byly v obou studiích prokazujících efektivitu SSRI shodné s dospělou populací – v Emslieho studii fluoxetin 20 mg, v Kellerově studii paroxetin 28 mg.

Rovněž několik otevřených nekontrolovaných studií (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin) udávalo zlepšení deprese v rozmezí 64–100 %. Vyšší účinnost SSRI než TCA je zdůvodňována tím, že noradrenergní systém se plně vyvíjí až v časné dospělosti, zatímco serotoninergní systém podléhá během vývoje mnohem menším změnám. Proto serotoninergní agens mohou být v mladší věkové skupině účinnější.

Pervazívní vývojové

poruchy

Psychofarmaka v této skupině byla dosud systematičtěji studována převážně u dětského autismu. Dosavadní výsledky jsou jen částečně pozitivní. Neexistuje žádná účinná farmakologická léčba proti tzv. jádrovým příznakům autismu (narušení řeči a komunikace, sociální izolace, abnormální zájmy apod.). Lze léčit behaviorální poruchy (agresivita, stereotypie, rituály) a afektivní poruchy (anxieta, depresívní rozlady) asociované s autismem(17). Uplatňuje se zde pravidlo syndromatického ovlivňování, tedy léčebnou taktikou je ovlivňovat nezávisle na sobě jednotlivé psychopatologické syndromy (viz Tab. 6).

Nejlépe prostudovanou skupinou léků u dětského autismu jsou neuroleptika. Nalézají své místo v ovlivnění agresivity, sebepoškozování, hyperkinetického syndromu a impulzivity(18, 19). Z klasických neuroleptik byly učiněny největší zkušenosti s haloperidolem a pimozidem. Haloperidol byl vyzkoušen ve velkých, dvojitě slepých studiích s placebem u dětí od 2–3 let, rozmezí dávkování bylo 0,25–4,0 mg denně. Za optimální dávku u předškolních dětí bylo považováno 0,5–1 mg. Účinnost byla poměrně vysoká, ovšem byla popisována vysoká incidence tardivních dyskinezí (asi 6 % během 6 měsíců léčby). Pimozid v multicentrické studii prokázal ekvivalentní účinnost jako haloperidol. U pacientů s hypoaktivitou se ukázal jako vhodnější než haloperidol, protože nezpůsoboval sedaci. Rovněž byla popsána nižší incidence tardivních dyskinezí(7).

Nejvíce prozkoumaným atypickým neuroleptikem u autismu je nepochybně risperidon. Bylo publikováno zatím 11 studií u dětské populace (viz Tab. 7), efekt bývá udáván (s výjimkou jediné studie) v rozmezí 65–100 % responderů. Průměrné dávkování je výrazně nižší než u psychóz a pohybuje se mezi 0,75–1,5 mg, při těchto dávkách nejsou popisovány výraznější nežádoucí účinky. Příznivé zkušenosti byly popsány rovněž ve dvou studiích s olanzapinem (viz Tab. 7). Na úrovni kazuistické série existuje reference o klozapinu. Naopak jediná studie s quetiapinem z roku 1999 neprokázala významný terapeutický účinek, z 6 dětí dokončily sledování jen dvě, zbylí pacienti museli studii předčasně ukončit pro výrazné NÚ (sedace, epileptický záchvat, hyperaktivace, extrémní váhový přírůstek).

Antidepresíva nalézají své místo především v ovlivňování rituálů, obsesí a sebepoškozování, popřípadě depresívní nálady. Z antidepresív jsou účinná pouze antidepresíva s výrazným serotoninergním účinkem. Klomipramin se však pro výrazné nežádoucí účinky neosvědčil. Příznivé zkušenosti s SSRI u dospělé populace byly popsány u všech SSRI, s výjimkou citalopramu, kde relevantní data nejsou k dispozici. Pozitivní pedopsychiatrické výsledky u fluoxetinu přinesly kazuistické série a jedna otevřená studie. V této otevřené studii bylo sledováno 37 dětí ve věku 2–7 let, 22 dětí reagovalo dobře na léčbu (59 %), kladná odpověď na fluoxetin korelovala silně s rodinnou anamnézou afektivní poruchy(20). Naopak dvojitě slepá studie s fluvoxaminem u dětských pacientů, na rozdíl od dospělé populace, neprokázala účinnost fluvoxaminu oproti placebu. U většiny pacientů na fluvoxaminu (77,7 %) byly popsány výrazné nežádoucí účinky(21). To potvrzuje, že u dětí a adolescentů je nižší odpověď na léčbu a vyšší citlivost ke stimulačním účinkům SSRI, podobně jako při léčbě deprese v dětství(18).

Stimulancia příznivě ovlivňují i u autismu patologickou hyperaktivitu. K dispozici jsou dobré zkušenosti s metylfenidátem. V dřívějších studiích se ukazovalo zhoršení stereotypií při léčbě hyperaktivního syndromu u autistů. V dvojitě slepé studii oproti placebu metylfenidát v dávce 20–40 mg významně snížil hyperaktivitu, ale nezhoršil stereotypie(22).

Specifické pedopsychiatrické zkušenosti jsou k dispozici rovněž u buspironu. V otevřené studii 22 dětí a adolescentů (věk 6–17 let), při dávkování 15–45 mg denně, bylo zkoumáno ovlivnění anxiety a iritability. Po 6–8 týdnech léčby bylo popsáno 42 % výrazných responderů a 32 % částečných responderů na léčbu. Nežádoucí účinky byly minimální, pouze u jednoho pacienta došlo k rozvoji mimovolních abnormálních pohybů(23).

===== Závěr =====

Dosavadní zkušenosti přesvědčivě podporují zavádění nových psychofarmak u dětské a adolescentní populace. Výzkumné zkušenosti však výrazně předbíhají oficiální registraci léku pro pedopsychiatrii, někdy bohužel i o řadu let. Dochází tak často k paradoxní situaci, kdy stará psychofarmaka s řadou nežádoucích účinků a rizik jsou pro dětský věk schválena, zatímco nové, bezpečnější léky registraci dosud nemají. K průlomům dochází velmi pozvolna, a často po dílčích krocích, kdy je nový lék schválen v dětském věku nejprve jen pro vybranou diagnózu. Příkladem mohou být některá SSRI (fluvoxamin, sertralin), která dosáhla registrace od 8, resp. 6 let, ale jen pro diagnózu obsedantně kompulzívní poruchy, nebo risperidon, který je nyní registrován sice již od 5 let, ale pouze pro diagnózu poruch chování. I tyto dílčí registrace jsou však nesmírně důležité, neboť znamenají, že lék prokázal obecně požadované parametry bezpečnosti pro dětský věk.

Práce podpořena grantem IGA MZ NF/6299-3

e-mail: Michal.Hrdlicka@lfmotol.cuni.cz

Literatura

1.Walsh, RT., et al. Child Psychopharmacology. Washington, D. C. : American Psychiatric Press, 1st ed., 1998, 180 p.

2.Popper, CW. Psychopharmacologic treatment of anxiety disorders in adolescents and children. J Clin Psychiatry, 1993, 54 (Suppl. 5), p. 52–63.

3.Hort, V., Hrdlička, M., Kocourková, J., Malá, E. Dětská a adolescentní psychiatrie. Praha: Portál, 1. vydání, 2000, 492 s.

4.Connor, DF., Fletcher, KE., Wood, JS. Neuroleptic – related dyskinesias in children and adolescents. J Clin Psychiatry, 2001, 62, p. 967–974.

5.Remschmidt, H., Henninhausen, K., Clement, HW., et al. Atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 (Suppl. 1), p. 9–19.

6.Hrdlička, M., Propper, L., Bareš, M. Některé možnosti užití atypických neuroleptik v pedopsychiatrii. Čs Pediat, 2000, 55, s. 578–584.

7.Campbell, M., Rapoport, JL., Simpson, GM. Antipsychotics in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38, p. 537–545.

8.Findling, RL., McNamara, NK., Gracious, BL. Paediatric uses of atypical antipsychotics. Exp Opin Pharmacother, 2000, 1, p. 935–945.

9.Kowatch, RA., Suppes, T., Carmody, TJ., et al. Effect size of lithium, divalproex sodium and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000, 39, p. 713–720.

10.Gillberg, C. Typical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 (Suppl. 1), p. 2–8.

11.Aubry, JM., Simon, AE., Bertschy, G. Possible induction of mania and hypomania by olanzapine or risperidone: a critical review of reported cases. J Clin Psychiatry, 2000, 61, p. 649–655.

12.Fahy, S., Fahy, TJ. Induction of manic symptoms by novel antipsychotics. Br J Psychiatry, 2000, 176, p. 597.

13.Birmaher, B. Should we use antidepressant medications for children and adolescents with depressive disorders? Psychopharmacol Bull, 1998, 34, p. 35–39.

14.Drtílková, I. Antidepresiva v dětské psychiatrii. ČS Psychiat, 1999, 95 (Suppl. 1), s. 3–36.

15.Ziervogel, CF. Selective serotonin re-uptake inhibitors for children and adolescents. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 (Suppl. 1), p. 20–26.

16.Emslie, GJ., Rush, AJ., Weinberg, WA., et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54, p. 1031–1037.

17.Rapin, I. Autism. N Engl J Med, 1997, 337, pp.97–104.

18.Harteveld, EM., Buitelaar, JK. Autism: role of drug treatment and a guide to its use. CNS Drugs, 1997, 8, p. 227–236.

19.Buitelaar, JK., Willemsen-Swinkels, SHN. Medication treatment in subjects with autistic spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 (Suppl. 1), p. 85–97.

20.DeLong, GR., Teague, LA., McSwain Kamran, M. Effects of fluoxetine treatment in young children with idiopathic autism. Dev Med Child Neurol, 1998, 40, p. 551– 562.

21.McDougle, CJ., Kresch, LE., Posey, DJ. Repetitive thoughts and behavior in pervasive developmental disorders: treatment with serotonin reuptake inhibitors. J Autism Dev. Disord, 2000, 30, p. 427–435.

22.Quintana, H., Birmaher, B., Stedge, D., et al. Use of methylphenidate in the treatment of children with autistic disorder. J Autism Dev Disord, 1995, 25, p. 283–294.

23.Buitelaar, JK., Van der Gaag, RJ., Van der Hoeven, J. Effects of buspirone in the management of anxiety and irritability in children with pervasive developmental disorders: open pilot data. J Clin Psychiatry, 1998, 59, p. 56–59.

Ohodnoťte tento článek!