Perzistující trofoblastická nemoc – diagnostika a léčba

Souhrn

Gestační trofoblastická nemoc představuje výrazně heterogenní skupinu onemocnění zahrnující jak stavy benigní, tak vysoce maligní. Společným rysem je velmi nízká incidence případů v populaci. Perzistující trofoblastická nemoc/neoplazie představuje specifickou klinicko-laboratorní jednotku manifestující se nejčastěji vaginálním krvácením a přetrvávající elevací hladiny hCG. Onemocnění může vzniknout v návaznosti na jakýkoli typ gravidity, a to s různě dlouhou časovou latencí. Včasným stanovením správné diagnózy a zahájením adekvátní léčby je možno dosáhnout vynikajících léčebných výsledků, a to často i v případě metastatického postižení. V léčbě časných stadií onemocnění obvykle vystačíme s podáním monochemoterapie při téměř 100% kurabilitě onemocnění. Naopak pokročilá stadia onemocnění vyžadují multimodální terapeutický přístup, obvykle s využitím kombinace chirurgického přístupu, chemoterapie a radioterapie. Pravidelný follow up po ukončení léčby je s ohledem na nevyzpytatelné chování choroby nezbytný, stejně tak jako pečlivý dohled v průběhu následující gravidity. Za posledních 20 let bylo v našem souboru léčeno 69 žen s diagnózou perzistující trofoblastické nemoci, z nichž žádná onemocnění nepodlehla.

Klíčová slova

trofoblast • hCG • perzistence • choriokarcinom Summary

Hron, F., Feyereisl, J., Korbel, M. Persistent trophoblastic disease – diagnostics and treatment Gestational trophoblastic disease represents a heterogeneous group of benign and also highly malignant disorders with rare incidence in population. Persistent gestational trophoblastic disease/neoplasia can follow any type of pregnancy. The most common symptom of the disease is vaginal bleeding. The diagnosis is characterized by persisting elevation of hCG. Early stage disease can be usually cured by single agent chemotherapy. On the contrary, advanced disease requires multimodal therapy, usually multiagent chemotherapy often combined with surgery or radiotherapy. In the low risk disease group, the overall cure rate attacks 100%. Careful follow up after treatment is necessary because of unpredictable behaviour of the disease. Also next pregnancy should be thoroughly monitored. In last 20 years all of 69 patients with persistent gestational trophoblastic disease treated at our Trophoblastic Disease Centre were successfully cured.

Key words

trophoblast • hCG • persistence • choriocarcinoma Trofoblastická nemoc je pojmem zahrnujícím širokou škálu patologických stavů definovaných histologicky a klinicky od benigních až po extrémně maligní. Společným jmenovatelem všech je patologické chování tkáně trofoblastu, který za fyziologických podmínek hraje stěžejní roli ve zdárném vývoji těhotenství. Hlavní funkcí trofoblastu je kotvení plodového vejce do deciduy, dále invaze do myometria, průchod cévní stěnou a diseminace v těle ženy. Všechny tyto děje jsou nezbytné k navození imunotolerance organismu matky k vyvíjejícímu se plodu, který je z pohledu imunitního systému cizorodou tkání obsahující genetický materiál partnera. Společným jmenovatelem těchto procesů je tzv. trofoblastická invaze. Je známou skutečností, že po ukončení gravidity, ať už porodem, potratem či interrupcí, dochází k postupné spontánní regresi invaze trofoblastu v děložní stěně i k postupné eradikaci trofoblastocytů v těle ženy.
Postupná regrese trofoblastické invaze je dobře prokazatelná laboratorním stanovením hladiny lidského choriového gonadotropinu – hCG. Tento heterodimer je vysoce specifickým a senzitivním markerem přítomnosti trofoblastických buněk v organismu, ať už jsou lokalizovány kdekoli. Jeho kvantitativní stanovení je proto klíčové pro včasné a správné stanovení diagnózy perzistující trofoblastické nemoci.(1)

Role hCG v diagnostice

Jak již bylo zmíněno výše, trofoblastická invaze je (byť ne zcela exaktně) dějem časově omezeným. K pronikání trofoblastocytů do deciduy dochází přibližně týden po koncepci. Průměrná doba nutná k jejímu vymizení, doprovázená poklesem hladiny hCG do negativity, je přibližně čtyři týdny (dle Zavadilových sledování několika tisíc fyziologických trofoblastických invazí). Kritériem stanovení diagnózy perzistující trofoblastické invaze tedy bylo přetrvávání zvýšené hladiny hCG déle než 6 týdnů.(2) Situace je však poněkud složitější a stanovení diagnostického závěru by nemělo proběhnout pouze na základě perzistence zvýšené hladiny těhotenského hormonu za hranicí uměle intervalu. Vysvětlením přetrvávající pozitivity hCG v séru je tzv. perzistující trofoblastická invaze (PTI, EPS – exaggerated placental site). Tento termín bývá lékaři často zaměňován za perzistující trofoblastickou nemoc (PTN) a pacientky bývají odesílány k vyšetření pro suspekci na malignitu. Tyto dva termíny však nejsou shodné. PTI vyjadřuje stav, kdy v těle (nejčastěji v děloze či plicích) přetrvává přítomná trofoblastická invaze doprovázená pozitivitou hCG. Tato však nenese známky maligního chování. Příčinou bývá pomaleji probíhající apoptóza trofoblastických buněk. Pokud tedy hCG kontinuálně klesá, není důvod k obavám a zahájení léčby. V doporučeních zavedených do praxe Mezinárodní společností pro studium a léčbu trofoblastické nemoci (ISSTD) je jedním z kritérií k zahájení chemoterapeutické léčby a stanovení diagnózy perzistující trofoblastické nemoci/neoplazie (persistent gestational trophoblastic disease/neoplasia) zvýšená hladina hCG v séru déle než 6 měsíců, a to i za podmínky, že setrvale klesá. Největší centrum pro trofoblastickou nemoc v Evropě, Charing Cross Hospital v Londýně, toto kritérium přehodnotilo a ze schématu vypustilo.(3, 4) Tím bychom rádi poukázali na fakt, že ani takto dlouhá doba od ukončení gravidity ještě jednoznačně nemusí znamenat maligní zvrat. Každá stratifikace má však svá omezení a není tedy možno toto kritérium aplikovat paušálně. Nezbytnou podmínkou je posuzovat celkový stav pacientky. Pomalu klesající hCG může být vysvětleno např. jeho pozvolnou clearance, a může tak být zamaskována přítomnost nízce diferencovaného tumoru (placental site či epithelioid trophoblastic tumor – PSTT, ETT), který bývá charakterizován velmi nízkými hladinami hCG. Zachytili jsme případ tumoru placentárního lůžka při hodnotě hCG pouhých 24 IU/l. Pokud tedy hCG klesá např. z desetitisícových hodnot, může dojít za předpokladu pouhého sledování dynamiky hCG k jeho demaskování až s časovou latencí.
Z obdobných důvodů se jako velmi riziková jeví nová gravidita v případě pacientek dispenzarizovaných pro suboptimální pokles hladiny hCG. Neexistuje totiž žádná metoda, která by dokázala odlišit hCG příslušející vzniklé komplikaci předchozí gravidity a hCG gravidity nově vznikající.(5) Monitorování hCG v graviditě je tedy nesmyslné a na dobu trvání těhotenství a následného šestinedělí nemáme účinný nástroj schopný předpovědět chování případně maligně se transformujících buněk v těle ženy. Jedna z teorií rovněž poukazuje na stimulační efekt nové gravidity, především v prvním trimestru produkovaným tzv. hyperglykosylovaným hCG.(6, 7)

Perzistující trofoblastická nemoc – diagnostika

Jak již bylo zmíněno výše, stanovení diagnózy perzistující trofoblastické nemoci se opírá především o hodnoty a dynamiku hladin choriového gonadotropinu a klinický nález. PTN je tedy diagnózou klinicko-laboratorní bez histologické verifikace. V současné době se stále méně často setkáváme s histologicky potvrzeným choriokarcinomem, jak tomu bývalo dříve. Většinou se tak ocitáme v situaci, kdy nemáme možnost podrobit suspektní ložisko histologickému vyšetření a diagnózu choriokarcinomu ověřit, ač pro ni klinický obraz i hodnoty hCG svědčí.
Nejčastější manifestací choroby je krvácení s různě dlouhým časovým odstupem od předchozí gravidity. Diagnóza PTN se tedy potenciálně týká všech žen, které byly gravidní, ať už byl osud těhotenství jakýkoli. Onemocnění se obvykle manifestuje s odstupem několika měsíců po ukončení těhotenství, nejsou však výjimkou případy, kdy onemocnění propuklo i s odstupem několika let. Stejně tak je známo, že poslední gravidita nemusí být zákonitě tou, v jejíž návaznosti se onemocnění rozvinulo. Pomocí molekulárněgenetického vyšetření bylo opakovaně zjištěno, že trofoblastocyty v těle ženy dřímaly po mnoho let v podobě spící trofoblastické nemoci (quiscent trophoblastic disease) a k manifestaci došlo až po další graviditě.(8, 9) Genetický profil tumoru a chronologicky poslední gravidity se neshodoval. Naopak byl identický s profilem gravidity předešlé.
Základním předpokladem je primárně vyloučit všechny běžné i méně běžné zdroje hCG. Mezi nejčastější patří nerozpoznaná nová gravidita, rezidua po graviditě či mimoděložní těhotenství, event. gravidita neznámé lokalizace (PUL – pregnancy of unknown location). Mezi méně časté zdroje pak patří například fantomové hCG. V jeho případě jsou na molekuly hCG v krvi navázány specifické protilátky vznikající po senzibilizaci bílkovinami živočišného původu (maso, mléko) v krvi některých jedinců. Molekula hCG tak není schopna v rámci své clearance přejít přes glomerulární membránu do moči. Ozřejmení je tedy snadné – stanovit hCG v moči.
V období perimenopauzy se můžeme rovněž setkat s náhlou elevací hladiny hCG, obvykle v řádu maximálně desítek IU/L (hypofyzární hCG). Jedná se o zcela fyziologický přechodný jev doprovázející vyhasínání ovariální produkce estrogenů. Spolu se zvýšenou sekrecí FSH a LH dochází s ohledem na lokalizaci genů na témže chromosomu rovněž k mírnému zvýšení sekrece hCG. Tento stav nevyžaduje léčbu. Přechodným nasazením hormonální substituce dochází k poklesu hCG do negativity.(10) Spíše raritním zdrojem hCG mohou být tzv. non-gestační trofoblastické tumory. Jedná se o germinální tumory ovaria, které jsou svou histologickou skladbou neodlišitelné od klasického gestačního choriokarcinomu.(11) Jedinou metodou umožňující jejich odlišení je molekulárněgenetická analýza. Genetický profil nádoru postrádá paternální složku. Stanovení non-gestačního původu tumoru má pro osud pacientky zcela kauzální význam vzhledem k minimální odpovědi na chemoterapeutické protokoly užívané v léčbě gestační trofoblastické nemoci.
V klinickém obraze perzistující trofoblastické nemoci nejčastěji dominuje krvácení děložního původu. Ultrazvukové vyšetření obvykle odhalí v děložní stěně různě veliké ložisko s výraznější vaskularizací, obvykle zčásti nekrotické s četnými hemoragiemi. UZ obraz však může být velmi zavádějící. Evidujeme pacientku, která byla více než rok léčena pro metroragii gestageny a kulovitá rezistence v děložní stěně byla posouzena jako myomatózní uzel. hCG odebráno nebylo. Ke stanovení správné diagnózy přispěla až hemoptýza, pro kterou byl proveden rtg snímek plic, jenž odhalil četná metastatická ložiska. Jejich bioptická verifikace stanovila definitivní diagnózu.
Zdrojem perzistující trofoblastické nemoci je vždy trofoblastická invaze a trofoblastocyty, které mohou být diseminovány kdekoli v organismu ženy. Ne zcela raritně se tedy primární ložisko může nacházet mimo dělohu. Masivní trofoblastická invaze postihuje plíce, a proto právě zde bývají metastatická ložiska nejčastěji. Rtg plic je tak nezbytným diagnostickým minimem. Je-li nález negativní, jsou vzdálené metastázy nepravděpodobné, nikoli však vyloučené. Proto je vhodné doplnit CT vyšetření plic a břicha, event. MRI mozku.
Zavadil poukazoval na skutečnost, že právě plicní ložiska nejsou typickým příkladem metastatického postižení. Mají poněkud odlišný biologický charakter právě s ohledem na fakt, že vznistanoveného kají na základě masivní plicní trofoblastické invaze, která je v graviditě vždy přítomná. Jedná se tedy o in situ léze.(2) Dalším projevem onemocnění může rovněž být krvácení z vaginálních metastáz. Ta jsou tvořena lividními, nad niveau prominujícími rezistencemi. Jejich bioptická verifikace není doporučena s ohledem na riziko silného, obtížně ošetřitelného krvácení.(12) Z výše uvedeného vyplývá, že stanovení diagnózy není vždy jednoznačné a řada projevů onemocnění může být interpretována mylně.

Perzistující trofoblastická nemoc – výsledky, léčba

Pro léčbu PTN a choriokarcinomu je kruciální, stejně tak jako u všech ostatních nádorových i nenádorových onemocnění, včasné stanovení diagnózy a neodkladné zahájení léčby. Jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, mohou se projevy i rozsah onemocnění velmi lišit. Jedná se tedy o velmi heterogenní skupinu pacientek, která vyžaduje jasná selekční kritéria s cílem oddělit pacientky méně rizikové od těch vysoce rizikových a zvolit správnou léčebnou strategii.
V Centru pro trofoblastickou nemoc v ČR (CTN), které bylo založeno již v roce 1955 a až do roku 1993 centralizovalo pacientky jak z Čech, tak ze Slovenska, jsme za posledních 20 let registrovali celkem 69 případů PTN. Žádná z těchto pacientek nezemřela. Každý rok registrujeme v CTN Praha přibližně 10–12 případů

maligní trofoblastické nemoci – ať už v podobě perzistující trofoblastické nemoci, či histologicky verifikovaného choriokarcinomu. Trend poslední dekády však jasně hovoří ve prospěch diagnózy bez histologického korelátu. Vysvětlením je posouvající se věková hranice žen s neukončenou reprodukcí, jež znemožňuje v řadě případů na dělohu omezeného onemocnění provedení simplexní hysterektomie a získání vzorku tumoru k vyšetření.
Stratifikace pacientek se odvíjí od přítomnosti jasně definovaných rizikových faktorů. Tato kritéria stanovila FIGO v roce 2000 a jsou akceptována jako závazná všemi centry věnujícími se problematice trofoblastické nemoci.(13) Na základě přítomnosti a počtu jednotlivých rizikových faktorů jsou pacientky rozděleny do skupiny nízkého a vysokého rizika. Hranicí těchto dvou skupin je počet bodů 7 a více. Léčebná strategie v obou skupinách se zcela zásadně liší. Zatímco ve skupině nízkého rizika obvykle vystačíme s monochemoterapií metotrexátem (existuje celá řada léčebných schémat i forem aplikace léku) či fakultativně aktinomycinem-D a kurabilita dosahuje téměř 100 %, ve skupině vysokého rizika nejsou výsledky zdaleka tak uspokojivé.(14) V této skupině jsou pacientky s onemocněním diseminovaným mimo genitální trakt, pacientky, u kterých selhala předchozí terapie, či ženy s nízce diferencovanými tumory.
Výše hladiny hCG je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů, podle kterého lze často usuzovat na rozsah onemocnění a charakter nádoru. Pravidlo „čím vyšší hodnota, tím rizikovější“ však neplatí vždy. Tato přímá úměra se týká pouze dobře diferencovaných forem choriokarcinomu s vysokým počtem syncytiotrofoblastocytů, tedy trofoblastických buněk schopných produkovat hCG. Nízké hodnoty v řádu desítek až stovek IU/l tak mohou být velmi zavádějící. Jsou totiž typické pro nízce diferencované nádory, které s ohledem na často nízkou mitotickou aktivitu výrazně hůře reagují na podanou chemoterapeutickou léčbu. Těmi jsou tzv. trofoblastický tumor placentárního lůžka (PSTT – placental site trophoblastic tumor), uváděný Zavadilem jako choriokarcinom disociovaný, a epiteloidní trofoblastický tumor (ETT – epithelioid trophoblastic tumor) neboli choriokarcinom nediferencovaný. Léčebná strategie je v případě těchto dvou specifických jednotek odlišná. S ohledem na skutečnost, že v případě perzistující trofoblastické nemoci nemáme možnost histologické verifikace nálezu, jsou často právě nízké hodnoty hCG jediným vodítkem ke stanovení správného postupu.
Dalším velmi důležitým rizikovým faktorem je interval od předchozí gravidity, kde platí, že čím delší je interval, tím vyšší je riziko rezistence na léčbu opět s ohledem na nižší mitotický potenciál tumoru, a tudíž nižší frakci dělících se buněk, na které cílí chemoterapeutická léčba. V případě PSTT bylo prokázáno, že ze všech rizikových faktorů je pouze tento prognosticky významný. Jako bod zlomu, od kterého se odvíjí prognóza žen s tímto raritním nádorem, bylo stanoveno 48 měsíců.(15) U pacientek ve skupině vysokého rizika je podání polychemoterapie nevyhnutelné. Chemoterapeutických protokolů bylo v dřívějších dekádách využíváno relativně velké množství, například kombinace MAC, MEA, EMA-MO, CHAMOCA atd. Zcela zlomové však bylo vytvoření protokolu EMA-CO v Londýnském centru v 80. letech. Právě tato kombinace, tedy etoposid, metotrexát, aktinomycin-D alterovaný s cyklofosfamidem a vinkristinem, znamenal průlom v léčbě vysoce rizikových pacientek. Výsledky dosahované protokoly CHAMOCA a EMA-CO byly srovnatelné, avšak s výrazně nižší toxicitou v případě druhého z nich.(16) Ve studii, do které bylo zahrnuto 272 pacientek léčených protokolem EMA-CO mezi lety 1980–1994 ve Velké Británii, dosáhla kurabilita 86,2 %.(17) Ač tyto výsledky vypadají velmi slibně, je třeba zmínit, že v případě přítomnosti jaterních nebo mozkových metastáz bylo celkové přežití pouze 27 %, respektive 70 %, v přítomnosti diseminace do obou lokalit pak pouhých 10 %. Pro obě skupiny pacientek platí doporučení pokračovat v chemoterapeutické léčbě ještě 6 týdnů, v případě metastáz v CNS či játrech 8 týdnů po negativizaci hCG. Cílem konsolidační léčby je eradikace reziduálního onemocnění.
U některých pacientek dochází i přes intenzívní léčbu k progresi onemocnění a rozvoji rezistence na léčbu. Pro tyto případy existuje více tzv. salvage chemoterapeutických režimů. Nejčastěji bývá užíván protokol EP-EMA obsahující cisplatinu.
V posledních letech probíhají intenzívní studie srovnávající toxicitu a léčebné výsledky kombinace TP/TE (paklitaxel, cisplatina/paklitaxel, etoposid). Na jejich vyhodnocení je však zatím příliš brzy.(18)

Follow-up

Riziko relapsu onemocnění po ukončení chemoterapeutické léčby je přibližně 3%. K relapsu dochází nejčastěji v průběhu prvního roku od ukončení léčby. Pečlivá dispenzarizace pacientek je tedy naprosto zásadní.(19) Pacientky by měly být poučeny o nevhodnosti otěhotnění v průběhu minimálně 12 měsíců od ukončení léčby a měly by být zajištěny spolehlivou antikoncepční metodou. Základní vlastností trofoblastické nemoci obecně je její nevyzpytatelné chování a nepredikovatelná schopnost zvratu. S ohledem na tuto skutečnost by pacientky měly být dispenzarizovány po zbytek života.

Závěr

Perzistující trofoblastická nemoc zůstává nadále raritní diagnózou stanovenou na základě správné interpretace hodnot hCG s přihlédnutím k anamnéze gravidity a klinickému stavu pacientky. V případě neadekvátního poklesu hladiny hCG je největší chybou předčasné ukončení monitorace a spokojení se s klesajícím trendem. Každý sporný případ by měl být pečlivě sledován až do negativity, event. včas předán do péče specializovaného pracoviště – tím je pro Českou republiku Centrum pro trofoblastickou nemoc v Ústavu pro péči o matku a dítě v Praze, na Slovensku Centrum pre gestačnú trofoblastovú chorobu MZ SR v Bratislavě.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nespolupracovali v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. SECKL, MJ., SEBIRE, NJ., BERKOWITZ, RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet, 2010, 376, p. 717–729.
2. ZAVADIL, M., FEYEREISL, J., KROFTA, L., et al. Perzistující trofoblastická nemoc v Centru pro trofoblastickou nemoc v ČR v letech 1955–2007. Ces Gynek, 2008, 73, s. 73–79.
3. KOHORN, EI. Dynamic staging and risk factor scoring for gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17, p. 1–7.
4. KOHORN, EI. The FIGO 2000 staging and risk factors scoring system for gestational trophoblastic neoplasia; A critical analysis. Int J Gynecol Cancer, 2001, 11, p. 205-215. 5. HRON, F., KORBEL, M., FEYEREISL, J., et al. Hladiny hCG u gestačních trofoblastických tumorů. Gynekol Prax, 2014, 12, s. 141–144.
6. COLE, LA. Human chorionic gonadotropin test. Expert Rev Mol Diagn, 2009, 9, p. 721–747.
7. KOVALEVSKAYA, G., GENBACEV, O., FISCHER, SJ., et al. Trophoblastic origin of hCGisoforms: cytotrophoblasts are the primary source choriocarcinoma-like hCG. Mol Cell Endocrinol, 2002, 194, p. 147–155.
8. HRON, F., HEJDA, V., FEYEREISL, J., et al. Quiscent trophoblastic disease. Ces Gynek, 2011, 76, p. 443–446.
9. VOJTAŠŠÁK, J., VOJTAŠŠÁK, B. Genetické aspekty gestačných trofoblastových tumorov. Gynekol Prax, 2014, 12, s. 145–149.
10. COLE, LA. Structurally related molecules of human chorionic gonadotropin (hCG) in gestational trophoblastic diseases. isstd. org, p. 148–183.
11. TSUJIOKA, H., HAMADA, M., MIYAKAWA, T., et al. A pure non gestational choriocarcinoma of the ovary diagnosed with DNA polymorphism analysis. Gynecol Oncol, 2003, 89, p. 540–542.
12. MAY, T., GOLDSTEIN, DP., BERKOWITZ, RS. Current chemotherapeutic management of patients with gestational trophoblastic neoplasia. Chemot Res and Pract, 2011, 806256. doi: 10.1155/2011/806256.
13. FIGO Oncology Committee. FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000. Int J Gynecol Obstet, 2002, 77, p. 285–287.
14. SITA-LUMSDEN, A., SHORT, D., LINDSAY, I., et al. Treatment outcomes for 618 women with gestational trophoblastic tumours following a molar pregnancy at the Charing Cross Hospital, 2000–2009. Br J Cancer, 2012, 107, p. 1810–1814.
15. SCHMID, P., NAGAI, Y., AGARWAL, R., et al. Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet, 2009, 374, p. 48–55.
16. KIM, SJ., BAE, SN., KIM, JH., et al. Effects of multiagent chemotherapy and independent risk factors in the treatment of high-risk GTT-25 years experience of KRI-TRD. Int J Gynecol Obst, 1998, 60, p. 85–96.
17. BOWER, M., NEWLANDS, ES., HOLDEN, L., et al. EMA/CO for high risk gestational trophoblastic tumours: results from a cohorn of 272 patients. J of Clin Oncol, 1997, 15, p. 2636–2643.
18. WANG, J., SHORT, D., SEBIRE, NJ., et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paklitaxel/etoposide (TP/TE). Ann Oncol, 2008, 19, p. 1578–1583.
19. KORBEĽ, M., ŠUFLIARSKY, J., ILAVSKÁ, I., et al. Gestačná trofoblastová choroba – dispenzarizácia. Slov Gynek Porod, 2003, 10, s. 100–103.
e-mail: hron.filip@seznam.cz

O autorovi| 1MUDr. Filip Hron, 1doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc., 2doc. MUDr. Miroslav Korbel, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Ústav pro péči o matku a dítě, Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR 2Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárska fakulta a Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Centrum pre gestačnú trofoblastovú chorobu MZ SR

Ohodnoťte tento článek!