Podpůrná léčba bisfosfonáty

Bisfosfonáty jsou poměrně širokou skupinou léků, užívanou již několik desetiletí pro léčbu onemocnění, u kterých je vystupňována osteoresorpce, včetně nádorové osteolýzy. U těchto sloučenin je přítomna charakteristická vazba P-C-P, jež je velmi odolná vůči působení hydrolytických enzymů. Je tedy velice stabilní, zároveň centrální atom uhlíku dovoluje vazbu postranních řetězců, a tím získání důležitých biologických vlastností.

Bisfosfonáty se právě podle navázaného postranního řetězce dělí na bisfosfonáty jednoduché a bisfosfonáty obsahující dusík.

Bisfosfonáty existují v perorální i parenterální formě. Jejich užívání dnes patří mezi standardní léčebné postupy u metastáz nádorů do kostí včetně mnohočetného myelomu, dále u Pagetovy choroby a osteoporózy. Významnou indikací je rovněž maligní hyperkalcémie. Bisfosfonáty, zejména obsahující dusík, mají i závažné nežádoucí účinky. Nové protinádorové léky zlepšují přežití onkologicky nemocných, ale stále větší důraz je kladen i na kvalitu života těchto pacientů. Proto je třeba volit i podpůrnou léčbu bisfosfonáty s co nejnižším rizikem vzniku závažných komplikací. Následující text přináší souhrn o účinnosti bisfosfonátů i přehled jejich nežádoucích účinků.

Klíčová slova

kostní nádorová choroba • bisfosfonáty • osteonekróza čelisti

Summary

Pour, L., Adam, Z., Hájek, R. Supportive treatment with bisphosphonates Bisphosphonates are a relatively large group of drugs used for several decades to treat diseases with escalated osteoresorption, including tumor osteolysis. In these compounds the characteristic binding P-C-P is present. This structure is very resistant to the action of hydrolytic enzymes and therefore very stable, while the central carbon atom allows binding of side chains and thus the acquisition of important biological properties.

Bisphosphonates are divided into simple and nitrogen containing according to the bound side chain. Bisphosphonates exist in oral and parenteral form. Their use today belongs among the standard treatment procedures for tumors metastases in bone, including multiple myeloma, as well as for Paget‘s disease and osteoporosis. Malignant hypercalcaemia is also their significant indication. Bisphosphonates, in particular nitrogen containing, have also serious side effects.

As survival rates of oncological patients are improved due to the use of new anticancer drugs there is increasing emphasis on the quality of life of these patients. It is therefore necessary to select supportive bisphosphonates treatment with the least risk of serious complications. The following text provides a summary of the evidence of bisphosphonates‘ efficacy as well as an overview of their side effects.

Key words

bisphosphonates • bone disease • osteonecrosis of the jaw

Kostní nádorová choroba je zásadní faktor ovlivňující kvalitu života u pacientů s onkologickým onemocněním. Tím, jak se zásadně mění účinnost aktivní protinádorové léčby, se výrazně prodlužuje nejen celkové přežití, ale zvyšuje se i procento léčebných odpovědí po primoléčbě, a tak dochází k prodloužení doby do relapsu. Pro pacienta to znamená prodloužení doby, po kterou není potřeba žádná aktivní protinádorová léčba, přitom je ale stále větší důraz kladen na kvalitu života onkologicky nemocných, kterou může ovlivnit i podávaná podpůrná léčba.

Poškození kostí je u onkologických pacientů jednou z hlavních příčin snížení kvality života. Typickým projevem poškození skeletu jsou bolest a patologické fraktury se všemi jejich nežádoucími dopady. Poškození skeletu je při použití moderních zobrazovacích metod prokázáno u více než 80 % pacientů s mnohočetným myelomem a u více než 30 % nemocných s nejčastějšími solidními tumory – Tab. 1. Poškození kostí u nádorového onemocnění je složitý proces, ve kterém hrají důležitou roli nejen maligní buňky, ale i buňky mikroprostředí.

Klíčovými faktory při poškození kostí se zdají být chemokiny – interleukin 6, interleukin 1 a zejména faktor stimulující diferenciaci osteoklastů (OAF neboli RANKL). Nádorové buňky se s buňkami mikroprostředí navzájem ovlivňují sekrecí těchto i dalších cytokinů, což nakonec vyústí ve zvýšenou aktivaci osteoklastů a vznik osteoporózy, osteolytických ložisek a patologických fraktur. Nejčastěji jsou postiženy obratle, žebra, pánev, ramenní a stehenní kosti.

Bisfosfonáty jsou syntetická analoga přirozeně se vyskytujících pyrofosfátů, jejichž společnou vlastností je vazba na hydroxyapatit v kostní tkáni. Při rozpuštění hydroxyapatitu osteoklastem dojde k uvolnění bisfosfonátu, který ovlivní osteoklasty tak, že dojde ke snížení jejich aktivity a snížení počtu indukcí apoptózy. U nádorových onemocnění tak dojde k inhibici osteolýzy. Poločas bisfosfonátu vázaného v kosti je extrémně dlouhý (10 i více let), ale postupná kumulace bisfosfonátu není spojena s přetrváváním účinku po vysazení.

Bisfosfonáty lze rozdělit na jednoduché a bisfosfonáty obsahující dusík. Jednoduché bisfosfonáty reprezentuje klodronát, používaný u pacientů s maligní osteolýzou. Bisfosfonáty obsahující dusík představuje v této indikaci používaný bondronát, pamidronát a zolendronát. Účinnost těchto bisfosfonátů byla potvrzena klinickými studiemi. Opakovaně byla prokázána jejich schopnost snižovat riziko vzniku SRE (skeletel related events). Mezi SRE řadíme patologické fraktury dlouhých kostí i obratlů, riziko vzniku míšní komprese a počet ortopedických operací.

Bisfosfonáty dále snižují množství používaných analgetik, zabraňují hyperkalcémii a myelomem indukované osteoporóze. Proto jsou bisfosfonáty doposud doporučovány pro podpůrnou léčbu všech pacientů s mnohočetným myelomem a pacientů s kostními metastázami solidních nádorů, neboť jejich používání může zabránit nebo aspoň výrazně zpomalit progresi poškození skeletu a tím výrazně zvýšit kvalitu života. Při použití bisfosfonátů je třeba vzít v úvahu i celkový stav pacienta.

Tak jako většina léků i bisfosfonáty mají své nežádoucí účinky. Společnými nežádoucími účinky všech používaných bisfosfonátů je hypokalcémie a kromě bondronátu i renální insuficience, která může vzniknout jako důsledek vytvoření agregátů bisfosfonátů v krvi a jejich depozice v ledvinách. Tomu lze předejít pomalým podáváním bisfosfonátů v nižší koncentraci. U aminobisfosfonátů jsou popsány i jiné mechanismy nefrotoxicity, které budou podrobně rozebrány dále. U perorálního klodronátu se častěji vyskytují potíže způsobené chemickým dráždivým efektem na dolní část gastrointestinálního traktu.

{WTD{56207}WTD}

Jedná se o průjem a dyspepsie, obvykle mírného stupně. Incidence se však pohybuje maximálně mezi 2–10 %. Při použití aminobisfosfonátů je možné pozorovat asi u 10 % pacientů flu like syndrom – zvýšenou teplotu a chřipkové příznaky, vzestup teploty trvá obvykle 24 hodin a samovolně odezní. U zolendronátu a pamidronátu byl popsán v souvislosti s jejich podáváním vznik akutní tubulární nekrózy, zřejmě jako důsledek jejich toxického působení na tubulární buňky.

Proto je u dusíkatých bisfosfonátů používaných u mnohočetného myelomu doporučeno monitorování ledvinových funkcí při každém podání bisfosfonátu. Dalším velmi závažným, poměrně novým nežádoucím účinkem spojeným dominantně s užíváním dusík obsahujících bisfosfonátů je osteonekróza čelisti, která je velmi obtížně řešitelnou komplikací (Obr. 1A, B) a výrazně snižuje kvalitu života.

Její incidence významně stoupá s délkou podávání bisfosfonátu a mechanismus vzniku této komplikace nebyl dosud uspokojivě vysvětlen, nicméně ve velké většině se rozvine u pacientů po extrakci zubu nebo po jiném zákroku na čelisti. Aminobisfosfonát ibandronát má incidenci renálního selhání srovnatelnou s placebem a incidence osteonekrózy se pohybuje pod hranicí 1 %, je však nutno poznamenat, že v současnosti doporučovaná dávka 6 mg i. v. ve čtyřtýdenních intervalech je používána kratší dobu než ostatní bisfosfonáty. Tento bisfosfonát má velmi dobrý toxický profil a u karcinomu prsu byla jeho účinnost opakovaně prokázána v randomizovaných studiích. Pro myelom však takový důkaz zatím chybí. Ostatní nežádoucí účinky bisfosfonátů jsou již vzácné.

Průkaz účinnosti podpůrné léčby bisfosfonáty

U klodronátu – jediného jednoduchého bisfosfonátu používaného v indikaci kostní nádorové choroby – jsou k dispozici dlouhodobé výsledky a publikována byla také řada výsledků randomizovaných studií. V databázi MEDLINE bylo nalezeno celkem 10 odkazů na randomizované studie, ve kterých byl dlouhodobě podávaný klodronát v onkologické indikaci porovnáván s placebem. Ve studii s největším počtem pacientů (1069) bylo prokázáno snížení počtu kostních metastáz ve skupině užívající klodronát (12 pacientů s novým postižením kostí) oproti placebu (28 pacientů s novým postižením kostí).

Tento příznivý trend však platil pouze při užívání klodronátu, po jeho vysazení již nebyl signifikantní rozdíl v počtu kostních metastáz u obou skupin. Rovněž další studie u žen s karcinomem prsu opakovaně potvrdily snížení kostních metastáz ve skupině užívající klodronát. U pacientů s mnohočetným myelomem bylo prokázáno zvýšení kostní denzity i snížení počtu patologických fraktur. Výsledky působení klodronátu na snížení počtu metastáz solidních tumorů v ostatních orgánech jsou odlišné.

Studie německých autorů provedená na 302 pacientkách prokázala snížení výskytu viscerálních metastáz ve skupině s klodronátem (13 případů, tj. 8 %) oproti skupině s placebem (27 případů, tj. 19 %). Studie finských autorů, provedená na 282 pacientech, které sledovala celkově 3 roky, prokázala zvýšení počtu viscerálních metastáz ve skupině s klodronátem (60 pacientů, tj. 43 % s novými metastázami) oproti placebu (36 pacientů, tj. 25 %), ostatní studie neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl v obou skupinách, a to ani u karcinomu prsu, ani u karcinomu prostaty. Celkové přežití bylo hodnoceno jako stejné u většiny studií, ve kterých bylo cílem jeho hodnocení.

Ve zmíněné studii finských autorů bylo dokonce horší ve skupině s klodronátem. U mnohočetného myelomu nebyl prokázán vliv na dlouhodobé přežití, kromě podskupiny celkem 153 pacientů ze studie anglických autorů. Tito pacienti neměli vstupně postižený skelet detekovatelným osteolytickým ložiskem. Přežití u skupiny pacientů užívajících klodronát bylo 1362 dní oproti 1094 dnům u pacientů užívajících placebo. Redukce bolestí hodnocená podle dotazníků byla potvrzena ve všech studiích, ve kterých to bylo jedním z cílů studie.

Randomizované studie u onkologických pacientů (celkem 4 v databázi MEDLINE) porovnávaly efekt ibandronátu oproti placebu. Studie u celkem 466 pacientek s karcinomem prsu prokázala prodloužení doby (50,6 týdnů) do další události vyžadující intervenci na skeletu u pacientek užívajících 6 mg ibandronátu měsíčně oproti placebu (33,1 týdnů). Podobné výsledky měla i studie provedená u 564 pacientek s karcinomem prsu, která hodnotila účinnost perorálního ibandronátu v dávce 50 mg denně.

U mnohočetného myelomu byla publikována jediná randomizovaná studie, ve které byly pacientům aplikovány 2 mg intravenózního ibandronátu 1krát měsíčně nebo placebo. Nebyl prokázán rozdíl ve vzniku nových kostních komplikací mezi oběma skupinami. Studie s vyššími dávkami ibandronátu u nemocných s mnohočetném myelomem nebyly publikovány. Obě formy ibandronátu zvyšují kvalitu života a snižují bolest u kostních metastáz solidních tumorů i mnohočetného myelomu.

Celkem 4 randomizované studie hodnotily efekt pamidronátu oproti placebu při dlouhodobém podávání onkologickým pacientům. Ve studii u pacientek s karcinomem prsu provedené u celkem 751 pacientů byl prokázán vliv pamidronátu na snížení kostních komplikací oproti placebu (50 % kostních komplikací vs. 64 %), podobně u mnohočetného myelomu ve studii u 90 pacientů byla prokázána redukce vzniku nových osteolytických ložisek ve skupině s pamidronátem oproti placebu (40 % vs. 80 %). Zvýšena byla rovněž kvalita života u pacientů užívajících pamidronát. Nebyl však prokázán příznivý vliv na celkové přežití u solidních nádorů ani u mnohočetného myelomu.

Zolendronát jako jediný bisfosfonát byl porovnáván v randomizované studii nejen oproti placebu, ale i oproti bisfosfonátu (pamidronátu). Studie byla provedena u pacientů s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem. Hlavním cílem studie bylo potvrzení skutečnosti, že zolendronát není méně učinnější než pamidronát. Studie byl provedena u 1114 pacientů, v celém souboru nebyl statisticky signifikantní rozdíl mezi pamidronátem a zolendronátem.

U pacientek s karcinomem prsu byl u nemocných užívajících zolendronát signifikantně snížen počet kostních komplikaci oproti skupině s pamidronátem (48 % vs. 58 %), u zolendronátu byla také delší doba do výskytu kostní komplikace (310 vs. 174 dní). U mnohočetného myelomu nebyl prokázán rozdíl mezi oběma bisfosfonáty. Byly provedeny i randomizované studie (publikovány celkem 2), které porovnávaly účinek zolendronátu oproti placebu. Studie provedená na celkem 744 pacientech s kostními metastázami solidních tumorů (kromě karcinomu prsu a prostaty) prokázala snížení incidence kostních komplikací u pacientů užívajících zolendronát oproti placebu (kostní komplikace u 35 % pacientů vs. 44 %).

Závažné nežádoucí účinky bisfosfonátů – renální selhání a osteonekróza čelisti

Poškození ledvin bisfosfonáty je větším problémem u mnohočetného myelomu než u ostatních nádorů s metastatickým poškozením skeletu, neboť již při stanovení diagnózy je přibližně 10 % pacientů zařazeno do klinického stadia B, což znamená, že hladina kreatininu je vyšší než 177 mmol/l. Zároveň je myelom onemocnění s mediánem výskytu ve vyšším věku, kdy je obvykle přítomna řada komorbidit, které vedou ke snížení kreatininové clearence. Při vysoké koncentraci v séru tvoří bisfosfonáty nerozpustné komplexy, které mohou poškodit ledviny.

Tento mechanismus poškození ledvin je společný pro všechny bisfosfonáty. Bisfosfonáty vstupují do buněk tubulů pasivním procesem a vylučovány jsou již aktivně za spotřebování energie. Pokud je tento mechanismus přetížen, dochází k přímému toxickému vlivu bisfosfonátu na tubulární buňky, a tím k poškození ledvinových funkcí. Tento nežádoucí účinek byl pozorován u pamidronátu a zolendronátu.

Snížit koncentraci bisfosfonátu v ledvině a zabránit tak poškození ledvin lze snížením dávky a prodloužením infúze většího objemu u intravenózních bisfosfonátů. Nejvíce epidemiologických údajů o poškození ledvin při léčbě bisfosfonáty přináší Rosenova studie, která však samostatně nehodnotí pacienty s mnohočetným myelomem. U celkem 9,3 % pacientů léčených zolendronátem v dávce 4 mg bylo pozorováno zhoršení ledvinových funkcí. Ve skupině s pamidronátem bylo toto zhoršení zjištěno u 8,1 % pacientů. Rozdíl nebyl statisticky signifikantní.

Vzhledem k závěrům z této studie FDA (Americký úřad pro kontrolu léčiv) doporučuje monitorovat renální parametry před každou infúzí těchto intravenózních preparátů. Souhrn údajů o přípravku (SPC) pamidronátu doporučuje pouze výrazné zpomalení infúze na maximální rychlost 20 mg/h a není doporučeno redukovat dávku, je však nutno počítat s vyšším hypokalcemizujícím efektem. SPC preparátu Zometa (zolendronát) doporučuje podání 15minutové infúze v dávce 4 mg, při dosažení hladiny sérového kreatininu 256 mmol/l je doporučeno tento preparát nepodávat a při zhoršení renálních parametrů podat redukovanou dávku podle kreatininové clearence. Podobná data ze studií s použitím klodronátu u mnohočetného myelomu nebyla publikována.

SPC preparátu Bonefos (klodronát) doporučuje redukovat dávku až na 50 % podle stupně poškození ledvin. Nejpříznivější toxický profil týkající se ledvinových funkcí má nepochybně ibandronát, existují i práce, které neprokazují větší renální toxicitu ibandronátu než placeba, a to ani u pacientů s poškozením ledvin. V SPC tohoto preparátu je doporučeno nejprve prodloužení 15minutové infúze 6 mg ibandronátu a zvětšení infúzního objemu ze 100 ml. U pacientů s velmi nízkou kreatininovou clearence je doporučena redukce dávky na 2 mg. Při použití perorální formy ibandronátu je při poklesu clearence kreatininu pod 30 ml/min doporučeno podávat 50 mg ibandronátu jen 1krát týdně, a nikoliv denně jako u ostatních pacientů.

{WTD{56207}WTD}

Osteonekróza čelisti je hodnocena jako po dva měsíce se nehojící defekt v čelisti s obnaženou kostí. Poprvé byla popsána v souvislosti s radioterapií v 70. letech minulého století. Ještě 100 let předtím byla popsána fosforová čelist u dělníků pracujících s tímto prvkem, její popis se nápadně podobá osteonekróze čelisti. Mechanismus vzniku při použití dusík obsahujících bisfosfonátů je zatím nejasný. Jedním z možných vysvětlení je vliv těchto bisfosfonátů na inhibici angiogeneze, který je prokázán in vitro. Čelist, a obzvláště mandibula, je dynamický orgán, ve kterém neustále dochází k remodelaci kosti a k novotvorbě cév. Pokud je tento mechanismus blokován, nemůže se vytvořit nová kost a dojde k nekróze.

Incidence osteonekrózy čelisti je podle dostupných údajů u pacientů s mnohočetným myelomem nejvyšší ze všech nádorů. Zajímavým zjištěním je incidence osteonekrózy u pacientů s karcinomem prostaty. Zde je zolendronát jediným intravenózním bisfosfonátem se schválenou indikací a patrně nejvíce podávaným bisfosfonátem vzhledem k prokázanému příznivému účinku i na osteoblastické metastázy. Přesto se incidence osteonekrózy pohybuje pod hranicí 1 %.

V Durieho retrospektivním hodnocení provedeném na 1203 pacientech s myelomem a karcinomem prsu byla přítomna osteonekróza u 6,8 % pacientů s myelomem, ale jen u 4,4 % pacientek s karcinomem prsu. Slabinou tohoto hodnocení je hodnocení osteonekrózy samotnými pacienty. Další hodnocení Bamiase bylo již prospektivní. Popsáno bylo 17 případů osteonekrózy u celkem 252 pacientů. U mnohočetného myelomu byla v tomto hodnocení incidence osteonekrózy 9,9 %, ale u pacientek s karcinomem prsu pouze 2,9 %. U obou hodnocení byly podávanými bisfosfonáty pamidronát a zolendronát. Vznik osteonekrózy jednoznačně souvisí s délkou podávání bisfosfonátu.

Ve zmíněné prospektivní studii činil medián do vzniku osteonekrózy 39,3 měsíců od začátku léčby. Kumulativní riziko vzniku této komplikace v prvním roce podávání zolendronátu bylo menší než 1 %, po čtyřech letech léčby se zvýšilo na 11 %. U pamidronátu bylo riziko nižší, po 2 letech nebyla pozorována žádná osteonekróza a po 4 letech vzrostlo riziko na 4 %. Velmi důležitým poznatkem je skutečnost, že vzniku osteonekrózy předcházel ve velké většině případů (90 %) zákrok na čelisti nebo vytržení zubu v roce před vznikem osteonekrózy. Existuje řada dalších zpráv s podobnými závěry.

Například Dimopoulos a spol. pozorovali 7,2 % osteonekróz s kumulativním rizikem 13 % po 4 letech od zahájení léčby, kumulativní riziko bylo statisticky signifikantně nejvyšší u pacientů léčených pouze zolendronátem. Podobně Hoff et al. dospěli k podobným výsledkům. Tyto údaje jednoznačně korelují i s našimi zkušenosti. V roce 2006 jsme pozorovali vznik osteonekrózy u 5 pacientů léčených zolendronátem, což činilo přibližně 10 % pacientů. U všech trvala léčba déle než 1 rok a u všech předcházela vzniku osteonekrózy extrakce zubu.

Po zavedení jednoduchých opatření, mezi něž patřilo zejména preventivní stomatologické vyšetření, antibiotická profylaxe před plánovaným stomatochirurgickým zákrokem a informovanost pacienta, jsme následující rok nepozorovali žádnou osteonekrózu čelisti, přestože byl proveden stejný počet extrakcí. Lze shrnout, že jednoznačnými rizikovými faktory pro vznik osteonekrózy jsou mnohočetný myelom, dlouhodobě podávaný dusík obsahující bisfosfonát a extrakce zubu. Tato komplikace byla zatím po klodronátu popsána na úrovni jednotlivých případů, i když je používán již od 80. let minulého století.

Dávkování bisfosfonátu pro léčbu pacientů s maligní osteolýzou

Klodronát by měl být podáván v dávce alespoň 1600 mg perorálně denně, a to alespoň hodinu před jídlem na lačno. Pokud je podán v kratším časovém intervalu před jídlem, významně se snižuje vstřebané množství klodronátu. Neexistují žádné důkazy pro léčbu menšími dávkami klodronátu než 1600 mg denně. Naopak při dobré toleranci může být dávka zvýšena až na 2400 mg denně. Klodronát je možné podávat i intravenózně, doporučeno je podávat 900 mg klodronátu v dlouhodobé infúzi (po dobu 4 hodin) jedenkrát za 14 dnů. Nežádoucí účinky klodronátu jsou většinou mírné a zahrnují u perorálních forem gastrointestinální potíže – nejčastěji průjem, který u většiny pacientů po čase odezní. Incidence se pohybuje okolo 10 %.

Ibandronát je doporučeno podávat intravenózně v dávce 6 mg jednou měsíčně a nebo jedenkrát denně 50 mg perorálně. Podle SPC je ibandronát indikován pouze u pacientů s karcinomem prsu, důkaz ve formě randomizované studie pro podávání pacientům s mnohočetným myelom a jinými nádory zatím chybí, podávání tohoto bisfosfonátu se však zdá být výhodné zejména pro pacienty s postižením ledvin.

Pamidronát se doporučuje podávat v dávce 90 mg jednou měsíčně v dlouhodobé infúzi. Incidence osteonekrózy je menší než u zolendronátu. Před léčbou by měla být provedena ta samá opatření, jaká jsou uvedeno u zolendronátu. První výsledky studie skandinávské myelomové skupiny, která porovnávala účinnost 90 mg pamidronátu a 30 mg pamidronátu podávaného 1krát měsíčně po dobu alespoň tří let, však neprokázaly ve skupinách s různým dávkováním pamidronátu signifikantní rozdíl v kvalitě života pacientů, což byl i primární cíl studie.

Zolendronát by měl být podáván v dávce 4 mg jedenkrát za 4 týdny, výhodou je možnost podání v krátkodobé 15minutové infúzi. Nicméně u pacientů s mnohočetným myelomem, kde je incidence renálního postižení větší než u ostatní populace (viz výše), doporučujeme jako prevenci zhoršení renálních parametrů prodloužení infúze alespoň na půl hodiny a zvětšení infúzního objemu na 500 ml. U všech uvedených látek je doporučeno redukovat dávku při renální insuficienci, jak je uvedeno výše.

Všechny bisfosfonáty mají hypokalcemizující efekt, který je způsoben ovlivněním rovnováhy mezi vstřebáváním vápníku ze střeva do plazmy, vylučováním vápníku ledvinami a jeho uvolněním z kostní tkáně. Vazbou bisfosfonátu na kostní tkáň je zabrzděno uvolňování vápníku z kosti do plazmy, a tak vzniká hypokalcémie. Ta stimuluje uvolnění parathormonu, který naopak způsobí uvolnění vápníku z kostí a zvýší jeho zpětnou resorpci v ledvinách. Vznik hypokalcémie je nežádoucí, neboť stimulací sekrece parathormonu je aktivována osteolýza. Proto doporučujeme paušální substituci vápníku v dávce 1000 mg denně a obden podávat vitamín D v dávce 400 I. U.

Neexistuje jednoznačný důkaz o lepší účinnosti jednoho bisfosfonátu ve srovnání s ostatními. Výběr aplikační formy preparátu pro léčbu by měl být veden v prvé řadě přáním pacienta. Sám pacient by měl určit, zda preferuje každodenní užívání tablet, nebo dá přednost infúzi jedenkrát měsíčně. Před zahájením léčby dusík obsahujícími bisfosfonáty je nezbytně nutné provést řádné stomatologické vyšetření a sanaci potenciálních fokusů, které by mohly vést k extrakci zubu, při nutnosti zákroku pak intravenózní bisfosfonáty nasadit až při zhojení rány. Nově vzniklé stomatologické problémy se doporučuje řešit maximálně konzervativně a při nutnosti zákroku provádět důsledně antibiotickou profylaxi.

U pacientů s mnohočetným myelomem je třeba brát v úvahu i poškození ledvin a u pacientů v klinickém stadiu B pečlivě zvážit podávání intravenózních bisfosfonátů, zvláště pak zolendronátu, a redukovat dávky, jak je doporučeno výrobcem. U pacientů bez průkazu maligní osteolýzy není doporučeno bisfosfonáty podávat. Avšak pacient s mnohočetným myelomem by měl mít v době stanovení diagnózy indikovánu léčbu bisfosfonáty, a to i v klinickém stadiu IA podle stážovacího systému Durie-Salmona. Toto stadium nevyžaduje protinádorovou léčbu, neboť je zde jednoznačně prokázán výrazný supresivní efekt na vznik osteolytických lézí při vývoji choroby a bylo publikováno i prodloužení přežití těchto pacientů užívajících klodronát.

Doba podávání bisfosfonátů

Použití bisfosfonátů u solidních tumorů shrnul v roce 2004 profesor Coleman – bisfosfonáty poskytují podpůrnou péči, snižují SMR, ale ne vždy ho zcela odstraní. Kritéria pro ukončení jejich podání se liší od klasických antineoplastických léků. Léčba bisfosfonáty by neměla být ukončena, pokud dochází ke kostním příhodám či pokud dojde v kosti k progresi. Přehled bisfosfonátů je v Tab. 2. S nástupem nových léků se výrazně zlepšují parametry přežití. Zároveň se zlepšuje i odpověď na léčbu.

Otázkou tedy je, zda podávat po celou dobu trvání remise bisfosfonáty při jejich ne zcela zanedbatelných nežádoucích účincích a možném zásadním ovlivnění kvality života, což platí zejména o dusík obsahujících bisfosfonátech při dlouhodobé léčbě. Nelze zcela opominout ani hledisko farmakoekonomické, kdy se roční náklady pouze za preparát pohybují v řádech desetitisíců korun českých.

Jako modelový příklad můžeme použít mnohočetný myelom. V éře účinných moderních léků v léčbě mnohočetného myelomu jsou proto role a přínos bisfosfonátů pro nemocné znovu přehodnocovány. Nikdo přitom nezpochybňuje obecný význam bisfosfonátů, jen je potřeba přehodnotit některé aspekty léčby v nových podmínkách, především délku podávání bisfosfonátů v případě déle trvající remise onemocnění. Například nejnovější doporučení Americké onkologické společnosti (ASCO) a doporučení z Mayo kliniky se shodují v podávání zolendronátu nebo pamidronátu ve standardním dávkování 1krát měsíčně jen po dobu dvou let u pacientů, u kterých bylo dosaženo léčebné odpovědi a tato odpověď stále trvá.

ASCO guidelines ponechávají rozhodnutí o dalším pokračování na ošetřujícím lékaři. Pokud se objeví známky progrese, doporučuje tým odborníků z Mayo kliniky podávat pamidronát nebo zolendronát v intervalu 1krát za tři měsíce. ASCO guidelines doporučují znovu obnovit podávání bisfosfonátů ve standardním dávkování, pokud dojde ke vzniku nové kostní komplikace. Nejpádnějším důvodem pro omezení doby podávání je potenciální toxicita těchto bisfosfonátů, zejména pak možnost vzniku obtížně řešitelné osteonekrózy, kdy incidence po dvou letech užívání těchto preparátů významně stoupá.

Je vhodné připomenout, že klodronát není v USA registrován a není proto zavzat do výše uvedených doporučení. Nejnověji na tento fakt upozorňuje práce Durieho a dalších autorů reprezentující 85 expertů z International Myeloma Working Group (IMWG) v komentáři k Mayo doporučením. Přikláníme se k doporučení IMWG, která pro dlouhodobé podání u aktivních onemocnění doporučují také klodronát a zohlednění léčebné odpovědi, respektive kostní aktivity.

Za vhodné se považuje i pravidelné roční sledování kostní denzitometrie, a pokud je přítomna osteoporóza, není vhodné léčbu přerušovat. Pokud nebylo dosaženo léčebné odpovědi bez ohledu na to, zda je či není prokázané osteolytické poškození skeletu, měly by být bisfosfonáty podávány stále, po celou dobu léčby až do poklesu performance status pacienta. Důvodem pro toto doporučení je prokázaná skutečnost, že zbytková nádorová populace v kostní dřeni nadále stimuluje osteolytickou aktivitu osteoklastů a může docházet k dalšímu poškození skeletu. Až výsledky dobře provedených randomizovaných klinických studií mohou jednoznačně odpovědět na výše uvedené otázky související s léčbou bisfosfonáty.

Závěr

Bisfosfonáty jako léková skupina zaujímají významné místo v podpůrné léčbě pacientů s kostní nádorovou chorobou. Na základě výsledků randomizovaných studií jsou doporučeny pro léčbu klodronát, zolendronát, pamidronát a ibandronát, u kterého ale průkaz pro pacienty s mnohočetným myelom z randomizované studie schází. Vhodnými léky pro podání delší než dva roky jsou klodronát a případně ibandronát.

U všech preparátů bylo zaznamenána redukce bolestí a pozitivní vliv na celkovou kvalitu života. Problémem dusík obsahujících bisfosfonátů je jejich souvislost se vznikem osteonekrózy čelisti. Tato donedávna neznámá skutečnost vyžaduje především prevenci a velkou informovanost pacienta a jeho aktivní spolupráci. Při správně aplikovaném preventivním programu je riziko osteonekróz nízké. Naším cílem musí být nejenom doba přežití, ale také kvalita života pacientů.

Přínos bisfosfonátů v zastavení, nebo alespoň výrazném zpomalení osteolytického procesu je nezpochybnitelný. A proto do podpůrné léčby bisfosfonáty jednoznačně patří. Je však nutné zvážit potencionální rizika této léčby, zvláště u pacientů s dosaženou dlouhodobou remisí. Výše zmíněné postupy se snaží maximalizovat přínos bisfosfonátů pro pacienty a minimalizováno riziko jejich poškození vyplývající z léčby. Řada otázek zůstává otevřena a jsou a budou předmětem klinického výzkumu.

MUDr. Luděk Pour, prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Roman Hájek, Masarykova univerzita v Brně, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinikae-mail: lpour@fnbrno.cz


Literatura

ADAM, Z., ŠEVČÍK, P., VORLÍČEK, J., et al. Kostní nádorová choroba. Praha : Grada Publishing, 2005, 296 s.

BERENSON, JR., HILLNER, EB., KYLE, RA., et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines: The role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 3719–3736.

BODY, JJ. Reducing skeletal complications and bone pain with intravenous ibandronate for metastatic bone disease. Eur J Cancer, 2004, Suppl. 5–8.

BODY, JJ., DIEL, IJ., LICHINITSER, MR., et al. Oral ibandronat reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results of two randomized placebo-controlled phase III studies. Brit J Cancer, 2004, 90, p. 1133–1137.

COLEMAN, RE., SEAMAN, JJ. The role of zoledronic acid in cancer: clinical studies in the treatment and prevention of bone metastases. Semin Oncol, 2001, 28, (Suppl. 6), p. 11–16.

DIEL, IJ., SOLOMAYER, EF., COSTA, SD., et al. Reduction in new metastase in breast cancer with adjuvante clodronate treatment. N Engl J Med, 1998, 339, p. 357–363.

DURIE, B., ATTAL, M. Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma: IMWG Response to Mayo Clinic Consensus Statement. Mayo Clin Proc, 2007, 82, P. 516–522.

DURIE, BG., KATZ, M., CROWLEY, J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med, 2005, 353, p. 99–102.

FLEISCH, H. Bisphosphonate in bone disease. Academic press, San Diego, San Francisco, 2000, 212 p.

KRISTENSEN, B. EJLERSTEN, B. GROENVOLD, M., et al. Oral clodronate in brest cancer with bone metastases: a randomised study. J Intern Med, 1999, 246, p. 67–74.

KYLE, RA. American Society of Clinical Oncology 2007 Clinical Practice Guideline Update on the Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. JCO, 2007.

LACY, MQ., et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2006, 81, p. 1047–1053.

LIPTON, A., THERIAULT, RL., HORTOBAGYI, GN., et al. Pamidronate prevents skeletal complications and its effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer, 2000, 88, p.1082–1090.

MARX, RE. Pamidronate and zolendronate induced avascular necrosis of the jaws. A growing epidemic. J Oral Maxilar Surg, 2003, 61, p. 1115–1118.

McCLOSKEY, EV., DUNN, JA., KANIS, JA., et al. Long-term of a prospective, double-blind placebo-controlled randomised trial of clodronate in multiple myeloma. Brit J Haematol, 2001, 113, p. 1035–1043.

MUSTO, P., FALCONE, A., SANPAOLO, G., et al. Pamidronate reduces skeletal events but does not improve progression free survival in early stage untreated myeloma: results of a randomised trial. Leukemia Lymphoma, 2003, 44, p. 1545–1548.

ROSEN, LS., GORDON, D., KAMINSKI, M., et al. Zolendronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions in multiple myeloma: Phase III. doubleblind comparative trial. Cancer Journal, 2002, 17, p. 377–387.

ROSEN, LS., GORDON, D., TCHEKMEDYIAN, NS., et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial – the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol, 2003, 15, p. 3150–3157.

ZERVAS, K., VERROU, E., TELEIOUDIS, Z., et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis f the jaw in patients with multiple myeloma: A single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol, 2006, 134, p. 620–623.

Podpůrná léčba bisfosfonáty
Ohodnoťte tento článek!