Pohled kardiologa na léčbu koxiby

7. 6. 2011 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Koxiby představují z hlediska kardiologického potenciálně rizikové léky. Všechny koxiby jsou kontraindikovány u nemocných s kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, nevhodné je jejich podávání i u nemocných s více rizikovými faktory aterosklerózy (zejména hypertenzí, hyperlipidémií, diabetes mellitus, kouřením). Méně jasná je situace u mladých zdravých osob s nízkým rizikem. Etorikoxib je kontraindikován u nekontrolované hypertenze. Současné podávání acetylsalicylové kyseliny nechrání proti nepříznivým kardiovaskulárním důsledkům podávání koxibů.

Summary

Gregor, P., Vítovec, J. Cardiologist's view on coxibs treatment

From cardiological point of view coxibs represent potentially risky drugs. All coxibs are contraindicated in patients with cardiovascular or cerebrovascular disease, their administration is inappropriate also in patients with multiple atherosclerosis risk factors (especially hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus, smoking). In young healthy subjects with low risk the situation is less clear. Etoricoxib is contraindicated in uncontrolled hypertension. Co-administration of acetylsalicylic acid does not protect against adverse cardiovascular effects of coxibs administration.

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou používána pro své analgetické, protizánětlivé a v některých případech i antipyretické účinky. Podávají se u většiny revmatologických onemocnění spojených s bolestí, ale i u osteoartróz, dny a celé řady bolestivých stavů. Indikovány jsou často i po nejrůznějších operačních zákrocích včetně kardiochirurgických. Z vedlejších účinků v současnosti převládá erozívní působení na žaludeční či střevní sliznici s možností krvácení do trávicího ústrojí, dříve časté nežádoucí vlivy na kostní dřeň (fenylbutazon) či další se u dnešních preparátů vyskytují jen zcela výjimečně. Po dlouhodobém užívání NSA může dojít ke zhoršení ledvinných funkcí pro pokles průtoku renálními tepnami s poklesem glomerulárního tlaku. V neposlední řadě také mohou NSA zvýšit jaterní enzymy.(1)

Hlavní skupiny NSA dnes představují dobře známé deriváty kyseliny acetylsalicylové, dále deriváty kyseliny propionové (ibuprofen, ketoprofen, naproxen), kyseliny octové (indometacin, diklofenak a další), fenamáty (kyselina niflumová), enoláty (piroxikam a dnes již neužívaný fenylbutazon) a konečně koxiby neboli selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a jeho proléčivo parekoxib, etorikoxib a lumirakoxib), na něž se zaměříme v tomto článku. Mechanismus účinku všech NSA spočívá v inhibici cyklooxygenázy, čímž dochází k zásahu do tvorby prostaglandinů. Inhibice syntézy prostaglandinů vede na jedné straně k potlačení zánětu, na druhé straně však snižuje tvorbu prostaglandinů obecně, což vede ke vzniku řady nežádoucích účinků.(1)

Syntéza prostaglandinů je zajištěna dvěma izoenzymy cyklooxygenázy, označovanými jako COX-1 a COX-2 (třetí izoenzym byl již popsán, dosud však nebyla podána jeho detailní charakteristika). COX-1 (tzv. konstituční, „housekeeping enzyme“) hraje roli při syntéze prostaglandinů, které plní fyziologické funkce k zachování integrity organismu (žaludeční sliznice, ledviny, trombocyty a další), COX-2 (tzv. indukovatelná) má důležitý vliv při rozvoji lokální zánětlivé reakce (podání inhibitorů COX-2 vede k selektivnějšímu útlumu lokální zánětlivé reakce).(2)

Koxiby byly vyvinuty především z důvodu minimalizace vedlejších účinků na zažívací trakt. Zatímco neselektivní NSA inhibují jak tvorbu tromboxanu (TXA2), tak i prostacyklinu (PGI2), koxiby neovlivňují vznik TXA2 a odrážejí tak nepřítomnost COX-2 v krevních destičkách. Je známo, že PGI2 inhibuje shlukování krevních destiček, působí vazodilataci se zábranou proliferace hladkých buněk cévní stěny, zatímco tromboxan způsobuje jejich shlukování, vazokonstrikci a cévní proliferaci. Je tedy předpoklad příznivějšího vlivu koxibů na trávicí ústrojí (teoreticky nižší riziko krvácení při neovlivněné tvorbě TXA2 v trombocytech). Současně však by bylo možno očekávat, že pokles plazmatických hladin vazodilatačních prostaglandinů může vést ke zvyšování krevního tlaku, příp. rozvoji srdečního selhání či jeho zhoršení při stávající léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a betablokátory.

Současně lze očekávat i zvýšenou trombotickou odezvu např. při ruptuře aterosklerotického plátu.(2) Rozvoj koxibů byl zpočátku velmi dynamický. V roce 1995 vznikla jejich první generace – celekoxib a rofekoxib, které vstoupily do klinických studií. Celekoxib byl v roce 1998 schválen americkým FDA, rofekoxib v roce následujícím.(3) Od počátku tyto dva koxiby dominovaly preskripci NSA ve Spojených státech. Ve dvou rozsáhlých studiích – VIGOR(4) a CLASS,(5) zaměřených na gastrointestinální bezpečnost obou léků, byl prokázán jejich špičkový profil v porovnání s konvenčními NSA.(4) Současně však studie VIGOR přinesla prvé pochybnosti o bezpečnosti rofekoxibu na kardiovaskulární systém.(4) V roce 2002 FDA vydala upozornění týkající se opatrnosti při podávání rofekoxibu (preparát Vioxx) u ischemické choroby srdeční. Studie, které by měly za primární cíl kardiovaskulární riziko, však na sebe ještě nechaly několik let čekat, ale postupně se objevily (viz níže). Po úvodním entuziasmu tak přišlo velké zklamání a pro kardiology později až období určitého nihilismu, týkající se této skupiny léků.

Předpoklad zvýšeného kardiovaskulárního rizika po podávání koxibů se totiž následně potvrdil. Prvé zmínky o zvýšeném kardiovaskulárním riziku byly publikovány v roce 2001 v práci, v níž autoři rozebrali studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study) a CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study).(6) Obě studie se zabývaly výskytem gastrointestinálních komplikací léčby. Ve studii VIGOR(4) byl sice výskyt závažných gastrointestinálních komplikací po rofekoxibu poloviční ve srovnání s neselektivním NSA naproxenem, byl však zjištěn vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční trombus, resuscitace pro srdeční zástavu, náhlé úmrtí, ischemické cévní mozkové příhody) ve skupině léčené rofekoxibem. Původně se usuzovalo na možný kardioprotektivní účinek naproxenu. Jak se však ukázalo později, je tomu spíše naopak a uvedená hypotéza je zcela nepatřičná.

Také ve studii CLASS (celekoxib srovnáván s ibuprofenem nebo diclofenakem) se zjistilo vyšší kardiovaskulární riziko u uvedeného koxibu.(5) Dokonce i profil gastrointestinálních komplikací, který se zpočátku jevil příznivější pro celekoxib, byl podobný u všech tří zkoušených léků. Studie APPROVE (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) byla zaměřena ke sledování případného preventivního účinku rofekoxibu na recidivu adenomů a vznik kolorektálního karcinomu u nemocných se střevní adenomatózou.(7) Byla předčasně přerušena pro výrazné zvýšení četnosti závažných tromboembolických komplikací (téměř čtyřnásobek během 18 měsíců) ve skupině léčené rofekoxibem ve srovnání s placebem, dále pak vyšší výskyt infarktů myokardu, mozkových cévních příhod (přibližně dvojnásobek) a vzestup krevního tlaku. Rofekoxib byl k 30. 9. 2004 firmou Merck Co stažen z trhu.
Četnost nežádoucích kardiovaskulárních účinků je podobná při užití rofekoxibu i celekoxibu, jak bylo prokázáno v další studii,(8) která byla sice pouze retrospektivní, ale zahrnovala hodnocení 60 000 nemocných.

Velmi zajímavá byla studie CABG, která se zabývala dalším koxibem – valdekoxibem a jeho prolékovou formou parekoxibem.(9) Zahrnovala 1671 nemocných po aortokoronárním bypassu. Oproti placebu byl vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací u pacientů s kombinací parekoxibu + následného valdekoxibu. Na základě této studie SÚKL kontraindikoval podávání uvedených dvou léků u nemocných po CABG. Rovněž studie APC s celekoxibem v prevenci kolorektálního karcinomu(10) odhalila více kardiovaskulárních komplikací (placebo 1,0 %, celekoxib 2× 200 mg 2,3 % a celecoxib 2× 400 mg 3,4 %). Tlak lékařské veřejnosti i FDA nakonec vedl 7. 4. 2005 ke stažení valdekoxibu firmou Pfizer z trhu.

Studie TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) porovnávala jeden z nejnovějších koxibů – lumirakoxib – s naproxenem nebo ibuprofenem.(11) Gastrointestinální vedlejší účinky byly nižší při léčbě lumirakoxibem, avšak pouze u pacientů, kteří nebrali ASA, u nichž bylo současně lehce vyšší kardiovaskulární riziko (rozdíl byl nevýznamný). Etorikoxib je nejnovější koxib na trhu. Na trh je uváděn od r. 2008, v ČR je registrován pod názvem Arcoxia, užívá se k léčení symptomatické bolesti u osteoartrózy, revmatoidní artritidy, akutní dnavé artritidy, naposledy byla indikace rozšířena o ankylozující spondylitidu. 30. 6. 2008 k němu vydal SÚKL Instrukci o zpřísnění kontraindikace a opatření pro používání. Přípravek je v duchu této instrukce kontraindikován u pacientů s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí, u nichž hodnota krevního tlaku trvale přesahuje 140/90 mmHg. Před zahájením terapie je nutné upravit vysoký krevní tlak a monitorovat jej dva týdny po zahájení terapie, v dalším průběhu je nutné krevní tlak pravidelně kontrolovat. Současně je třeba sledovat příznaky možných kardiovaskulárních nežádoucích účinků, jako jsou retence tekutin, hypertenze, dušnost nebo bolest na hrudi.

Z kardiologického hlediska představují tedy koxiby potenciálně rizikové léky a regulační opatření proti nim, která vydala Evropská léková agentura a dále náš SÚKL, jsou logickým vyústěním výsledků, které byly prezentovány v řadě klinických studií. Zvýšené kardiovaskulární riziko je pravděpodobně společným rysem všech (nebo přinejmenším naprosté většiny) léčiv ze skupiny koxibů, i když je u jednotlivých preparátů různě vyjádřeno. S délkou podávání a s výší dávky roste. Všechny koxiby jsou kontraindikovány u nemocných s kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, výrazně zvážit jejich podávání by se mělo i u nemocných s více rizikovými faktory aterosklerózy (zejména hypertenzí, hyperlipidémií, diabetes mellitus, kouřením). Méně jasná je situace u mladých zdravých osob s nízkým rizikem. Etorikoxib je kontraindikován u nekontrolované hypertenze. Současné podávání kyseliny acetylsalicylové nechrání proti nepříznivým kardiovaskulárním důsledkům podávání koxibů. Možno však konstatovat, že jednorázové použití registrovaných koxibů v léčbě akutní bolesti lze tolerovat.


O autorovi: 1Prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc., 2prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, III. interní -kardiologická klinika

2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, I. interní kardioangiologická klinika

e-mail: gregor@fnkv.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34–4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22–4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28–4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91–4,15, p < 0,0001
  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?