Pokroky v nechirurgické léčbě karcinomu hrdla děložního

Chemoradioterapie je standardní nechirurgickou léčbou karcinomu děložního hrdla. Zlepšení výsledků léčby by mohlo být dosaženo integrací pozitronové emisní tomografie (PET), intenzitní modulované radioterapie (IMRT) a trojrozměrné brachyterapie (3D BT) do léčby.

Souhrn

PET/CT má důležitou roli jak pro staging choroby, tak pro definici cílových objemů pro radioterapii. IMRT snižuje toxicitu radioterapie a má potenciál pro zvýšení dávky. 3D BT umožňuje zvyšování dávek v místě nádoru a snížení rizika nežádoucích účinků a zvyšuje lokální kontrolu a celkové přežití u pacientů s rakovinou děložního hrdla. Paliativní chemoterapie je založena na kombinaci cisplatiny s paklitaxelem, topotekanem, gemcitabinem a navelbinem.

Summary

Petera, J., Sirák, I. Progress in non-surgical treatment of cervical cancer

Chemoradiotherapy is a standard nonsurgical treatment of cervical carcinoma. Improvement of treatment results could be achieved by integration of positron emission tomography (PET), intensity modulated radiotherapy (IMRT) and threedimensional brachytherapy (3D BT) into the treatment. PET/CT is of important value for both staging of the disease and definition of target volumes for radiotherapy. IMRT reduces the toxicity of radiotherapy and has a potential for dose escalation. 3D BT allows for dose escalation to the tumor, reduction of risk of side effects and improves local control and overal survival in patients with cervical cancer. Palliative chemotherapy is based on combination of cisplatin with paclitaxel, topotecan, gemcitabine and navelbine.

Zásadní roli v léčbě cervikálního karcinomu hraje radioterapie. U pacientek s tumory < 4 cm omezenými na hrdlo či s minimálním postižením vaginální klenby poskytuje stejnou kontrolu onemocnění jako chirurgická léčba, u pacientek s tumory > 4 cm a s lokálně pokročilým cervikálním nádorem (postižení parametrií, vagíny) je radikální radioterapie metodou volby.
Po radikální hysterektomii je adjuvantní radioterapie indikována v přítomnosti alespoň 2 následujících rizikových faktorů: invaze do více než 1/3 stromatu, lymfangioinvaze, velký tumor. Dále je pooperační chemoradioterapie indikována v přítomnosti alespoň jednoho následujícího rizikového faktoru: pozitivní pánevní uzliny, pozitivní chirurgické okraje, mikroskopické postižení parametria.

U stadia IA a IB1 < 1 cm se užívá samostatná brachyterapie, u větších tumorů se kombinuje se zevním zářením. Pětileté přežití dosahované se samostatnou radikální radioterapií je 90 % ve stadiu IB, 83 % ve stadiu IIA, 75 % ve stadiu IIB, 55 % ve stadiu IIIB a 30 % ve stadiu IVA.(1) Šest velkých randomizovaných studií prokázalo, že připojení konkomitantní chemoterapie založené na cisplatině k radikální radioterapii zlepšuje pánevní kontrolu a celkové přežití v porovnání s radioterapií samotnou.(2, 3, 4, 5, 6, 7) Studie s chemoradioterapií prokázaly signifikantní redukci pánevních recidiv i vzdálených metastáz a zlepšení celkového přežití, což bylo potvrzeno metaanalýzou.(8) Chemoradioterapie je provázena akutní hematologickou toxicitou v 16 % případů a pozdní gastrointestinální toxicitou 3.-4. stupně v 9 % případů.(8) Chemoradioterapie je v současné době standardem nechirurgické léčby cervikálního karcinomu. Cesty k dalšímu zlepšení léčebných výsledků jsou tři: využití pozitronové emisní tomografie s fluorodeoxyglukózou v kombinaci s CT (FDG-PET/CT) ke stagingu onemocnění a plánování radioterapie, radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) a trojdimenzionální (3D) brachyterapie.

FDG-PET/CT

Publikované studie s využitím PET/ CT v diagnostice karcinomu čípku děložního demonstrují význam tohoto vyšetření pro stanovení strategie léčby a taktiky radioterapie. Pro diagnostiku rozsahu primárního tumoru má PET/ CT význam limitovaný, optimální informace zvláště s ohledem na parametriální postižení poskytuje MR. Zásadní význam má PET/CT k posouzení metastatického postižení lymfatických uzlin. Stav lymfatických uzlin je nejdůležitější prognostický faktor. Pětileté přežití u časného karcinomu je 90 % při negativních uzlinách, 50 % při pozitivitě pánevních uzlin a 20-30 % při pozitivních paraaortálních uzlinách. Schopnost CT a MR detekovat metastatické postižení uzlin je založena na hodnocení jejich velikosti. Zvětšení nad 1 cm se hodnotí jako patologický nález. Přitom v řadě případů mohou být lymfatické uzliny infiltrovány nádorem bez toho, aby došlo k jejich zvětšení. PET/CT je schopna detekce postižení uzlin normální velikosti a má dle publikovaných studií signifikantně vyšší senzitivitu než CT či MR.

Sugawara et al.(9) udává 86% FDGPET senzitivitu pro stanovení metastáz v pánevních a paraaortálních uzlinách v porovnání s CT senzitivitou 57 %. Rose et al.(10) stanovil PET senzitivitu 75 % a specificitu 92 %. Senzitivita byla vyšší pro pánevní uzliny (100 %) než pro paraaortální (75 %). Senzitivita CT pro určení metastatického postižení uzlin je 44 %, je vyšší pro paraaortální uzliny (67 %) než pro pánevní.(11) PET/CT průkaz postižení lymfatických uzlin, event. vzdálených metastáz, má zásadní význam pro určení léčebného postupu, tj. paliativní chemoterapie, chirurgické léčby či (chemo)radioterapie. Obr. 1 ilustruje PET/CT s postižením paraaortálních uzlin u pacientky, která podstoupila chirurgickou léčbu pro zdánlivě lokalizovaný karcinom hrdla.

Obr. 1 – PET/CT s postižením paraaortálních uzlin u pacientky, která podstoupila chirurgickou léčbu pro zdánlivě lokalizovaný karcinom čípku

Průkaz postižení jak pánevních, tak paraaortálních uzlin rovněž ovlivňuje cílové objemy a dávky radioterapie. Při PET/CT průkazu postižení paraaortálních uzlin se ozařovaný objem rozšiřuje z pánve na paraaortální oblast. V práci Belhocine et al.(12) PET staging signifikantně ovlivnil léčbu u 18 % pacientů. V práci Doleželová et al.(13) PET/CT vyšetření prokázalo rozsáhlejší postižení uzlinových oblastí než CT v 27 % případů a u 17,4 % pacientek vedlo ke změně cílového objemu.
Grigsby et al.(14) upravovali dávku radioterapie na malou pánev podle PET/CT nálezu na uzlinách. Při negativních uzlinách a uzlinách < 2 cm byla předepsaná dávka 66,8 Gy, při velikosti uzliny 2,1 – < 3 cm byla 69,4 Gy a při velikosti 3,1 – < 4 cm byla 74,1 Gy.

Esthappan et al.(15) navrhli eskalaci dávky na 59,4 Gy na pozitivní paraaortální uzliny a 50,4 Gy na paraaortální oblast s využitím PET/CT navigované IMRT. Využití PET/CT pro plánování radioterapie zpřesňuje stanovení cílových objemů a využití pokročilých metod konformní radioterapie, jako je IMRT (Obr. 2).

Obr. 2 – PET/CT využitý pro radioterapii s modulovanou intenzitou (IMRT) paraaortálních uzlin

PET/CT může rovněž přispět k rozhodování o připojení konkomitantní chemoterapie k radioterapii, neboť ne všechny pacientky musí z chemoradioterapie profitovat a tato metoda zvyšuje riziko akutních i pozdních komplikací v porovnání s radioterapií samotnou. Grigsby et al. porovnali konkomitantní chemoradioterapii se samostatnou radioterapií v prospektivní studii na 65 pacientkách s karcinomem čípku stadia IB2-IIIB.(16) Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v 5letém přežití u pacientek s PET negativními uzlinami. Senzitivita a specificita PET/CT pro diagnózu postižení pánevních uzlin byla 75 % a 96 %, pro paraaortální uzliny byla 100 % a 94 %. Vysoká senzitivita a specificita FDG/ PET/CT pro staging cervikálního karcinomu u stadií FIGO IB2 umožňuje zdokonalení léčebné strategie i taktiky u tohoto onemocnění. U časnějších stadií je role PET/CT méně vyjádřena a nemůže nahradit chirurgickou exploraci pánevních uzlin a MR pro určení rozsahu primárního nádoru.(17)

Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT)

Radioterapie s modulovanou intenzitou využívá rozdělení svazku záření na jednotlivé paprsky s různou intenzitou. Možnost optimální manipulace s intenzitou individuálních paprsků (beamlets) umožňuje zvýšenou kontrolu fluence svazku záření a dosažení požadované dávkové distribuce. Atributem IMRT je inverzní plánování. Radiační onkolog předepíše ideální dávky záření pro tumor a dávkové limity pro okolní zdravé tkáně. Plánovací systém optimalizuje ozařovací plán tak, aby byly tyto požadavky splněny. Oproti standardní trojdimenzionální radioterapii IMRT dosahuje vysoké konformity v oblastech konkávních cílových objemů. Technikou IMRT lze dosáhnout jednak redukce dávek záření na zdravé tkáně při zachování vysokých dávek na cílové struktury, ale také eskalace dávky na tumor.

Plánovací studie u karcinomu hrdla děložního prokázaly možnost redukce dávky na tenké střevo, rektum, močový měchýř a kostní dřeň a možnost eskalace dávky na postižené paraaortální uzliny i nádor v pánvi. IMRT bylo použito jak v pooperační, tak v radikální radioterapii. Chen et al.(18) použil IMRT u 33 pacientů v konkomitantní pooperační chemoradioterapii. Výsledky byly porovnány se souborem 35 pacientů léčených konvenční BOX technikou. Lokoregionální kontrola byla srovnatelná, akutní gastrointestinální (GI) a genitourinární (GU) toxicita byla signifikantně nižší ve skupině léčené IMRT – 36 % vs. 80 % a 30 % vs. 60 %. IMRT redukovala signifikantně i pozdní GI a GU toxicitu – 6 % vs. 34 % a 9 % vs. 23%.

Gerszten et al.(19) testovali IMRT v konkomitanci s chemoterapií u 22 pacientek s cervikálním karcinomem FIGO IB-IIIB, léčených radioterapií pánve a paraaortálních uzlin pro uzlinové postižení. Dávka byla 45 Gy/25 frakcí na oblast pánve a paraaortálních uzlin s konkomitantním boostem na postižené uzliny do 55 Gy/25 frakcí. U pacientek byla rovněž provedena brachyterapie 5x 5 Gy do bodu A. Žádná z pacientek neměla GI, GU toxicitu 3. či 4. stupně. Hematologická toxicita 3. stupně byla pozorována u 4 pacientek (19 %). Salama et al.(20) popsali dobrou toleranci radikální radioterapie IMRT technikou s ozařováním celé oblasti paraaortálních uzlin do dávky 45 Gy s následným navýšením dávky do 54 Gy na oblast lymfadenopatie. Celkem bylo takto léčeno 13 pacientek. U jedné se vyskytla akutní hematologická toxicita 4. stupně, u další 3. stupně.

Jednou byl zaznamenán 3. stupeň akutní GI toxicity. Ostatní akutní nežádoucí účinky byly mírné. Jedna pacientka musela podstoupit resekci části tenkého střeva pro pozdní postradiační obstrukci. Podobně dobrou toleranci eskalované dávky na paraaortální lymfadenopatii u karcinomu hrdla děložního publikovali Beriwal et al.,(21) kteří po konvenčních 45 Gy na oblast paraaortálních uzlin eskalovali dávku do 55-60 Gy na uzliny postižené podle vstupního PET/CT u 36 pacientek. Hasselle et al.(22) léčili 111 pacientek s cervikálním karcinomem ve stadiu FIGO I-IVA dávkou 45 Gy/25 frakcí na malou pánev. Dvacet dvě pacientky byly ozařovány pooperačně, 8 podstoupilo ještě brachyterapii a adjuvantní hysterektomii a 81 IMRT následované brachyterapií.

Tříleté celkové přežití bylo 78 % a bezpříznakové přežití (DFS) 69 %. Akutní a pozdní závažná toxicita (stupeň 3-4) byla 2 % a 7 %. V roce 2010 Kidd et al.(23) publikovali výsledky radikální (chemo)radioterapie u 452 pacientek, z nichž 135 bylo léčeno IMRT. Rozdíl v přežití bez recidivy nebyl statisticky signifikantní, ale pacientky léčené IMRT měly signifikantně nižší riziko GI a GU toxicity stupně 3 a 4. IMRT u cervikálního karcinomu snižuje GI a GU toxicitu chemoradioterapie cervikálního karcinomu a umožňuje eskalaci dávky na postižené paraaortální uzliny. Efekt na celkové přežití zatím nelze hodnotit. Na Klinice onkologie a radioterapie FN Hradec Králové je technika IMRT využívána standardně u pooperační radioterapie a v kombinaci s PET/CT při radioterapii paraaortálních uzlin formou integrovaného boostu na postižené uzliny.

3D brachyterapie

Brachyterapie je integrální součástí radioterapie čípku děložního. Umožňuje dosažení vysokých dávek na primární tumor. U časných nádorů se užívá samostatně, u pokročilých v průběhu zevní radioterapie. Konvenční brachyterapie je založena na zavedení uterinní sondy a vaginálních ovoidů, provedení ortogonálních rentgenových snímků, prostorové rekonstrukci aplikátoru v plánovacím systému a předpisu požadované dávky do bodu A a dávkových limitů pro rektum a močový měchýř. Bod A je definován jako bod 2 cm nad vaginální klenbou a 2 cm laterálně od osy uterinní sondy. Výsledná dávková distribuce má hruškovitý tvar a zaujímá hrdlo, klenby poševní a proximální parametria. Tento postup však nebere v úvahu individuální rozsah tumoru a podhodnocuje dávky zejména na rektum, což může vést k riziku postradiačního poškození.

Zatímco zevní radioterapie od 80. let rutinně používala k plánování zobrazení pomocí CT a později fúze CT a MR, brachyterapie měla v tomto ohledu zpoždění. Díky Vídeňské brachyterapeutické škole a prof. Pötterovi se přístup počátkem tohoto tisíciletí změnil. Trojdimenzionální brachyterapie hrdla děložního je založena na MR provedené před zahájením léčby cervikálního karcinomu a pak se zavedeným aplikátorem před každou frakcí brachyterapie. Jsou zakresleny cílové objemy pro tumor (CTV) a rizikové orgány, tj. rektum, močový měchýř a sigmoideum. Cílové objemy zahrnují cílový objem s vysokým rizikem (high risk CTV, HR CTV) a se středním rizikem (intermediate risk CTV, IR CTV). HR CTV (Obr. 3) zaujímá makroskopický tumor, tj. celý čípek, a předpokládané extracervikální šíření nádoru v čase brachyterapie. U stadií ⇒ IB2 je předpokládané extracervikální šíření tumoru definováno klinickým vyšetřením a MR v čase brachyterapie a bere v úvahu rozsah nádoru v době diagnózy, tj. před zahájením zevní radioterapie. Celková dávka radioterapie pro HR CTV je předepisována tak, aby byla dostačující pro eradikaci makroskopické choroby.

Obr. 3 – MR se zavedeným aplikátorem pro brachyterapii

IR CTV zaujímá oblast se signifikantní mikroskopickou nemocí a zaujímá HR CTV s okrajem 5-11 mm dle velikosti nádoru a odpovědi na zevní ozáření. Celková dávka radioterapie pro IR CTV je předepisována tak, aby byla dostačující pro eradikaci signifikantní mikroskopické nemoci. Dávkové limity pro rektum, sigmoideum a močový měchýř jsou předepisovány na objem 2 cm3. Klinické výsledky byly publikovány Richardem Pötterem v r. 2007.(24) Studie zahrnuje 145 pacientek léčených radioterapií nebo chemoradioterapií s kurativním cílem, z toho 14 pacientek se stadiem IB, 6 se stadiem IIA a zbytek se stadiem IIB-IVA. Dávky na malou pánev ze zevní radioterapie byly 45Gy/25 frakcí u pacientek s konkomitantní chemoradioterapií a 50,4 Gy/28 frakcí u pacientek bez chemoterapie. U časných stadií bylo od počátku užito centrální stínění oblastí ozářených brachyterapií. U 19 pacientek s postižením společných ilických uzlin byly ozářeny také uzliny paraaortální. Plánování brachyterapie bylo založeno na využití MR. Plánování bylo vždy zahájeno standardním plánem normalizovaným do bodu A.

V období 1998-2000 (73 pacientek) byla adaptace dávkové distribuce založena na vizuálním hodnocení izodos a sledování změn dávky v bodě A. V období 2001-2003 (72 pacientek) byla optimalizace založena na zakreslení HR CTV a hodnocení dose volume histiogramů (DVH). Požadavek byl, aby 90 % HR CTV byl pokryt předepsanou dávkou (D90). U pacientek s lokálně pokročilým onemocněním byla předepsaná dávka 4x 7 Gy, u časných stadií 5-6x 7 Gy. V případě nedostatečného pokrytí HR CTV se intrakavitární brachyterapie doplňovala intersticiální aplikací. Dávkové limity pro rektum a sigmoideum byly 75 Gy EQD2 (dávka ekvivalentní 75 Gy při standardní frakcionaci á 2 Gy/den) a na močový měchýř 90 Gy EQD2. Dosažené celkové dávky byly D90 = 81 Gy +- 16 Gy v prvním období (1998-2000) a 90 +- 15 Gy ve druhém období (2001-2003). Tříletá lokální kontrola pro nádory > 5 cm byla 64 % v prvním a 82 % ve druhém období, pro nádory 2-6 cm to bylo 100 % a 96 %. Celkové přežití se mezi prvním a druhým obdobím zlepšilo z 53 % na 64 % a týkalo se nádorů > 5 cm. Pozdní GI a GU toxicita stupně 3 nebo 4 byla 10 % v období 1998-2000 a 2 % v období 2001-2003.

Trojdimenzionální brachyterapie založená na použití MR k plánování umožňuje eskalaci dávky na nádor, zlepšení lokální kontroly i celkového přežití, a to zejména u lokálně pokročilejších nádorů. Zároveň snižuje riziko pozdních komplikací. Chemoterapie má ke karcinomu hrdla děložního paliativní význam. Studie GOG 204(25) hodnotila 4 režimy založené na cisplatině: cisplatina/paklitaxel, cisplatina/topotekan, cisplatina/gemcitabin, cisplatina/navelbin. Nebyl shledán signifikantní rozdíl v celkovém přežití. Počet léčebných odpovědí, interval bez progrese a celkové přežití vyznívaly ve prospěch cisplatina/paklitaxel. V našich podmínkách paklitaxel není dle SPC určen k léčbě nádorů hrdla děložního a je nutné schválení revizního lékaře. Cisplatina/gemcitabin je užitečný režim u pacientů s neuropatií, kteří netolerují jiné režimy. Většina pacientek s relapsem karcinomu hrdla byla léčena předchozí chemoradioterapií s cisplatinou. Proto má při relapsu přednost kombinovaná chemoterapie před monoterapií. V monoterapii lze použít cisplatinu, karboplatinu či paklitaxel, topotekan, ve druhé linii docetaxel, 5fluorouracil, gemcitabin, ifosfamid, irinotekan, topotekan, vinorelbin.


O autorovi: Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph. D., MUDr. Igor Sirák
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika onkologie a radioterapie

e-mail: petera@fnhk.cz

Ohodnoťte tento článek!