Periferní analgetický účinek opioidů

Léčba bolesti je stále jedním z nejzávažnějších medicínských témat. Do popředí se dostává zájem o použití opioidů v léčbě nenádorové bolesti. Novým aspektem analgetického potenciálu opioidů je možnost, že mimo jejich centrálního zásahu existuje analgetické, a snad i protizánětlivé působení na periferní tkáně. Spolu s možným objevem dalších endogenních opioidů v centrální nervové tkáni představují tyto směry slibné oblasti výzkumu bolesti a její terapie.

Klíčová slova

opioidy * opioidní receptory * periferní zásah * analgezie

Analgetické působení opioidů je vázáno na stimulaci tří typů receptorů – mí, delta, kappa – molekulárně biologicky jsou označovány jako MOR, DOR a KOR. Analgeticky účinné opiody jsou agonisty těchto receptorů. Mezi agonisty mí receptorů patří morfin, oxykodon, fentanyl, metadon a další. Z tzv. semiopiodů je to kodein a tramadol.

Antagonisticky působí na úrovni receptorů naloxon. Mimo externí farmakologické ligandy – agonisty a antagonisty – byly objeveny i ligandy endogenní, které jsou označovány jako endogenní opioidy. Patří mezi ně endorfiny, enkefaliny a dynorfiny.(1) Opioidní receptory jsou nacházeny v celém centrálním nervovém systému. V poslední době byly tyto receptory objeveny i mimo CNS na periferních výběžcích senzorických neuronů.

Buněčná těla těchto neuronů jsou v gangliích dorzálních kořenů a je v nich přítomna mRNA pro syntézu všech typů opioidních receptorů.(2) Syntetizované opioidní receptory jsou intraaxonálně transportovány do neuronálních výběžků a jsou detekovány na periferních senzorických zakončeních u lidí i u zvířat. V osmdesátých letech poukázala řada autorů na to, že antinociceptivní působení celkového podání mí a kappa agonistů je zprostředkováno také periferním zásahem.(3)

Ukázalo se také, že periferně podané opioidy dokáží vyvolat silný analgetický efekt u bolesti působené pokusným zánětem zvířecí končetiny. Účinní byli agonisté vážící se na všechny tři typy receptorů – mí, delta a kappa. Jiné studie na pokusných zvířatech dokázaly, že k perifernímu analgetickému účinku opioidů přispívá skutečnost, že zánětlivá reakce je doprovázena zvýšením počtu opioidních receptorů v místě ložiska zánětu.

Zánětlivá reakce totiž zvyšuje syntézu těchto receptorů v dorzálních kořenových gangliích a jejich axonální transport směrem k ložisku zánětu je zrychlen.(4) V pokusně vyvolaném kloubním zánětu u králíků se ve tkáni kloubního pouzdra výrazně zvyšuje hustota opiodních receptorů.(5)

Dalším významným momentem v mechanismu aktivace periferní opioidní analgezie je zvýšení syntézy endogenních opioidních peptidů – beta-endorfinu a met-enkefalinu v buňkách, účastnících se na rozvoji zánětlivé reakce. Syntetizujícími buňkami jsou lymfocyty a makrofágy, endogenní opioidy obsahují i leukocyty. Na jejich hromadění se podílí celá plejáda tzv. adhezívních molekul (např. selektiny, ICAM-1).

Syntézu opioidů zvyšují dále viry, endotoxiny a cytokiny. Vytvořené endogenní ligandy pak intenzívně aktivují periferní opioidní receptory. Jejich úlohu v regulaci intenzity bolesti potvrzuje i nález zvýšené bolestivosti kloubu po intraartikulárním podání opioidního antagonisty naloxonu.

Zajímavé jsou studie přítomnosti endogenních opioidů – endorfinů a met-enkefalinu – v synoviální tkáni u lidí. Byly prokázány imunohistochemicky v makrofázích, granulocytech, Ta B-lymfocytech. Jejich množství závisí na intenzitě zánětlivé reakce v kloubu. Je jich více v synoviální tkáni nemocných s revmatoidní artritidou než v synoviu, odebraném od nemocných s traumatickou artritidou a osteoartrózou. Souběžně se zvyšuje v synoviální tkáni exprese mí a delta opioidních receptorů.(6)

Průkaz opioidních receptorů v kloubních tkáních a experimentální studie periferního analgetického zásahu opioidů vedly ke klinickým studiím ověřujícím tento periferní zásah opioidů. Jednou z prvních studií byla práce Steina spol., kteří zjistili, že 1 mg morfinu podaný intraartikulárně nemocným po artroskopickém zákroku na kolenním kloubu má jednoznačný analgetický efekt.(7)

Ten je intenzívnější než po podání morfinu celkově a je potlačen současnou intraartikulární aplikací naloxonu. Následně se objevily desítky studií analgetického působení intraartikulárně podaného morfinu do kolenního kloubu. Tyto studie byly rozdílné kvality a také výsledky nebyly uniformní. Provedená metaanalýza těchto studií – šlo převážně o intraartikulární podání morfinu do kolenního kloubu po provedeném artroskopickém zákroku – ukázala, že požadavky randomizovaného, dvojitě slepého klinického pokusu splnilo 13 studií z 25 nalezených publikací.(8)

Závěr celkového vyhodnocení vyzněl v analgetickou účinnost podaného morfinu. Optimální dávka morfinu činila 5 mg; byla jednoznačně efektnější než dávka 1 mg. Tato dávka zaručila analgezii trvající 24 hodin. Přesvědčivost výsledků byla poněkud oslabena současným podáváním „záchranných“ („rescue“) analgetik perorálně.

Zajímavá byla studie porovnávající intraartikulární podání 3 mg morfinu a 4 mg dexametazonu do kolenního kloubu nemocných s chronickou (pravděpodobně revmatoidní) artritidou a osteoartrózou. Oba léky vyvolaly signifikantní snížení indexu kloubní bolestivosti trvající 5 dnů. Překvapující bylo snížení počtu leukocytů v synoviální tekutině po podání morfinu, což by mohlo svědčit pro protizánětlivé působení morfinu.(9)

V uvedených poznatcích je uložen příslib pro vývoj nových typů analgetik.(10) Jednak se zde otevírá možnost zvýšit produkci endogenních opioidů a jejich transport do zánětlivého ložiska. Dále je to vývoj nových selektivně periferně působících opioidů. Výhodné by byly látky, které by nebylo třeba podávat lokálně, ale celkově – např. intravenózně.

Možný cílový proces, který hraje roli ve funkci nociceptorů, je transport kalciových a pravděpodobně i sodíkových iontů. Inhibice jejich transportu snižuje reaktivitu nociceptorů na plejádu podnětů přicházejících ze zánětlivého ložiska.

Periferně působící analgetika by mohla inhibovat tyto podněty simultánně a nemusela by být zaměřena pouze na blokádu jednoho izolovaného bolestivého stimulu. Spolu s možným objevem dalších endogenních opioidů v centrální nervové tkáni představují tyto směry slibné oblasti výzkumu bolesti a její terapie.

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc. IPVZ, Praha Arthrocentrum, Praha e-mail: trnavsky@arthros.cz

*

Literatura

1. KRŠIAK, M., LEJČKO, J., DOLEŽEL, T. Opioidní analgetika. In ROKYTA, R., KRŠIAK, M., KOZÁK, J. Bolest. 1. vydání, Praha : Tigis, 2006, s. 121-136.

2. STEIN, C., MACHELSKA, H., SCHAEFER, M. Peripheral analgesic and antiinflammatory effects of opioids. Z Rheumatol, 2001, 60, p. 416-423.

3. FIELDS, HL., ENDOSN, PC., LEIGH, BK., et al. Multiple opiate receptor sites on primary afferent fibres. Nature, 1980, 284, p.351-353.

4. COGGESHALL, RE., ZHOU, C., CARLTON, JM. Opioid receptors on peripheral sensory axons. Brain Res, 1997, 764, p. S126-S132.

5. KEATES, HL., CRAMOND, T., SMITH, MT. Intraarticular and periarticular opioid binding in inflammed tissue in experimental canine arthritis. Anaesth Analg, 1999, 89, p. 409-415.

6. MOUSA, S., STRUB, RH., SCHAEFER, M., STEIN, C. Beta-endorfin, met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patiens with joint trauma. Osteoartrhritis and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 871-879.

7. STEIN, C., COMISEL, K., HAIMERL, E., et al. Analgesic effect of intraarticular morphine after arthroscopic knee surgery. New Engl J Med, 1991, 325, p. 1123-1126.

8. KALSO, E., SMITH, L., McQUAY, HJ., MOORE, AR. No pain, no gain: clinical excellence and scientific rigour – lessons learned from i. a. morphine. Pain, 2002, 98, p. 269-275.

9. STEIN, C., YASSOURIDIS, A., SZOPKO, CH., et al. Intraarticular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis. Pain, 1999, 83. p. 525-532.

** 10. STEIN, C., SCHAEFER, M., MACHELSKA, H. Attacking pain at its source: new perspective on opioids. Nature Medicine, 2003, 9, p.10031008.

Ohodnoťte tento článek!