Polékové jaterní selhání

30. 8. 2000 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Prof. MUDr. Jiří Horák, CSc.


I. interní klinika 3. LF UK a FN KV, Praha

Klíčová slova:

hepatotoxicita • akutní jaterní selhání • steatóza

 

Polékové a toxické jaterní poškození představuje významnou část případů akutního jaterního selhání (AJS). Odhaduje se, že asi 15 % všech případů AJS je vyvoláno toxickými vlivy (1). Pro pochopení hepatotoxického účinku léků a dalších xenobiotik je na místě uvést základní principy jejich jaterního metabolizmu.

Po vstřebání xenobiotika z gastrointestinálního traktu či jiného místa aplikace je látka oxidována v játrech cytochromem P-450, obvykle za vzniku hydroxylové skupiny (I. fáze jaterního metabolizmu xenobiotik). Některé látky jsou pak dále chemicky pozměňovány a jejich konečné metabolity vyloučeny; jiné jsou na vzniklé OH skupině konjugovány s polárními molekulami jako je glycin, kyselina glukuronová, taurin, kyselina sírová aj. (II. fáze jaterního metabolizmu xenobiotik) a vzniklá hydrosolubilní sloučenina je vyloučena močí nebo žlučí.

Nejčastější formou toxického poškození jater je akutní hepatitida. Mechanizmus jejího vzniku obvykle zahrnuje tvorbu aktivních metabolitů cestou cytochromu P-450. Enzymatický systém označovaný jako cytochrom P-450 se fylogeneticky vyvinul u zvířat jako prostředek k eliminaci xenobiotik, původně zejména rostlinného původu. Jeho funkcí je přeměna liposolubilních, a proto z organizmu obtížně eliminovatelných látek, na látky ve vodě rozpustné, které mohou být snadno vyloučeny močí nebo žlučí. Existuje celé spektrum cytochromů P-450, které mají společné oxidační centrum tvořené hemem, ale liší se proteinovou složkou. Ta určuje afinitu pro jednotlivé substráty; výsledkem je jistá specifita jednotlivých typů cytochromu P-450 pro různé typy xenobiotik. Specifita není ovšem úplná, takže dochází k jejímu částečnému překrývání mezi jednotlivými typy cytochromu P-450.

Cytochrom P-450 je enzymem NADPH-cytochrom P-450 reduktázou nejprve redukován, což mu umožňuje vázat molekulární kyslík. Vzniká reaktivní Fe-oxo komplex, který může oxidovat nejrůznější substráty. Ačkoliv většina xenobiotik je cytochromem P-450 oxidována, v některých případech může cytochrom katalyzovat redukční dehalogenaci halogenovaných uhlovodíků, jako je tomu např. při vzniku CCl3– radikálu z tetrachlormetanu.

Problémem popsaného uspořádání je skutečnost, že většina xenobiotik je cytochromem P-450 oxidována na nestabilní, chemicky velmi reaktivní látky. Ty pak mohou atakovat bílkoviny, lipidy, DNA, glutation a další složky hepatocytu a vyvolávat tak jeho poškození a zánik či nádorové bujení.

Vzniklé reaktivní metabolity mohou být přímo cytotoxické nebo se kovalentně váží na buněčné proteiny a vytvářejí s nimi neoantigeny, které jsou imunitním systémem rozpoznávány jako tělu cizí a je proti nim vedena imunitní reakce vedoucí k destrukci hepatocytů. V prvním případě tedy stačí k poškození jater působení samotného cytochromu P-450; v druhém případě jsou ve hře jak cytochrom P-450, tak imunitní systém. Je tedy zřejmé, že zatímco cytochrom P-450 chrání organizmus před toxickým působením malých molekul, za jistých okolností jej naopak ohrožuje tvorbou vysoce reaktivních radikálů. Proto se vyvinuly ochranné mechanizmy, které mají těmto nežádoucím důsledkům zabránit:

a) Sebevražedná inaktivace – vzniklý radikál ireverzibilně inaktivuje cytochrom P-450 kovalentní vazbou na různá místa cytochromu.

b) Konjugace s glutationem – tripeptid glutation (glutamly-cysteinyl-lysin) je trvale tvořen v hepatocytech a je secernován jak do krve, tak do žluči. V hepatocytech se fyziologicky jeho koncentrace udržuje kolem 10 mmol/l. Jednou z jeho funkcí je vázat elektrofilní molekuly. Tuto reakci katalyzují glutation-S-transferázy. Vzniklé konjugáty glutationu jsou pak secernovány do žluči multispecifickým transportním mechanizmem pro organické anionty, lokalizovaným v kanalikulární membráně hepatocytu.

c) Další enzymatické reakce – superoxid dismutáza, epoxid hydroláza, kataláza, glutation peroxidáza, glutation reduktáza.

Přímá hepatotoxicita a její mechanizmy

 

a) Peroxidace lipidů – reaktivní látka se váže na uhlík nesaturovaného tuku nebo odebírá tuku atom vodíku. Výsledkem je vznik peroxylového radikálu lipid-OO-. Peroxylový radikál může reagovat s jinou molekulou lipidu za tvorby hydroperoxidu a nového lipidového radikálu:

lipid1–OO– + lipid2–H –> lipid1–OOH + lipid2–

Popsaná reakce může probíhat podél celého lipidového řetězce anebo může dokonce přecházet z jedné molekuly mastné kyseliny na druhou. Výsledkem jsou krátké fragmenty lipidů (alkany, malondialdehyd apod.), které se mohou kovalentně vázat na buněčné proteiny a ireverzibilně je tak poškozovat (5).

b) Vyčerpání glutationu – glutation fyziologicky detoxikuje elektrofilní metabolity. Když však dojde k vyčerpání jeho zásob, váží se tyto látky kovalentně na SH nebo –NH2 skupiny proteinů a opět je poškozují.

Deplece glutationu a následná deplece bílkovinných tiolů má však i další závažné následky:

dochází k inaktivaci kalciových translokáz, které neustále pumpují kalcium z hepatocytu a udržují tak jeho intracelulární koncentraci na nízké úrovni. Zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia vede k aktivaci proteáz, které poškozují plazmatickou membránu hepatocytu, k aktivaci endonukleáz, které štěpí nukleové kyseliny a k aktivaci transglutamináz, jejichž působení vede ke vzniku nitrobuněčných proteinových agregátů;

cestou tvorby disulfidových můstků dochází k agregaci aktinu přítomného v buněčných mikrofilamentech a tím je opět narušena stabilita plazmatické membrány hepatocytu (5).

c) Inhibice proteosyntézy – prototypem látky blokující jaterní proteosyntézu je alfa-amanitin, který inhibuje RNA-polymerázu II a ve vyšších koncentracích i RNA-polymerázu III. Výsledkem je zástava syntézy enzymů, strukturálních bílkovin a apoproteinů s následnou hepatocelulární nekrózou (4). Zástava syntézy apoproteinů je příčinou masivní steatózy. Ačkoliv jsou postiženy i další orgány jako ledviny a pankreas, jaterní léze je klinicky dominantní.

Imunoalergická hepatitida

 

Reaktivní metabolity vznikající působením cytochromu P-450 se mohou kovalentně vázat na buněčné proteiny. Vznikají tak neoantigeny, které jsou imunitním systémem rozpoznávány jako cizorodé struktury a jsou proto eliminovány imunitními reakcemi. Známá a obávaná halotanová hepatitida vzniká tak, že cytochrom P-450 vytváří z halotanu trifluoroacetylový radikál, který se kovalentně váže na jaterní bílkoviny. Proti vzniklým trifluoroacetylovaným proteinům vznikají protilátky a dochází tak k imunitní destrukci buněčných struktur (5).

V některých případech je patogeneze jaterního poškození ještě složitější. Kombinuje se zde přímé cytotoxické působení xenobiotika s následnou imunoalergickou reakcí. Reaktivní metabolit vznikající v I. fázi jaterního metabolizmu poškozuje jaterní proteiny a dochází k mírné, klinicky bezvýznamné toxické hepatitidě. Štěpy alkylovaných jaterních proteinů ze zaniklých hepatocytů jsou následně fagocytovány Kupfferovými buňkami, které – na rozdíl od hepatocytů – mohou exprimovat MHC antigeny II. třídy. Když Kupfferova buňka prezentuje alkylovaný peptid ve vazbě na MHC antigen II. třídy, dochází s pomocí CD4+ T-lymfocytů k aktivaci a dozrávání cytotoxických CD8+ T-lymfocytů, které atakují alkylovaný peptid prezentovaný hepatocytem ve vazbě na MHC antigen I. třídy. CD4+ pomahači aktivují současně i B-buňky, které dozrávají v plazmocyty a produkují proti alkylovaným proteinům protilátky. Výsledkem je opět imunitní destrukce hepatocytu (5).

Laboratorní a klinické nálezy

 

Podle jednoduchých laboratorních ukazatelů se rozlišuje toxické jaterní poškození hepatocelulární, cholestatické nebo smíšené (Tab. 1) (5).

Hepatocelulární poškození lze rozdělit do čtyř stupňů závažnosti (5):

a) tzv. transaminazitida, kdy se nachází izolované zvýšení aktivity sérových aminotransferáz bez klinické symptomatologie;

b) anikterická hepatitida, která se kromě zvýšení aminotransferáz projevuje také klinickými příznaky jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha či horečka, nemocný však není ikterický;

c) ikterická hepatitida, kdy má nemocný navíc ikterus, není však přítomna jaterní encefalopatie;

d) fulminantní hepatitida, při níž se rozvíjí jaterní encefalopatie. K významným prognostickým faktorům patří kromě stupně jaterní encefalopatie také aktivita hemokoagulačních faktorů; klesne-li aktivita faktoru V pod 20 % normálních hodnot, je prognóza při konzervativní léčbě infaustní a je nutno zvážit urgentní transplantaci jater. Látky, které nejčastěji vyvolávají cytolytickou hepatitidu, jsou uvedeny v Tab. 2.

V Tab. 3 jsou uvedeny látky, které vyvolávají obvykle smíšenou hepatitidu.

Je ovšem nutno upozornit, že typ jaterní léze vyvolané určitým lékem se může v jednotlivých případech lišit; např. sulfonamidy mohou vyvolat jak lézi čistě cholestatickou, tak akutní cytolytickou hepatitidu (3).

Malokapénková steatóza

 

V některých případech, klinicky probíhajících pod obrazem akutního jaterního selhání, není příčinou masivní rozpad hepatocytů, nýbrž akutně vzniklá malokapénková steatóza. Patogeneticky se jedná o poruchu mitochondriální beta-oxidace mastných kyselin, které jsou zvýšeně esterifikovány na triacylglyceroly. Typickým představitelem tohoto typu jaterního poškození je Reyeův syndrom, v jehož etiologii se uplatňuje kyselina acetylosalicylová. Podobně však probíhá i jaterní poškození po nitrožilně aplikovaném tetracyklinu a jeho derivátech, po virostatiku fialuridinu a dalších lécích (Tab. 4). Klinicky nacházíme těžkou poruchu hemokoagulace, encefalopatii, hypoglykémii, hypotenzi až šok. Ikterus není obvykle přítomen. Mortalita je značná. Pokud hemokoagulační poměry dovolí provést jaterní biopsii, dominantním nálezem je pěnovitý vzhled hepatocytů v důsledku malokapénkové steatózy. Nekróza hepatocytů může a nemusí být přítomna.

Diagnóza

 

Diagnóza toxického jaterního poškození je snadná u obligatorních hepatotoxinů (tetrachlormetan, muchomůrka hlíznatá), u polékových lézí je však často obtížná, protože příčinnou souvislost mezi podáním léku a poškozením jater lze obvykle pouze předpokládat. Vždy je nutno vyloučit jiné příčiny jaterního poškození, zejména virové hepatitidy, nutno však pomýšlet i na Wilsonovu chorobu a jiná vzácnější metabolická onemocnění. Základem je pečlivě odebraná anamnéza. Fyzikální a běžný laboratorní nález obvykle pouze potvrdí přítomnost jaterního poškození, etiologii však neobjasní. Zde se však může dobře uplatnit cílené toxikologické vyšetření. Jaterní biopsie ukáže v mírnějších případech apoptózu, v těžších případech hepatocelulární nekrózy centrolobulární (halotan, paracetamol, tetrachlormetan) či difúzní (alfa-metyldopa). Periportální nekróza z toxických příčin je vzácná. Naopak velmi častá je steatóza, která může být velkokapénková, malokapénková nebo smíšená. Zánětlivá reakce je mírná u přímé hepatotoxicity, avšak u imunoalergických hepatitid může být značná.

Léčba

 

Základem léčby každé toxické hepatitidy je vynechání všech podezřelých léčiv a toxických látek. Lehčí případy ustupují spontánně během krátké doby (výjimkou mohou být cholestatické hepatitidy). Existují-li účinná antidota, mohou významně ovlivnit průběh onemocnění: ukázalo se např., že ze 2000 nemocných intoxikovaných paracetamolem, u nichž byl podán N-acetylcystein do 16 hodin po požití léku, nezemřel ani jediný (6). Podobně jsou indikovány megadávky penicilinu při otravě muchomůrkou zelenou; někteří autoři zde doporučují i vysoké dávky silymarinu. Tam, kde je prokázána či kde lze alespoň předpokládat toxikologicky významnou koncentraci hepatotoxinu v krevním séru, mohou se dobře uplatnit hemopurifikační metody. V závislosti na fyzikálně-chemických vlastnostech hepatotoxinu, jeho vazby na krevní bílkoviny, distribučním objemu apod. lze užít hemodialýzu, sorbční hemoperfúzi nebo výměnu plazmy. Pokud se již vyvíjí obraz akutního jaterního selhání, je nutno - podobně jako u AJS jiné etiologie - i zde zavést lege artis prováděnou všeobecnou podpůrnou léčbu. V jejím rámci se mohou rovněž uplatnit zmíněné hemopurifikační metody, zde ovšem zaměřené na úpravu metabolických poruch (2). V nejzávažnějších případech je nutno včas indikovat urgentní transplantaci jater.

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?