Pokroky ve farmakoterapii dětského autismu

Článek přináší přehled zavedených i experimentálních léčeb dětského autismu. V první části jsou shrnuty současné klinické studie s atypickými antipsychotiky (zejména risperidonem a aripiprazolem), antidepresivy SSRI, metylfenidátem, valproátem a melatoninem. Druhá část se soustřeďuje na experimentální terapie s důrazem na výzkum oxytocinu.

Summary

Hrdlička, M., Dudová, I. Advances in pharmacotherapy of childhood autism

The article presents an overview of established as well as experimental methods of medical treatment of childhood autism. In the first part, recent clinical studies involving atypical antipsychotics (particularly risperidone and aripiprazole), SSRI antidepressants, methylphenidate, valproate, and melatonin are summarized. The second part focuses on experimental therapies with emphasis on oxytocin trials.

Farmakoterapie dětského autismu (DA) a obecně poruch autistického spektra (PAS) prodělala v uplynulém desetiletí značný posun. Předkládaný přehled nemá za cíl přinést úplný a historizující soubor poznatků – ten byl až do roku 2004 sumarizován v naší monografické práci,(1) ale zaměřit se na poznatky z posledního desetiletí a možný budoucí vývoj. Pokud tedy lék nemá nová a podstatná data (z léků vyjmenovaných v Tab. 1 se to výslovně týká klonidinu, lithia a buspironu), pak se jím v této recentní stati nebudeme zabývat.

Tab. 1 Farmakologické schéma ovlivňování autistické symptomatiky

Dosud nebyla nalezena žádná účinná farmakologická léčba tzv. jádrových příznaků autismu (sociální izolace, narušení řeči a komunikace, abnormálních zájmů), nicméně experimentální přístupy posledních let poprvé v historii přinášejí naději, že účinná farmakoterapie těchto symptomů bude v nepříliš vzdálené budoucnosti možná. Hlavní metodou ke zmírňování jádrových příznaků jsou nadále speciálně pedagogické a behaviorální intervence. Psychofarmaka zatím zůstávají doplňkovou intervencí pro ovlivňování některých problémových symptomů, ale i tak představují pro mnoho rodin významnou pomoc v péči o postižené dítě. Na druhé straně je třeba mít na paměti, že stav mnoha autistických pacientů zavedení farmakoterapie vůbec nevyžaduje.(2) Ne všechno nevhodné chování musí být nutně cílem farmakoterapie. Nad řadou behaviorálních projevů je třeba se zamyslet a pokusit se porozumět jejich významu. V tomto kontextu je vhodné si připomenout, že „naprosto nevhodné chování může být jediným účinným prostředkem autistického dítěte, jak komunikovat se světem“ (Patricia Howlin).

Důvodem nasazení farmakoterapie bývá obvykle těžší stupeň narušení chování či emocí spojených s autismem. Protože se nejedná o kauzální, ale jen o symptomatickou léčbu, je vždycky třeba kriticky hodnotit prospěch a rizika nasazení medikamentózní léčby. S odstupem času je pak vhodné periodicky hodnotit nutnost pokračování v psychiatrické medikaci z hlediska, zda již odezněly symptomy, pro něž byla medikace nasazena, zda je stav dlouhodobě stabilizován apod. Nasazení léčby je však často provázeno psychologickými problémy ze strany rodiny. Mnohdy si rodiče autistických dětí spojují s medikací nereálné naděje, nebo ji naopak iracionálně odmítají jako škodlivou. Řada rodičů se – v pochopitelném zoufalství nad malými možnostmi současné medicíny – také upíná k nevyzkoušeným metodám, ať už jsou to různé diety, terapie „pevným držením“, metoda „facilitované komunikace“ apod., jejichž účinnost nebyla nikdy potvrzena podle zásad „evidence based medicine“.(3)

Psychofarmakologicky lze léčit narušené chování (agresivitu, sebepoškozování, stereotypie, rituály), hyperaktivitu, narušenou emotivitu (anxieta, depresivní rozlady) a poruchy spánku asociované s autismem. Uplatňuje se zde pravidlo syndromologického ovlivňování,(2, 4, 5) tedy léčebnou taktikou ovlivňovat nezávisle na sobě jednotlivé psychopatologické syndromy a symptomy (Tab. 1).
V předkládaném příspěvku přineseme jak přehled zavedených, tak i experimentálních terapií. Ovšem i u zavedených terapií jen ojediněle lék dosáhne oficiální registrace pro léčbu DA. Pokud tedy dosažení registrace v textu výslovně nezmíníme, jedná se o léčbu off-label.

Atypická antipsychotika

Atypická antipsychotika (AAP) představují dnes skupinu psychofarmak s nejvyšší úrovní důkazů v léčbě DA. Jsou užívána pro léčbu cílových symptomů jako jsou agrese, dráždivost, sebepoškozování, hyperaktivita a impulzivita. Risperidon byl prvním atypickým antipsychotikem registrovaným pro užití u dětí s DA a zůstává jediným AAP, které dosáhlo této registrace i v České republice. Těžiště důkazů o jeho účinnosti a bezpečnosti tvoří dnes dvě velké randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie.(6, 7) Obě studie trvaly 8 týdnů a demonstrovaly významné zlepšení pacientů na risperidonu oproti placebu (Tab. 2). Primárními měřítky zlepšení v obou studiích byly škály CGI-I a subškála iritability na škále ABC (Aberrant Behavior Checklist). Rozdíly mezi risperidonem a placebem nebyly jen statisticky významné, ale také klinicky podstatné. V první studii z roku 2002(6) bylo dokonce nalezeno 69 % responderů na risperidonu a jen 12 % na placebu; jedná se pravděpodobně o jeden z největších rozdílů, který byl kdy detekován v nějaké pedopsychiatrické studii. Průměrný váhový přírůstek byl v obou studiích 2,7 kg na risperidonu a 0,8 a 1,0 kg na placebu, nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšená chuť k jídlu a somnolence. První studie nenalezla významný rozdíl v extrapyramidových nežádoucích účincích (EPS), zatímco druhá studie popsala výskyt 28 % EPS na risperidonu a 13 % na placebu.

Tab. 2 Reprezentativní kontrolované studie atypických antipsychotik u dětského autismu

Podobná úroveň důkazů je k dispozici také pro aripiprazol, který již dosáhl registrace pro užití u autistických dětí v USA. Existují dvě velké randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie z roku 2009.(8, 9) Design obou těchto osmitýdenních studií byl podobný studiím s risperidonem a obě shodně demonstrovaly superioritu aripiprazolu nad placebem (Tab. 2). V první studii bylo nalezeno, že všechny tři zkoušené dávky aripiprazolu (5, 10 a 15 mg denně) byly významně lepší než placebo, měřeno škálou CGI-I a subškálou iritability škály ABC.(8) V druhé studii byla odpověď na aktivní léčbu, po odečtení efektu placeba, vyšší než v první studii.(9) Procento výrazných responderů podle škály CGI-I (67 % aripiprazol, 16 % placebo) se podobalo výsledku první studie s risperidonem, nicméně vypočtená velikost efektu (effect size, ES) 0,87 nedosáhla ES zmiňované risperidonové studie (ES = 1,2).

Průměrný váhový přírůstek v obou studiích byl menší než 2 kg (1,6 a 1,9 kg). Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou klinických hodnoceních byla sedace a ani v jedné práci nebyl nalezen významný rozdíl v EPS mezi aktivní léčbou a placebem. Z dalších AAP jsou k dispozici: jedna menší dvojitě slepá studie a 3 otevřené studie s olanzapinem, 4 otevřené studie s quetiapinem a 2 otevřené studie se ziprasidonem.(10) Přehled přináší Tab. 3. Jediná malá dvojitě slepá studie (11 pacientů ve věku 6–14 let) je k dispozici pro olanzapin, a to s pozitivním výsledkem, autoři však zároveň upozornili na markantní váhový nárůst na olanzapinu.(11) U quetiapinu je poměrně nápadný značný rozptyl údajů o účinnosti (22–60 %), který je posunut spíše k nižším hodnotám, a o specifické účinnosti příliš nesvědčí. Při hodnocení těchto výsledků je třeba mít také na paměti, že pro otevřené studie obecně bývají charakteristická spíše vyšší procenta responderů, než tomu bývá u dvojitě slepých studií.

Tab. 3 Jiná atypická antipsychotika v léčbě dětského autismu

Antidepresiva SSRI

V minulosti byly přineseny určité důkazy, že u DA jsou účinná pouze serotoninergní antidepresiva (přehled viz Hrdlička a Komárek(1)). Za cílové symptomy pro nasazení SSRI byly určeny rituály, obsese, sebepoškozování a deprese nasedající na základní diagnózu DA. Cochrane review z roku 2010 identifikovala 7 randomizovaných kontrolovaných studií s celkem 271 účastníky.(12) Byla hodnocena 4 antidepresiva SSRI: fluoxetin, fluvoxamin, citalopram a fenfluramin (poslední preparát byl již před řadou let stažen z trhu pro závažné nežádoucí účinky). Williams et al. uzavřeli svou analýzu kategoricky tím, že pro dětskou populaci neexistují důkazy ani o účinnosti SSRI, ani o jejich potenciálních škodlivých účincích. K dispozici jsou omezené důkazy pro účinnost SSRI u dospělých. K podobným závěrům docházejí i jiní autoři.(13)

Stimulancia

Tato skupina léků se užívá tam, kde je DA sdružen s hyperaktivitou a impulzivitou. Dřívější nevelké studie neposkytovaly přesvědčivé výsledky. Ještě v roce 2000 bylo k dispozici jen celkem 6 menších prací z 80. a 90. let minulého století s celkovým počtem 36 dětí.(14) Novější studie s metylfenidátem z roku 2005 však poněkud korigovala dosavadní skepsi.(15) Jednalo se o velkou, randomizovanou, dvojitě slepou a placebem kontrolovanou studii v trvání 4 týdnů, která demonstrovala přesvědčivě superioritu metylfenidátu nad placebem. Metylfenidát se standardním uvolňováním byl podáván třikrát denně v odstupňovaném dávkování (0,125; 0,250; a 0,500 mg/kg/dávku), přičemž poslední dávka ve čtyři hodiny odpoledne byla oproti ranní a polední dávce poloviční. Vypočtená ES byla 0,54, což je však podstatně méně než ve studiích s ADHD, kde se ES pohybuje obvykle v rozmezí 0,8–1,0. Nejčastějšími nežádoucími účinky (s frekvencí 10 % a více) byly snížená chuť k jídlu, potíže s usínáním, žaludeční obtíže, dráždivost a emoční výbuchy. Celkem 13 pacientů (18 %) muselo kvůli nežádoucím účinkům studii předčasně ukončit. Sekundární analýza této studie pak prokázala, že metylfenidát u dětí s PAS zlepšil lépe hyperaktivitu a impulzivitu než nepozornost.(16)

Valproát

Valproát byl zatím nejvíce studován v ovlivnění agresivity a dráždivosti. Úvodní malá otevřená studie u 14 pacientů přiLék příznivé výsledky.(17) Dvě následné randomizované dvojitě slepé, placebem kontrolované studie, užívající jako primární měřítka zlepšení škály CGI-I a subškálu iritability na škále ABC, přinesly rozporné výsledky. Osmitýdenní studie Hellingsové et al.(18) u 30 pacientů ve věku 6–20 let nenalezla rozdíl mezi valproátem a placebem. Sami autoři však zdůrazňovali, že jejich soubor vykazoval velkou variabilitu, malou velikost a velký efekt placeba. Naopak Hollander et al.(19) ve 12týdenní studii u souboru 55 pacientů ve věku 5–17 let významný rozdíl mezi účinnou látkou a placebem nalezl. Rozdíl mezi valproátem a placebem byl nejen statisticky, ale i klinicky významný: 62,5 % vs. 9 % responderů. Nežádoucí účinky v této studii byly hodnoceny jako mírné, po dvou pacientech ve skupině valproátu se vyskytly insomnie, vyrážka, mírná polyurie, agitace a virové infekce. Zatím ojedinělá zůstává malá dvojitě slepá studie, kde byla popsána redukce repetitivního chování na valproátu oproti placebu.(20)

Melatonin

Poruchy spánku se u dětí s PAS vyskytují častěji než u zdravých vrstevníků a jejich prevalence u autistických dětí školního věku je popisována v rozmezí 44–83 %.(21) Melatonin patří k nejnověji zavedeným léčbám PAS, našel však již své pevné místo v akademické medicíně. Podle poslední přehledové práce bylo dosud publikováno 17 prací o užití melatoninu u PAS, zahrnující otevřené i kontrolované studie a kazustiky a kazuistické série. U všech referencí byl popsán pozitivní efekt na spánek. U méně než třetiny prací byl popsán výskyt nežádoucích účinků, většina prací nežádoucí účinky nenalezla. Tab. 4 ukazuje přehled nejdůležitějších studií melatoninu, přičemž kritérium pro zařazení byl buď kontrolovaný design, nebo u nekontrolovaných studií dostatečná velikost souboru či nadstandardní délka trvání (22-27). V některých studiích byly kromě dětí s PAS zařazeny také děti s jinými neurovývojovými poruchami. Recentní systematické review a metaanalýza zahrnuly pět dvojitě slepých studií a nalezly velký effect size u melatoninu co se týče trvání spánku (zlepšení o 44 minut oproti placebu) a spánkové latence (+ 39 minut oproti placebu), nikoli však ve frekvenci nočního probouzení.(28) Nežádoucí účinky byly podle systematického review žádné nebo minimální, ojediněle byly zmiňovány zhoršené chování, ranní ospalost a zvýšená enuréza.

Tab. 4 Nejdůležitější studie melatoninu u poruch autistického spektra

Experimentální terapie

Rossignol(29) nedávno provedl systematický přehled nových a nastupujících léčeb DA. Rozdělil úroveň důkazů do pěti stupňů. Stupeň A, nejvyšší úroveň, znamenal, že lék či léčba je podpořena alespoň dvěmi prospektivními randomizovanými studiemi nebo jedním systematickým review. Stupeň B znamenal podporu alespoň jednou prospektivní randomizovanou studií nebo dvěma nerandomizovanými studiemi, a tak se postupně úroveň důkazů snižovala. Nejprve Rossignol představil skupinu top 20 komplementárních a alternativních medicínských léčeb, založenou na přibližně 26 000 rodičovských dotaznících. Smutným faktem bylo, že pouze jediná léčba z této „top dvacítky“ dostala hodnocení kvality A – a to byl melatonin. Dnes však již není považován za experimentální terapii (viz výše).

V druhém kroku Rossignol probral alternativní a experimentální léčby seřazené podle úrovně důkazů. V roce 2009 obdržely hodnocení A pouze 4 léčby: melatonin, inhibitory acetylcholinesterázy, naltrexon a muzikoterapie. Několik terapií obdrželo známku B, mezi nimi také oxytocin (OT). V posledních dvou letech se však pozice OT významně změnila a proto se mu budeme dále podrobněji věnovat.
Oxytocin je hormon syntetizovaný v hypotalamu. Facilituje porod a laktaci. Je také asociován s vývojem prosociálního chování, jako jsou vztah matky k dítěti, péče o zevnějšek, sbližování, sexuální aktivita a regulace stresu.(30) Dosud byly na téma ovlivnění autismu pomocí OT publikovány čtyři randomizované, dvojitě slepé studie se zkříženým designem. Iniciální dvě hodnocení provedl Eric Hollander.

V práci z roku 2003 nalezl, že infúze OT v porovnání s infúzemi placeba významně snížily frekvenci repetitivního chování.(31) Druhá publikace z roku 2007 konstatovala, že infúze OT navodily dlouhodobější (dvoutýdenní) zlepšení v porozumění afektivní řeči, zatímco efekt placeba byl pouze krátkodobý.(32) Novější dvě práce byly zveřejněny v roce 2010. Andari et al.(30) zjistili, že inhalace OT zvyšuje interakce s jinými, pocity důvěry a preference a selektivně zvyšuje trvání přímého pohledu z očí do očí (což je považováno za prosociální efekt). Tým Adama Guastelly referoval, že intranazální podání OT zlepšuje schopnost rozpoznat emoční stavy jiných.(33) Rostoucí zájem o OT ve výzkumu léčby autismu podtrhuje i fakt, že na Světovém kongresu biologické psychiatrie v Praze (2011) bylo tomuto tématu věnováno samostatné sympozium a několik dalších sdělení se k tématu dále odkazovalo.

Jaké jsou budoucí perspektivy farmakoterapie DA? Nedávný článek v Nature Biotechnology zní nadějně: „Zatímco farmaceutický průmysl se více a více stahuje z psychiatrických poruch jako jsou schizofrenie a deprese, zájem o autismus se 34) Ve stejném článku je podán i přehled substancí, které jsou v současnosti v klinickém zkoušení. Kromě oxytocinu se jedná o přípravky cílené na ovlivnění deficience proteáz, metabotropních glutamátových receptorů, GABA receptorů a NMDA receptorů. Většina studií je však zatím v raných fázích klinického zkoušení (s výjimkou studie ovlivnění deficience proteáz, která je již ve fázi 3).

Podpořeno grantem COST LD11028 a výzkumným záměrem MŠM 0021620849.


O autorovi: 1, 2Prof. MUDr. Michal Hrdlička, CSc., 1MUDr. Iva Dudová
1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Dětská psychiatrická klinika

2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta

e-mail: michal.hrdlicka@fnmotol.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!