Pneumokokové infekce u dětí a jejich prevence

Pneumokok zůstává nejčastějším původcem respiračních onemocnění dětí, od otitidy po závažné komunitní pneumonie. Invazívní pneumokokové infekce jsou celosvětově příčinou úmrtnosti dětí. Práce shrnuje nejnovější poznatky o struktuře pneumokoka, patogenetickém mechanismu, nových diagnostických metodách a léčbě s důrazem na antibiotickou rezistenci. Diskutována je účinnost polysacharidových a konjugovaných vakcín v prevenci pneumokokových infekcí.

Summary

Krbkova, L., Homola, L., Mikolasek, P., Pavelka, J., Vitkova, I. Pneumococcal infections in children and their prevention

Pneumococcus remains the most common cause of respiratory tract diseases in children, from otitis media to severe community-acquired pneumonia. Invasive pneumococcal infections are a globally significant cause of child mortality. This article summarises the up to date knowledge about the structure of pneumococcus, its mechanisms of pathogenesis, new diagnostic methods and therapy with impact to antibiotic resistance. The efficacy of polysaccharide and conjugate vaccines in preventing pneumococcal infections is discussed as well.

Původce pneumokokových infekcí Streptococcus pneumoniae je rozšířen celosvětově. S. pneumoniae je hlavním lidským patogenem odpovědným za infekce respiračního traktu, meningitidu, sepsi a hematogenním šířením vyvolané lokalizované komplikace. Po zavedení očkování proti pneumokokům klesla výrazně úmrtnost, nicméně podle údajů WHO (Světová zdravotnická organizace) je odhadováno, že ve věku do 5 let umírá na světě 735 000 dětí na pneumokokové infekce.

Etiologie

První zmínka o objevu etiologického agens způsobujícího pneumonie je spojovaná se dvěma jmény a sahá do roku 1880. Izolaci a kultivaci S. pneumoniae poprvé publikoval Louis Pasteur v lednu 1881 a pro jeho záchyt ze slin ho nazval Microbe septicemique du salive. Nezávisle na Pasteurovi popisoval ve stejném období mikroba i americký vojenský lékař George Sternberg a nazval ho Micrococcus pasteuri. Po zavedení Gramova barvení v roce 1884 byl pneumokok odlišen od jiných původců pneumonií. Neufeld v roce 1902 objevil první sérotypy a následně byl podle typické morfologie a shlukování pojmenován Diplococcus pneumoniae. Pro genetickou identitu s rodem Streptococcus byl mikrob do tohoto rodu v roce 1974 přeřazen. Pojem pneumokok se pro S. pneumoniae kosmopolitně vžil do odborné i laické veřejnosti a je užíván dodnes.(1) S. pneumoniae je grampozitivní, alfahemolytická, fakultativně anaerobní baktérie ovoidního až lancetového tvaru, schopná shlukování a vytváření dvojic (diplokoků). Je kataláza-negativní a pro jeho odlišení od jiných kataláza-negativních viridujících streptokoků se používá optochinonový test a žlučové soli.

Struktura S. pneumoniae se skládá z polysacharidového pouzdra, buněčné stěny, buněčné membrány, cytoplazmy a jednoho cirkulárního chromosomu s DNA tvořenou přibližně 2 milióny párů bází. Polysacharidové pouzdro kompletně uzavírá buňku a je nejvýznamnějším a klíčovým faktorem invazivity. Podle přítomnosti polysacharidových antigenů buněčného pouzdra se v současnosti rozlišuje více než 90 sérotypů pneumokoků. Typy, které jsou antigenně podobné, jsou řazeny do skupin, např. 9A, 9L, 9N, 9V. Typy, které nemají vzájemnou antigenní podobnost, jsou označovány jen čísly, např. 1, 2, 3, 4, 5. Buněčná stěna baktérie je tvořená peptidoglykanem, kyselinou teichoovou a N-acetylmuramovou, společně tvoří 6 vrstev. Lipoteichoová kyselina obsahující fosforylcholin je do buněčné stěny připojená pomocí lipidů. Cholinové zbytky na povrchu jsou důležitým adherentním faktorem pro cholin vázající receptory, které se nacházejí na lidských buňkách. S. pneumoniae obsahuje více než 500 rozdílných povrchových proteinů, ze kterých nejvýznamnějšími jsou právě cholin vázající proteiny (choline binding proteins, CBPs).(2) Dvanáct z nich je spojených s buněčnou stěnou a vážou množství různých elementů na povrchu buňky.

S. pneumoniae postrádá katalázu a fermentuje glukózu na laktát jako většina jiných streptokoků.(3) Pomocí svého extraceluPneumokokové lárního enzymatického systému spotřebovává značné množství uhlíku a dusíku z hostitelské buňky při metabolismu polysacharidů a hexoaminů, což vede k potenciaci tkáňové destrukce a umožní další kolonizaci. Pneumokoky mají schopnost autolýzy, kterou zprostředkuje enzym autolyzin, pomocí kterého jsou redukovány kolonie po dobu stacionární fáze při nedostatku nutrientů a nárůstu toxinů v kolonii. Autolýza zpravidla začíná za 18–24 hodin po prvním pomnožení a autodestrukce začíná od středu kolonie. V prostředí si pneumokoky dokážou udržet svoji biodiverzitu schopností vzájemné výměny genetické informace mezi jednotlivými typy jak in vitro, tak in vivo. Kapsulární transformace byla poprvé popsána již v roce 1928.

Epidemiologie

S. pneumoniae může být součástí normálního mikrobiálního osídlení dýchacího systému savců. V rámci komensalismu je pneumokok u člověka přítomen v horních cestách dýchacích u 5–10 % zdravých dospělých a až u 20–40 % dětí. Přesto se pneumokok řadí mezi jeden z nejdůležitějších humánních patogenů jednak pro svůj celosvětový výskyt, jednak pro tíži a úmrtnost invazívních onemocnění. Nejčastější výskyt pneumokokových onemocnění je vázán na zimní měsíce, což souvisí s vyšším výskytem virových respiračních onemocnění a přenosem pneumokoka kapénkovou cestou. Malé epidemie mohou vzniknout v uzavřených kolektivech při výskytu nového sérotypu v prostředí. Inkubační doba invazívního pneumokokového onemocnění (IPO) je jeden až tři dny. Celosvětově je pneumokok odpovědný za téměř 50 % komunitních pneumonií a po zahájení vakcinace proti Haemophilus influenzae b se pneumokoky staly nejvýznamnějším bakteriálním patogenem dětí.

Celosvětový průměr incidence IPO u dětí do pěti let je 2331/100 000. Evropský průměr v incidenci IPO je 504/100 000 u dětí do pěti let. V České republice incidence IPO do zavedení očkování v letech 1997–2006 byla 15,7/100 000 u dětí do jednoho roku, po zavedení očkování a aktivní surveillance od roku 2008 počet IPO u dětí do jednoho roku poklesl na 5/100 000.
Incidence pneumokokové bakteriémie u dětí do pěti let v Evropě a USA se pohybuje kolem 40/100 000. Mezi rizikové skupiny patří děti do pěti let a senioři. Světové statistiky uvádějí kolem 155 miliónů pneumonií s různou etiologií ročně u dětí do 5 let, z toho 95 % připadá na rozvojové země a počet úmrtí se pohybuje kolem 2 miliónů. V Evropě onemocní pneumonií přibližně 3 milióny dětí do pěti let věku a umírá kolem 50 000 dětských pacientů, z toho 19 000 novorozenců. V ČR onemocní ročně pneumonií kolem 100 000–150 000 lidí, z toho je kolem 30 000 dětí do pěti let. Podle surveillance je v ČR hlášeno 200–400 IPO ročně, z toho je 43 % pneumonií, 28 % meningitid a 21 % sepsí. Statistika je mírně zkreslená faktem, že až 30 % mikrobiologických vyšetření je u invazívních pneumokokových onemocnění negativní.

Nejčastějším etiologickým agens purulentních meningitid v rozvinutých zemích je právě S. pneumoniae. Evropská incidence pneumokokových meningitid dětí do pěti let je 6/100 000 s úmrtností 20–30 % a u přeživších s trvalými neurologickými následky 30–60 %. Jednotlivá distribuce sérotypů pneumokoků je již dnes výrazně ovlivněna vakcinačním programem jednotlivých zemí. Až donedávna byl nejčastějším sérotypem způsobujícím IPO u dětí do pěti let typ 14, který v některých neočkovaných oblastech pořád zůstává na prvním místě jako etiologické agens IPO. Skupiny 6, 14, 18, 19 a 23 měly jasnou převahu u dětí ve srovnání s dospělými, kde je rozptyl jednotlivých skupin a typů daleko větší. Je to dáno nezralým imunitním systémem u dětí a nízkou imunogenitou daných sérotypů. Nejčastější výskyt sérotypů 14, 6B, 19F, 23F a 18C v Evropě hodnocených v letech od 1980–2007 u dětí do pěti let věku nekoreluje s nynější distribucí, kdy se v Evropě dostaly do popředí nonvakcinační sérotypy jako 1, 5, 7F, 19A.(4) V Itálii zůstává na vrcholu sérotyp 14 spolu s typy 1, 3, 6A, 7F. V Anglii a Walesu se objevují sérotypy 1, 33F a 23F. V Německu se na předních místech v prevalenci vyskytují neustále i vakcinační sérotypy 6B, 14, 23F současně s nonvakcinačními typy 1, 3, 6A, 7F.(5) V ČR u dětí patří mezi invazívní typy 6B, 9V, 14, 19F, 3, 23F, zatímco otitis media, která se neřadí mezi invazívní onemocnění, je způsobena sérotypy 3, 19F, 23F, 14, 9V, 1, 6B, 11A a 28F. Pravděpodobnost IPO v dětském věku se zvyšuje až 20krát v případě, že dítě navštěvuje zařízení typu mateřské školky. V dětských kolektivních zařízeních se kolonizace dětí pneumokoky uvádí mezi 40–60 % a více než 90 % dětí ve věkovém rozmezí šest měsíců až pět let je po jistou dobu nosičem.

Patogeneze

Adherence a invaze: S. pneumoniae je typickým extracelulárním patogenem. Patogenita vyžaduje přilnavost k buňkám hostitele, schopnost replikace, vyhnout se clearance a fagocytóze. Mikroorganismus se musí do cílových orgánů dostat přímým šířením nebo lymfatickou či krevní cestou. S. pneumoniae je schopen kolonizovat sliznici nosohltanu. Kombinace faktorů bakteriální virulence a receptorů imunitního systému hostitele umožňuje šíření pneumokoka z nosohltanu do sterilních míst dolních dýchacích cest. Přímé šíření se uplatňuje v respiračním ústrojí (paranazální dutiny, bronchy, Eustachova trubice) a při sekundární meningitidě (mastoiditida, subperiostální absces). V časném stadiu infekce se na clearance pneumokoka podílí přirozené obranné mechanismy plic (řasinkový epitel), které mohou být oslabeny chronickou nebo akutní infekcí. Významnou roli hraje plicní surfaktant (surfactant protein D, SP-D), který je produkován alveolárními buňkami typu II. SP-D podporuje agregaci a fagocytózu pronikajícího mikroorganismu.(6) Hematogenní cestou se šíří pneumokoky do mozkomíšního moku, kloubní tekutiny, peritonea. V případě, že nejsou přítomny sérotypově specifické protilátky, rozvine se klinicky infekční proces.

Pneumokokové faktory virulence: kapsulární antigeny hrají zásadní roli v průběhu kolonizace, invaze a diseminace pneumokoka z respiračního traktu. Kapsulární polysacharidy mají antifagocytární a adhezívní vlastnosti, inhibují komplement. Pneumokokové pouzdro zabraňuje autolýze a snižuje možnost průniku antibiotik. U IPO se uplatňuje celá řada dalších faktorů virulence: pneumokokový povrchový protein A (PspA), který je ukotvený ve stěně buňky a penetruje do pouzdra, ze kterého vyčnívá, hraje významnou protektivní úlohu proti hostitelskému komplementu a zabraňuje fagocytóze. Pneumokokový povrchový protein C (PspC, označovaný také jako cholin vázající protein A, CbpA) patří stejně jako PspA mezi cholin vázající proteiny. Další faktory jsou autolyziny (uvolňují peptidoglykan), hyaluronová lyáza (umožňuje degradaci hyaluronanu extracelulárně), enoláza (váže fibronektin v hostitelské tkáni), sortáza A (spojuje povrchové proteiny s buněčnou stěnou), neuraminidázy (přispívají k adherenci mikroba), transportéry železa a těžkých kovů, pneumolyzin, bakteriocin (inhibuje bakteriální kompetici) a biofilmy.(7) Pneumokoky, které tvoří biofilm, mají vyšší potenciál vyvolat meningitidu a pneumonii, ale mají menší schopnost diseminovat krevní cestou než ty, které nejsou uvnitř biofilmu. Řada faktorů virulence hraje roli v patogenezi invazívního pneumokokového onemocnění u lidí, nicméně důkazy existují pouze pro kapsulární polysacharidy. U ostatních je mechanismus účinku prokázán pouze na zvířecích experimentech.(8) Např. chybění cholin vázajícího proteinu A snižuje 100krát nazofaryngeální kolonizaci u krys.

Pneumokokový exotoxin-pneumolyzin je produkován téměř všemi invazívními kmeny S. pneumoniae. Tento cytotoxin je uvolňován při autolýze jako solubilní monomer. Má lytický účinek na hostitelskou buňku a řadu dalších patologických efektů, včetně zpomalení činnosti řasinkového epitelu, produkce cytokinů a chemokinů, aktivace komplementu a zánětu. Mutanty pneumokoků bez pneumolyzinu způsobují smrtelnou plicní infekci méně často než divoké kmeny. Studie s experimentálně vyvolanou pneumokokovou meningitidou prokazují, že pneumolyzin je příčinou ztráty sluchu a kochleárního postižení jako hlavního následku pneumokokové meningitidy. Tento efekt je více spojován s přímým poškozením tkáně způsobené pneumolyzinem než se zánětlivou reakcí hostitele. Dva mechanismy jsou zodpovědné za mozkové postižení: 1. neurotoxicita zánětlivých mediátorů a bakteriálních produktů, 2. mozkový edém způsobený ztrátou integrity hematoencefalické bariéry.(9)

Aktivace komplementu: závažnost pneumokokové infekce je způsobena aktivací komplementu a produkcí cytokinů, které vyvolávají výraznou zánětlivou odpověď. Komponenty buněčné stěny spolu s pneumokokovým pouzdrem aktivují alternativní cestu komplementu a protilátky proti polysacharidům buněčné stěny aktivují klasickou cestu komplementu. Proteiny buněčné stěny a autolyzin přispívají k produkci cytokinů, které vyvolávají vlastní zánět. Pneumokok má vyvinutou řadu mechanismů, aby zabránil komplementem zprostředkované opsonizaci a fagocytóze. Některé povrchové proteiny se přizpůsobily hostitelské obranné reakci v průběhu kolonizace nebo diseminace. Jako grampozitivní baktérie je pneumokok rezistentní k baktericidnímu účinku komplementu. Vybrané povrchové proteiny degradují přirozené C3 proteiny, které jsou důležitými složkami pro opsonizaci. Tvorba typově specifických protilátek IgM i IgG je nejvýznamnějším obranným mechanismem proti infekci způsobené S. pneumoniae.(10)

Klinické syndromy u dětí

Infekce horních cest dýchacích

Akutní mezotitida – u dítěte s akutní infekcí HCD se během několika dnů rozvinou bolest ucha, horečka a ztráta sluchu na postižené straně. Bubínek je překrvený, má vyklenutou membránu a může být patrný hnisavý výtok z ucha. Bolest se stupňuje. U kojence se projeví neklidem a preferencí postižené strany vleže. Na akutní hnisavou pneumokokovou mezotitidu je třeba myslet u dětí s horečkou neznámé etiologie. Tympanocentéza s aspirací hnisu na bakteriologické vyšetření odlehčí bolestivosti. Nasazení antibiotik dle citlivosti zabraňuje intratemporální a intrakraniální komplikaci.
Akutní mastoiditida se rozvine jako komplikace mezotitidy nejčastěji u dětí do dvou let věku. Etiologickým agens je obvykle sérotyp 19. Klinicky se projevuje jednostranným retroaurikulárním bolestivým prosáknutím a zarudnutím s nápadným odchlípením ušního boltce postižené strany. Dítě má horečku, patrné je zhoršení sluchu, výtok z ucha a tinitus. Ve třetině případů je diagnostikován i subperiostální absces.

Akutní purulentní sinusitida se může rozvinout v průběhu akutní purulentní rýmy nebo izolovaně jako akutní empyém jedné nebo více paranazálních dutin. Klinicky se manifestuje horečkou, difúzní bolestí hlavy, palpační citlivostí a edémem nad postiženým místem. Bolest hlavy je obvykle lokalizována nad postiženou oblast, při sfenoidální sinusitidě je okcipitální, při etmoidální sinusitidě je nad obočím na čele a v temporální oblasti. U maxilární sinusitidy jsou bolest a citlivost zubů. Nosní sekret je hnisavý a přítomnost sekretu na zadní stěně nosohltanu může být příčinou kašle. Opakované rýmy s purulentní sekrecí jsou zdrojem opakovaných atak sinusitid. Akutní etmoidální sinusitida u malých dětí může být provázena periorbitální celulitidou s otokem a zarudnutím měkkých tkání. Závažné komplikace jsou: meningitida, trombóza kavernózního sinu, neuritida n. optici a absces očnice.

Pneumokoková bakteriémie je definována jako přítomnost S. pneumoniae v hemokultuře u febrilního dítěte bez známek zjevného ložiska infekce. Někteří autoři zahrnují do této skupiny i pacienty s tzv. „pneumokokovou horečkou“. Klinicky se projeví horečkou se známkami lehké infekce horních dýchacích cest: zánět membrány bubínku, zarudnutí nosohltanu či mírné zastření paranazálních dutin.
Okultní bakteriémie se vyskytne u jednoho z 200 dětí s horečkou 39 °C a vyšší a leukocytózou nad 15 000/µl, incidence je podle různých studií u dětí od 1,6 do 10,4 %. Nejčastějším původcem je S. pneumoniae. Pokud nedojde k orgánovému postižení, je taková bakteriémie benigní (self-limited) záležitost a nevyžaduje antibiotickou léčbu. Při přetrvávání horečky a zhoršení klinického stavu jsou doporučeny další diagnostický postup a empirická léčba antibiotiky. Závažné infekce, především pneumokoková meningitida, se vyskytují pouze u 6 % dětí s okultní pneumokokovou bakteriémií.

Invazívní pneumokoková onemocnění

IPO je definováno jako infekce, při které je S. pneumoniae izolován z normálně sterilního místa, například z krevního řečiště nebo mozkomíšního moku. Pneumokok způsobuje bakteriémii u imunokompetentních i imunosuprimovaných pacientů. Sepse může být následkem pneumokokové pneumonie nebo se projeví izolovaně. Meningitida, endokarditida, artritida nebo peritonitida mohou být sekundární komplikace. Pneumokok S. pneumoniae je v rozvinutých zemích nejčastější původce závažných bakteriálních infekcí u dětí. V ČR převažují sérotypy 6B, 9V, 14, 19F, 3 a 23F. Po zavedení očkování proti H. influenzae typu b v ČR se dostal pneumokok na přední místo jako původce bakteriální meningitidy u dětí do dvou let věku. Rizikové faktory pro rozvoj IPO jsou závažná přidružená onemocnění: imunosuprese, malignity, onemocnění ledvin, Wiskottův-Aldrichův syndrom, asplenie a srpkovitá anémie.

Více než 50 % závažných život ohrožujících infekcí v následujících třech letech po splenektomii je způsobeno pneumokoky. Slezina je hlavním místem vychytávání neopsonizovaných pneumokoků z krevního řečiště. Řada studií spojuje rozvoj IPO s předchozí infekcí středouší, které je důležitou cestou invaze S. pneumoniae.(11) Pneumokoková pneumonie se vyskytuje obvykle v zimním období, kdy jsou respirační infekce na vrcholu. Incidence pneumokokové pneumonie v posledních letech klesá, ale 90 % pneumonií, vyvolaných typickými bakteriálními původci, je u dětí způsobeno S. pneumoniae. Sérotypy 1, 6, 14 a 19 jsou zastoupeny nejčastěji. Epidemiologický význam mají asymptomatičtí nosiči. Postiženy jsou nejvíce děti do čtyř let věku, výskyt je sporadický. Typově specifické protilátky chrání dítě před reinfekcí a nosičstvím stejného sérotypu. Pneumokoky pronikají do plic z horních dýchacích cest. Počáteční reaktivní edém je vystřídán červenou hepatizací postiženého laloku a následně šedou hepatizací s přítomností fibrinu na pleurálním povrchu a polymorfonukleárními leukocyty v alveolech. Včasná léčba antibiotiky zabrání typickému rozvoji plicního postižení.

Klinické projevy začínají klasicky zimnicí, horečkou, kašlem a bolestí na hrudníku. U malých dětí se začátek může projevit jako „ucpaný nos“, nechutenství, malátnost a teprve později se rozvine horečnatý stav se ztíženým dýcháním. Dechová nedostatečnost se projeví „gruntingem“ (chrochtáním), alárním souhybem, vpadáváním jugula, mezižebří a subkostálního prostoru, tachypnoí a tachykardií. Nad postiženým lalokem je oslabené dýchání a jemný krepitus. Postupně jsou slyšitelné vlhké chrůpky a trubicové dýchání. U větších dětí je průběh podobný jako u dospělých: zimnici vystřídá horečka, suchý kašel, cirkumorální cyanóza a poloha vleže na postižené straně ke zmírnění pleurální bolesti a zlepšení dýchání. Oslabené dýchání nad postiženým lalokem a zvýrazněné dechové fenomény na druhé straně mohou vést k mylné diagnóze kontralaterálního postižení. Kašel je postupně produktivní s vykašláváním krvavě zbarveného hnisavého sekretu. Doprovodným postižením pneumokokové pneumonie může být herpes labialis. Komplikací je empyém hrudníku nebo plicní absces. Empyém může být příčinou deviace trachey.

Pneumokoková meningitida je typickým postižením dospělých, ale vyskytuje se také v dětském věku. Je způsobena sérotypy uvedenými u IPO. K postižení mozkových plen může docházet dvojím způsobem: hematogenním rozsevem nebo sekundárně z hnisavého ložiska ze středouší, mastoideů, paranazálních dutin nebo mozkového abscesu. Primární purulentní meningitida probíhá akutně, mnohdy fulminantně; sekundární pozvolna v průběhu dnů až týdnů. Klinické projevy jsou obdobné jako u jiných bakteriálních meningitid. Dítě má horečku, bolesti hlavy, ztuhlou šíji, zvrací a rychle nastupuje porucha vědomí. Meningeální příznaky jsou přítomny u 80 % dětí. Vzácněji je pneumokoková meningitida provázena křečemi a obrnami hlavových nervů. Doprovodným postižením pneumokokové meningitidy může být herpes labialis.

Bezvědomí, šok, respirační selhání vyžadující umělou plicní ventilaci (UPV) a leukopenie v úvodu infekce jsou spojeny s vyšší úmrtností dětí. Nálezy s nízkým počtem leukocytů a vysoká hladina bílkoviny v mozkomíšním moku u dětí s pneumokokovou meningitidou zhoršují prognózu. Následky jsou poruchy sluchu, zraku a psychomotorická retardace.(11) Pneumokoková sepse je generalizovanou zánětlivou reakcí organismu na přítomnost pneumokoka v krevním oběhu. Reakce je doprovázena celkovými symptomy, mezi které typicky patří tachypnoe, tachykardie, zimnice a třesavka s následným vzestupem teplot. Teploty bývají intermitentní a doprovázejí bakteriémii. Snížená perfúze ve tkáních vede k hypotenzi a septickému šoku s multiorgánovým selháním.
Pneumokoková artritida má typické projevy purulentního zánětu kloubu: bolestivost, omezení hybnosti, kůže nad postiženým kloubem je zarudlá a teplejší než okolí.

Vzniká hematogenním šířením infekce a je doprovázena celkovými příznaky. Ve většině případů u dětí dominuje postižení kyčelního nebo kolenního kloubu. Pneumokoky se podílí v 6 % na etiologii septických artritid. V 95 % je plně zachována funkčnost kloubu.(12) Pneumokoková endokarditida se vyskytuje u dětí vzácně a více než polovina dětí má současně pneumokokovou meningitidu. Pouze 3–7 % endokarditid u dětí je způsobeno pneumokokem. Častější je levostranná endokarditida a má současně větší úmrtnost. Může být provázena abscesy chlopní a srdečním městnáním. Predispozicí pro rozvoj pneumokokové endokarditidy je primární postižení chlopní. Mírný nárůst je způsoben mnoha faktory: přežívání dětí s vrozenými srdečními vadami a užití centrálních žilních katétrů. V pediatrické studii v průběhu 10 let mělo 91 % dětí předchozí srdeční postižení a polovina měla operační zákrok.(13) Klinické projevy nejsou tak nápadné jako u dospělých pacientů, horečka je přítomna vždy, ostatní projevy jsou nespecifické. Třetina dětí měla Oslerovu triádu, tj. současný výskyt endokarditidy, pneumonie i meningitidy. Sérotypy 14 a 18 byly izolovány nejčastěji (oba jsou součástí konjugované pneumokokové vakcíny).

Pneumokoková peritonitida se vyskytuje u dětí s nefrózou nebo cirhózou jater a u dívek s pánevními infekcemi. Rozvoj ascitu zvyšuje riziko hematogenního rozsevu. Onemocnění může probíhat variabilně od atypických průběhů bez peritoneálních příznaků až po život ohrožující stavy. V těžkých případech je pacient alterován, má bolesti břicha, zimnici, příznaky septického šoku a peritoneálního dráždění. U dětí s nástupem poruchy vědomí mohou klinické projevy zůstat skryté. Další závažné pneumokokové infekce zahrnují: rekurentní pneumokokové infekce stejným sérotypem u pacientů s agamaglobulinémií nebo mnohočetným myelomem; rekurentní pneumokokovou meningitidu po traumatickém poškození dura mater v souvislosti s frakturou báze lební, která umožňuje průnik nazofaryngeální flóry do subarachnoideálního prostoru, provázenou likvoreou; Waterhouseův-Friderichsenův syndrom s diseminovanou intravaskulární koagulopatií; pneumokokovou meningitidu s náhlým úmrtím či závažnou sepsí u dětí se srpkovitou anémií; pneumokokovou celulitidu, často ve spojení s invazí do krevního oběhu s hnisavými komplikacemi a tkáňovou nekrózou u pacientů se systémovým lupus erythematodes, nefrotickým syndromem a hematologickými poruchami

Diagnostika

Anamnéza a klinické vyšetření jsou stále úhelnými kvádry diagnostiky. Pátráme po příznacích zmíněných výše. Důležitou anamnestickou informací je věk pacienta a s tím spojené očkování proti hemofilu a pneumokokům, které výrazně snižuje pravděpodobnost invazívního průniku těchto baktérií, nicméně invazivitu zcela nevylučuje. Velmi důležitým anamnestickým údajem je informace o imunodefektu nebo o opakovaných zánětech středního ucha. Podezření na bakteriální etiologii dále zpřesňuje vyšetření markerů zánětu: CRP, sedimentace erytrocytů, leukocytóza, neutrofilie. U příznaků sepse je vhodné neopomenout vyšetření prokalcitoninu a koagulací. Leukopenie je prognosticky nepříznivá. Pro určení etiologie je nutný odběr biologického materiálu k mikrobiologickému vyšetření ještě před nasazením antibiotik. Prioritu by měla mít hemokultura, dále pak dostupné sekrety dle jednotlivých onemocnění a moč k průkazu pneumokokových antigenů.
Materiálem pro běžné mikrobiologické vyšetření mohou být v závislosti na onemocnění sekret ze středouší, sputum, bronchoalveolární laváž, mozkomíšní mok, hemokultura, kloubní nebo pleurální punktát.

Diagnostika se provádí pomocí mikroskopického vyšetření tekutých materiálů, kultivace vyšetřovaných vzorků, možný je i průkaz antigenů či nukleových kyselin. Interpretace výsledků z původně sterilních oblastí obvykle nečiní potíže a na prvním místě je nutné zdůraznit zásadní význam hemokultury. Sputum je třeba hodnotit opatrněji vzhledem k jeho možné kontaminaci běžnou flórou z horních cest dýchacích. Klinická výtěžnost výtěru z krku a nosu u dětí je minimální vzhledem k časté kolonizaci těchto oblastí pneumokokem. Mikroskopicky jsou pneumokoky grampozitivní koky lancetového tvaru, uspořádané obvykle ve dvojicích, často s patrným projasněním v okolí, které značí přítomnost polysacharidového pouzdra (Obr. 1). Kultivace materiálů se provádí na kultivačních půdách s přídavkem krve za zvýšené tenze CO2 po dobu 18–24 hodin při 37 °C. Vyrostlé kolonie jsou na krevním agaru obklopeny zónou ?-hemolýzy. Jedná se o kataláza-negativní mikroby, citlivé k optochinovému diagnostickému disku, k jejich dourčení z narostlé kultury se běžně používá i latexová aglutinace a biochemické sety. Součástí mikrobiologického vyšetření je i stanovení citlivosti na antibiotika.

Obr. 1 Mikroskopický obraz pneumokoků

Antigeny S. pneumoniae lze prokázat i přímo z likvoru, krve či z moči latexovou aglutinací, ale tato metoda má nižší senzitivitu, proto se využívá i průkaz antigenů pomocí imunochromatografie. Tímto způsobem lze prokázat pneumokokové antigeny v moči či likvoru. Vyšetření pneumokokových antigenů u dětí v moči má na rozdíl od dospělých jen pomocný význam vzhledem k podílu nosičů v populaci. Dále je možný průkaz nukleových kyselin přímo z krve nebo likvoru pomocí polymerázové řetězové reakce. Výhodou těchto metod je, že je lze použít i po nasazení antibiotické terapie pacienta. Identifikace typových antigenů S. pneumoniae se provádí v NRL pro streptokoky a enterokoky a má epidemiologický význam.

Sinusitida

Zánět dutin doprovází prakticky všechny záněty nosohltanu, které jsou většinou virového původu. Pro bakteriální etiologii svědčí protrahovaný průběh (déle než týden), febrilie, zchvácenost a zvýšené markery zánětu. V diagnostice je užitečné ORL vyšetření a rtg, event. CT dutin. Na rtg svědčí pro bakteriální etiologii hladiny sekretu, u alergií a serózních zánětů bývá patrné jen zbytnění sliznice. Sekret z dutin je při diagnostice obvykle nedostupný, a tak je pneumokok v případě tohoto onemocnění obvykle spíše předpokládán než prokázán. Pozitivní záchyt pneumokoka z nosu nebo krku je jen orientační informací.

Mezotitida

Diagnostika bakteriálního zánětu středouší spadá do kompetence ORL, kde se rozhoduje o případné paracentéze. Po punkci bubínku je vhodné materiál vyšetřit mikrobiologicky, a tak lze v tomto případě pneumokoka prokázat. Akutní mastoiditida Podobně jako u mezotitidy je i mastoiditida doménou ORL. Vedle klinického obrazu jsou pro diagnózu a další postup rozhodující zobrazovací metody rtg a CT, na kterých lze pozorovat patologický obsah v mastoidálních dutinách a případně destrukci kostních přepážek. Podle závažnosti stavu je pak indikována antromastoidektomie.

Meningitida

K podezření na zánět CNS obvykle vedou typické příznaky zmíněné výše. Na prvním místě jsou to meningeální příznaky. U malých dětí je nutné nepodceňovat schvácenost a lenivé sání mateřského mléka. Případné expanze v nitrolebí odhalí vyšetření očního pozadí nebo CT hlavy, u kojenců je vhodné ultrazvukové vyšetření mozku. Základním vyšetřením v diferenciální diagnostice zánětu CNS je lumbální punkce. Opalescentní nebo zkalený vzhled mozkomíšního moku, který vytéká pod tlakem, vyvolává podezření na purulentní meningitidu. V mozkomíšním moku je provázena přítomností polymorfonukleárů, elevací bílkoviny a laktátu a snížením glukózy. Rychlé určení etiologie umožňuje latexová aglutinace, která nemá dobrou senzitivitu. Imunochromatografický průkaz pneumokokových antigenů v mozkomíšním moku je citlivější a dává spolehlivý a rychlý výsledek. Podobně cennou informaci lze získat pomocí PCR. Kultivační vyšetření mozkomíšního moku je nezastupitelné vzhledem k vyšetření citlivosti na antibiotika. Zde je třeba zdůraznit nutnost správného a rychlého transportu moku ke zpracování.

Pneumonie

U diagnózy bakteriální pneumonie jsou opět důležité symptomy zjištěné při anamnéze a klinickém vyšetření. Orientačním vodítkem je i zelená či hnědá barva sputa, která koreluje s bakteriální infekcí. U dětí, které sputum nevykašlávají, lze materiál získat hlubokým odsátím dýchacích cest sterilní cévkou. Zlatým standardem v diagnostice je rtg plic v předozadní a boční projekci. V praxi obvykle stačí předozadní snímek. Typický je nález ohraničené infiltrace svědčící pro segmentární až lobární pneumonii nebo bronchopneumonii (Obr. 2). Průkaz pneumokoka v odsátém nebo vykašlaném sputu je orientační vzhledem k možnosti kontaminace z nosohltanu. Izolace z bronchoalveolární laváže nebo sekretu z tracheostomické kanyly je průkaznější. U každé bakteriální pneumonie je třeba odebrat hemokulturu, která jediná může prokázat infekci invazívním pneumokokem. Pozitivní záchyt v hemokultuře se při pneumonii udává 20–30 %.(14)

Obr. 2 Rtg plic pneumokokové pneumonie

Sepse

Diagnostika sepse se vedle markerů zánětu a orgánových funkcí opírá zejména o hemokulturu odebranou před nasazením antibiotik. Odběr je nutné provést opakovaně v krátkých intervalech nejlépe při bakteriémii, které časově odpovídá třesavka a počínající elevace teplot. Další vyšetřování se soustředí na odhalení zdroje infekce. Patří sem rtg plic, dutin, ultrazvukové vyšetření břicha, vyšetření moči, stolice, lumbální punkce, ORL, CT hlavy, atd. dle symptomů.

Artritida

Klinické podezření na bakteriální artritidu podpoří elevace markerů zánětu a celkové příznaky probíhající infekce. Na ultrazvuku kloubu lze pozorovat ztluštění kloubní synovie, kolekci tekutiny v kloubu a prosáknutí okolních tkání. Na rtg lze prokázat rozšíření kloubní štěrbiny a případně nerovnosti kloubních ploch. Nicméně definitivní diagnóza se neobejde bez punkce kloubu, která je zároveň terapeutickým zákrokem. Punktát je nutné vyšetřit mikrobiologicky na přítomnost baktérií včetně pneumokoka.

Peritonitida

U suspektní peritonitidy doplňuje obvyklá laboratorní vyšetření ultrazvuk a rtg břicha ve stoje/visu. V dutině břišní bývá prokázána volná tekutina, z které lze izolovat bakteriálního původce.

Léčba

Informace o pneumokokové etiologii onemocnění většinou není v době zahájení léčby dostupná. Pokud stav pacienta a první výsledky vyšetření vyžadují nasazení antibiotik, je nutné se řídit obvyklými empirickými doporučeními pro ČR s ohledem na věk dítěte (Tab.). Tato doporučení již s možností pneumokokové etiologie počítají, a proto při prokázané pneumokokové infekci obvykle není nutné empiricky nasazenou léčbu měnit. Léčba se upravuje zejména, pokud se pacient do 3. dne klinicky nezlepší. Rezistence pneumokoků v ČR se stále pohybuje na relativně nízké úrovni. Dle databáze EARS-Net je v posledních třech letech cca 3–5 % pneumokoků intermediárně rezistentních k penicilinu. Intermediární rezistenci lze ještě překonat vysokou dávkou penicilinu.(15) Rezistence k makrolidům se pohybuje kolem 5–6 %. Dobrá citlivost je stále k cefotaximu a linezolidu. Vhodnější volbou jsou betalaktamová antibiotika. Riziko vzniku rezistence je vyšší u makrolidů.

Tab. Léčba infekce S. pneumoniae

Prevence

První vakcíny se používaly již na počátku 20. století, byly celobuněčné inaktivované. Po druhé světové válce existovala komerční šestivalentní polysacharidová vakcína. Čtrnáctivalentní polysacharidová vakcína byla registrována r. 1977 a od r. 1983 je na trhu dodnes používaná třiadvacetivalentní. V několika posledních letech byly postupně na trh zavedeny konjugované: sedmi- (rok 2001), deseti(rok 2009) a třináctivalentní (rok 2009). Nevýhodou všech současných vakcín je sérotypová specifita s indukcí minimální zkřížené imunity vůči ostatním sérotypům, což může při plošném použití vyvolat nežádoucí selekční tlak a snížení praktické účinnosti očkování. Naděje jsou vkládány do vyvíjených proteinových vakcín, využívajících imunogenní proteiny buněčné stěny, společné pro všechny známé sérotypy.

Současné vakcíny: třiadvacetivalentní polysacharidové vakcíny indukují imuObr. nitu proti sérotypům 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Imunizují vůči 86–99 % kmenům působících IPO – v závislosti na oblasti. Stimulace B-lymfocytů polysacharidovými antigeny je přímá, bez účasti antigen prezentujících buněk. Děti do dvou let věku nemají dostatek zralých B-lymfocytů, proto polysacharidové vakcíny nejsou pro děti do dvou let použitelné. Velká část B-lymfocytů se nachází ve slezině. Přesto nebyla prokázána významně nižší účinnost při použití polysacharidových vakcín u pacientů s asplenismem. V ČR je k dispozici komerční vakcína Pneumo23® (Sanofi Pasteur, Francie).

Konjugované vakcíny využívají vazby polysacharidu na proteinový nosič, při zachování konfirmace epitopu. Takto připravené látky stimulují T-lymfocytární odpověď vůči polysacharidovým epitopům s minimální odpovědí proti proteinovému nosiči. Způsob přípravy je příliš náročný, než aby mohla být připravena multivalentní vakcína.

V ČR je k dispozici desetivalentní komerční vakcína Synflorix® (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgie), sérotypy 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, a třináctivalentní Prevenar13® (Wyeth Lederle Vaccines, Belgie), sérotypy 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23. Procentuální pokrytí sérotypů v Evropě dle vakcíny je u vakcíny Synflorix 76,2 % a u vakcíny Prevenar13 88 %, resp. v ČR Synflorix 72,6 % a Prevenar13 85,8 %.

Indikace: očkování proti pneumokokovým nákazám se obecně doporučuje pacientům s chronickým kardiovaskulárním, jaterním, respiračním nebo renálním onemocněním, diabetes mellitus, likvoreou, asplenií, srpkovitou anémií, HIV infekcí, malignitou, primární nebo sekundární imunodeficiencí. Zvýšená náchylnost k invazívním pneumokokovým onemocněním je ve věkové skupině do 5 let a nad 60 let. Vyhláška č. 299/2010 stanovuje podmínky pro pravidelné očkování osob ve zvláštním riziku (primární defekty imunity s klinickým projevem: poruchy tvorby imunoglobulinů, T-lymfocytů, fagocytózy a komplementu, závažné sekundární imunodeficity, zejména hematoonkologická a onkologická onemocnění po CHT, transplantace orgánů, HIV, asplenie funkční i anatomické u dětí před dovršením druhého roku věku, transplantace kmenových hemopoetických buněk, chronická plicní onemocnění, zejména vrozené vady a poruchy respiračního traktu, bronchopulmonální dysplazie, recidivující otitidy v rozsahu čtyři ataky a více za rok, pacienti s kochleárními implantáty a likvoreou, pacienti po prodělaných bakteriálních meningitidách a septikémiích, děti s porodní hmotností pod 1500 g). Zákon č. 362/2009 a 369/2011 upravuje úhradu dobrovolného očkování dětí konjugovanými vakcínami.
Očkovací schéma: polysacharidová vakcína se podává dětem starším dvou let a dospělým v jediné dávce intramuskulárně nebo subkutánně. Přeočkování je indikováno každých tři až pět let pro osoby ve vysokém riziku onemocnění pneumokokovou infekcí.

Dávkování konjugované vakcíny závisí na věku pacienta. Mladším 6 měsíců podáváme tři dávky v intervalu jeden měsíc, ve věku 6–12 měsíců dvě dávky v intervalu jeden měsíc. Booster dávka se aplikuje ve druhém roce života (alespoň dva měsíce od třetí, resp. druhé dávky, nejlépe však za 6–12 měsíců). Primovakcinace ve věku jeden až dva roky sestává ze dvou dávek v intervalu dva měsíce. Dětem starším dvou let se podává jedna dávka.

Účinnost: po očkování polysacharidovou vakcínou se vytváří séroprotektivní hladina protilátek v závislosti na kmeni u 75–99 % očkovaných pacientů starších dvou let. V případě konjugovaných vakcín dochází po základním očkování kojenců k sérokonverzi v 90–99 % a po podání booster dávky se blíží 100 %. Pokud nás zajímá protektivní účinnost vůči onemocnění, je odpověď podstatně složitější. Existuje řada studií s poměrně rozdílnými výsledky. Protektivní účinnost sedmivalentní konjugované vakcíny vůči IPO působených vakcinačními sérotypy se v závislosti na věku pacienta a studii pohybuje kolem 90 %.(17,18, 19) Potřebné výsledky klinických studií pro posouzení protektivní účinnosti desetivalentní a třináctivalentní vakcíny zatím schází.

Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: komzultant – Test-Line, Clinical Diagnostics, spol. s r. o.


O autorovi: 1MUDr. Lenka Krbková, CSc., 1MUDr. Lukáš Homola, 1MUDr. Peter Mikolášek, 1MUDr. Jan Pavelka, 2MUDr. Ivana Vítková
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětských infekčních nemocí

2Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

e-mail: krbkova@fnbrno.cz

Pneumokokové infekce u dětí a jejich prevence
Ohodnoťte tento článek!