Porodní hmotnost a riziko kardiovaskulární morbidity (Barkerova hypotéza)

Choroby srdce a krevního oběhu představují v současnosti ve vyspělých průmyslových zemích nejčastější příčinu úmrtí. V naší populaci např. představovala úmrtnost na tato onemocnění v průběhu 70. a 80. let 56-58 % celkové úmrtnosti. Hlavní příčinou ischemické choroby srdeční (ICHS) je ateroskleróza…

Klíčová slova

ateroskleróza • nízká porodní hmotnost • programming • kardiovaskulární morbidita

Choroby srdce a krevního oběhu představují v současnosti ve vyspělých průmyslových zemích nejčastější příčinu úmrtí. V naší populaci např. představovala úmrtnost na tato onemocnění v průběhu 70. a 80. let 56-58 % celkové úmrtnosti. Hlavní příčinou ischemické choroby srdeční (ICHS) je ateroskleróza.

Přes zlepšující se trendy morbidity i mortality jsou časné komplikace aterosklerózy v ČR hlavní příčinou nižší průměrné délky života u nás v porovnání s vyspělými zeměmi Evropy a Severní Ameriky. Samotný proces aterosklerózy progreduje několik desítek let, ale jeho počátek se předpokládá už v dětském věku.

Existují důkazy o časných aterosklerotických změnách (lipidové plaky) ve stěnách věnčitých tepen a aorty u dětí ve věku 10 let(1, 2). Představa, že patogeneze ICHS má základ již v dětství, je již obecně uznávána(3). Aterogeneze je považována za multifaktoriální proces s řadou endogenních a exogenních faktorů.

Ke známým rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční patří dyslipidémie (kvantitativní a kvalitativní změny plazmatických lipidů a lipoproteinů jsou označovány za „velké rizikové faktory“ vzniku aterosklerózy), dále pak hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus, pozitivní rodinná anamnéza ICHS, obezita a mužské pohlaví(4).

Hypotéza o prenatálním „programmingu“

Tato hypotéza byla postulovaná poměrně nedávno a později podrobně rozpracovaná v rámci řady epidemiologických studií prof. Barkera a jeho výzkumného týmu. Byly tak zjištěny další rizikové faktory pro rozvoj ICHS, které souvisejí s výživou jedince.

Barker a spol. se pokusili prokázat, že pozdější kardiovaskulární komplikace v dospělosti mohou být „naprogramovány“ již in utero(5,6). Tato hypotéza uvádí, že fetální podvýživa ve střední a pozdní gestaci vede k disproporcionálnímu růstu plodu, nízké porodní hmotnosti a programuje pozdější rozvoj ICHS v dospělosti(7,8).

Hmotnostní a růstová retardace plodu

Hmotnostní a růstová retardace plodu (IntraUterine Growth Retardation – IUGR) představuje v současnosti závažný problém v oblasti gynekologie, porodnictví a pediatrie, mimo jiné také vzhledem k nejasnostem v definici, etiologii, diagnostice a krátkodobým i dlouhodobým následkům.

Celosvětově je IUGR jedním z nejčastějších postižení novorozenců. V rozvojových zemích je incidence IUGR až 17 %, v rozvinutých zemích se jedná přibližně o 3 %. Tato čísla jsou ovlivněna definicí a hranicí nízké porodní hmotnosti, která se může lišit podle různých etnik(9). Novorozenci s IUGR představují heterogenní skupinu, ve které mohou být jedinci narození v očekávaném termínu nebo před tímto termínem.

Novorozenci s nízkou porodní hmotností by tedy měli být rozlišováni na skupinu skutečně nezralých a na skupinu novorozenců s IUGR, kteří mohou být narozeni v termínu nebo před termínem jako nezralí.

IUGR se může vyskytovat jako sekundární při intrauterinní infekci, chromosomálních aberacích, onemocnění matky, neadekvátní výživě matky, při kouření cigaret v graviditě, placentární dysfunkci nebo po předchozích četných porodech. Nejčastěji však zůstává etiologie neznámá(10).

Intrauterinní podvýživa a následná retardace růstu plodu vede k „programmingu“ chorob v dospělosti. Vysvětlení by mohlo být následující – časné defekty ve vývoji, struktuře a funkci jednotlivých orgánů na podkladě intrauterinní podvýživy zvyšují senzitivitu organismu vůči řadě rizikových faktorů, což pak může vést ke vzniku ICHS až několik desetiletí po původním inzultu.

Situace může být ještě potencována dalšími postnatálními faktory, jako jsou pozdější dieta, vlivy okolí, ale nepochybně i genetická predispozice.

Východiska Barkerovy hypotézy

Zajímavé bylo východisko Barkerových studií, jejich kořeny byly v rozsáhlých epidemiologických studiích populace ve Velké Británii. Tyto retrospektivní studie vycházely z období po první světové válce, kdy chudoba a nízká socio-ekonomicko-kulturní úroveň v průmyslových oblastech vedly k vysoké porodní a novorozenecké úmrtnosti.

Vláda tehdy reagovala na nepříznivou situaci vysláním vyškolených porodních asistentek do vybraných regionů. Tyto asistentky měly pak za úkol vzdělávat rodičky v perinatální péči. Navíc vedly velice pečlivé a podrobné záznamy o průběhu těhotenství, porodu a časném postnatálním období.

Dnes musíme obdivovat tehdejší nápad, že novorozenci byli tehdy nejen zváženi a byla změřena jejich délka, ale asistentky zaznamenaly i další údaje: obvod hlavy, břicha a hrudníku. Tyto protokoly se zachovaly a o 7080 let později se staly podkladem pro retrospektivní analýzu Barkerova týmu.

Původní data získaná v oblastech s vysokou novorozeneckou mortalitou během druhé dekády 20. století pak byla korelována s kardiovaskulární mortalitou jedinců (Tab. 1), kteří se narodili ve stejné době, ale přežili a jejich zdravotnická dokumentace byla dosažitelná po mnoha desetiletích(11).

Překvapivé výsledky byly podnětem pro další výzkum a vedly k definování hypotézy o vlivu nitroděložní podvýživy na rozvoj aterosklerózy.

Upraveno podle Barkera, Nutrition Reviews, 1996

Některé výsledky studií

Podrobná analýza totiž ukázala, že shora uvedené základní antropometrické hodnoty u novorozence mohou v budoucnosti výrazně ovlivnit zdravotní stav jedince.

Intrauterinní retardace růstu, hodnocená podle výše uvedených antropometrických údajů, se ukázala jako významný prediktor hypertenze, diabetu 2. typu, hyperlipidémie (tzv. syndromu X) a samotné mortality na kardiovaskulární onemocnění v dospělosti(12).

Disproporcionální porodní rozměry významně korelovaly v tzv. Prestonské studii (aktuální průměrný věk sledovaného souboru byl 50 let) a Hertfordshireské studii (aktuální věk 64 let) se syndromem inzulínové rezistence a se sníženou glukózovou tolerancí.

Autoři zjistili, že pacienti se syndromem X měli při narození významně nižší ponderální index (porodní hmotnost/ porodní délka3), nízkou porodní hmotnost (Tab. 2) a menší obvod hlavy – tento vztah byl potvrzen u obou pohlaví. Tito pacienti jevili také později vyšší aktuální body mass index (BMI).

Upraveno podle Barkera, Diabetologia, 1993

Prevalence syndromu X u sledované kohorty nesouvisela s kouřením cigaret, spotřebou alkoholu či sociální skupinou v čase porodu(12). Nejvyšší inzulínová rezistence byla zjištěna u pacientů, kteří byli jako novorozenci hubení (nízký ponderální index) a jevili se jako obézní v dospělosti.

V období fetálního života hraje inzulín klíčovou roli při stimulaci buněčného dělení. Dá se tedy předpokládat, že může jít o souvislost mezi nízkou porodní hmotností a sníženým počtem beta-buněk pankreatu(13).

Při analýze hodnot krevního tlaku se zjistilo, že systolický tlak klesal o 4,0 mmHg na každý stoupající kg porodní hmotnosti a stoupal o 1 mmHg v závislosti na aktuální hodnotě BMI(14). Existuje i další teorie pokoušející se vysvětlit zvýšení krevního tlaku u dětí s nízkou porodní hmotností – toto zvýšení se objevuje již ve věku 9-11 let.

Novorozenci s nízkou porodní hmotností mají totiž ve svých ledvinách nižší počet nefronů než děti s normální porodní hmotností. V postnatálním vývoji je pak snížený počet glomerulů dlouhodobě „přetěžován“, existuje tendence k retenci sodíku, a tím k arteriální hypertenzi(15).

Shrneme-li předchozí fakta a získaná data, lze konstatovat, že systolický krevní tlak stoupá s věkem a inverzní korelace s porodní hmotností je patrná již od prvních měsíců života až do věku 71 let. Korelace se stává významnější se stoupajícím věkem.

Nejvyšší systolický tlak byl naměřen u pacientů s nízkou porodní hmotností (Tab. 3) a nejvyšší aktuální tělesnou hmotností(16, 17).

Upraveno podle Martyna, British Heart J, 1995

Studie provedená v Sheffieldu (jedinci narození v letech 1939-1940) ukázala, že novorozenci s malým obvodem břicha a s nižší tělesnou délkou (v relaci k obvodu hlavy) vykazují změny v metabolismu cholesterolu (v plazmě vyšší celkový cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B) a v koagulačních parametrech (fibrinogen, faktor VIII).

Možným vysvětlením pro změny v lipidovém metabolismu je vliv podvýživy na vývoj jaterní tkáně, a tím následně ovlivněný metabolismus cholesterolu(18).

Jak vysvětlit získané nálezy?

I přes veškerou snahu se zatím nepovedlo přesně zodpovědět otázku, proč u některých jedinců k rozvoji aterosklerózy dojde a u jiných ne. Hlavním důvodem, proč ještě neznáme přesnou definici aterosklerózy, je bezpochyby to, že neznáme mechanismus jejího vzniku.

Dosud existuje celá řada teorií, které se vznikem aterosklerózy zabývají, žádná z nich však nebyla jednoznačně akceptována a nevysvětlila uspokojivě proces aterogeneze.

Barker předpokládá, že primární příčinou všech výše zmíněných rizik projevujících se v dospělosti je intrauterinní podvýživa vedoucí k dlouhodobým morfologickým a metabolickým defektům.

Na poruchách koncentrace lipoproteinů a zvýšení krevního tlaku se samozřejmě podílejí jak vlivy genetické, tak vliv vnějšího prostředí na podkladě příliš vysokého příjmu energie při dietě s vysokým obsahem tuku a cholesterolu. Nepříznivou roli hraje i zvýšený příjem soli a nízká tělesná aktivita. Vnímavost jednotlivých osob k těmto negativním vlivům prostředí má ve většině případů polygenní charakter.

Dá se tedy předpokládat, že jednou z možných příčin kardiovaskulární morbidity v dospělosti může být intrauterinní podvýživa vedoucí k dlouhodobým morfologickým a metabolickým defektům.

Teorie prenatálního původu onemocnění, které se objevuje až v pozdějším věku (programming), jasně ukazuje na důležitost časných stadií vývoje lidského organismu.

Koneckonců teorie prenatálního „programmingu“ má určitou analogii v daleko starší teorii „imprintingu“ v časném postnatálním období tak, jak jej popsal na podkladě pozorování svých známých kachniček etolog Konrad Lorenz (za etologii dostal společně s Karl Frischem a Nikolaasem Tinbergenem v roce 1973 Nobelovu cenu).

V současné době se pozornost znovu obrací k výzkumu výživy matky v těhotenství, ale i k dietě a životnímu stylu (kouření, alkohol, léky, stres) před početím a během těhotenství. Teorie fetálního původu kardiovaskulárních a metabolických poruch vznikajících až v pozdějším věku jasně ukazuje na důležitost a senzitivitu organismu v časných stadiích jeho vývoje(19).

Závěr

Jaké je tedy poselství shora uvedených dat? Možná, že to lékařům dospělých oborů může připadat komické – ptát se u 50letého pacienta na jeho porodní hmotnost, má to však racionální podklad. V 5. decenniu a později jsou už ovšem změny kardiovaskulárního systému přítomny a jde už jen o sekundární prevenci nebo již o léčbu.

Pediatři by ale při předávání svých pacientů praktickým lékařům po ukončení 19. roku věku měli své kolegy upozornit právě na rizika „naprogramovaná“ již před dvěma desetiletími na podkladě nízké porodní hmotnosti, nápadné diskrepance mezi porodní hmotností a tělesnou délkou.

Skupina jedinců s nízkou porodní hmotností představuje tedy potenciální riziko pro vznik kardiovaskulárních onemocnění v horizontu několika dekád. Z praktického hlediska tedy vyžadují jedinci s nízkou porodní hmotností zvýšenou pozornost již ve věku, kdy o ně pečuje pediatr.

Riziko „programmingu“ na podkladě nízké porodní hmotnosti může být potencováno dalšími genetickými i zevními faktory, a proto by se primární prevence měla soustředit již na dětský věk. Zvýšenou pozornost vyžadují jedinci z rodin s pozitivní anamnézou ICHS, cévní mozkové příhody a ischemické choroby periferních artérií – taková rodinná anamnéza jistě potencuje nepříznivý vliv event. intrauterinní podvýživy.

Rodiny by měly být vedeny k tomu, že takové děti by měly mít pravidelně měřen krevní tlak, měla by být kontrolována jejich tělesná hmotnost, lipidový metabolismus a v dorostovém věku by se tito jedinci měli vyvarovat kouření a mít dostatek pohybu.

1 MUDr. Peter Szitányi, Ph. D.

e-mail: peter.szitanyi@lf1.cuni.cz

1 MUDr. Hana Stuchlíková

2MUDr. Jan Piťha, CSc.

1 prof. MUDr. Jan Janda, CSc.

1 Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Pediatrická klinika

2 IKEM, Praha, Laboratoř pro výzkum aterosklerózy Centra experimentální medicíny

*

Literatura

1. ROSS, R. The pathogenesis of atherosclerosis. A perspectiv for the 1990s. Nature, 1993, 362, p. 801-809.

2. STARY, HC. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Arteriosclerosis, 1989, 9, Suppl. I, p. 19-32.

3. WILLIAMS, CL., WYNDER, EL. Hyperlipidemia in childhood and the development of atherosclerosis. Annales of the New York Academy of Sciences, 1991, 623, p. 482.

4. Doporučení pro diagnostiku a léčbu hyperlipoproteinémií v dětství a dospívání, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Čas Lék čes, 1997, 136, 8.

5. BARKER, DJP. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ, 1995, 311, p. 171-174.

6. BARKER, DJP., FALL, CHD. Fetal and infant origins of cardiovascular disease. Arch Dis Child, 1993, 68, p. 797-799.

7. BARKER, DJP. Growth in utero and coronary heart disease. Nutrition Rewiews, 1996, 54 (2), S1-7.

8. LAW, C. Fetal influence on adult hypertension. J Human Hypertension, 1995, 9, p. 649-651.

9. KINGDOM, J., BAKER, P., et al. Intrauterine Growth Restriction. Aetiology and Management. London : Springer-Verlag, 1st ed, 2000, 434 p.

10. SENTERRE, J., et al. Intrauterine growth retardation. Nestle Nutrition Workshop Series, New York : Raven Press, 1989, 18, 314 p.

11. BARKER, DJP., OSMOND, C. Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet, 1986, p. 1077-1081.

12. BARKER, DJP., HALES, CN., FALL, CHD., et al. Type 2 (non insulin dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia (syndrom X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia, 1993, 36, p. 62-67.

13. PHILLIPS, DIW., BARKER, DJP., HALES, CN., HIRST, S., OSMOND, C. Thinness at birth and insulin resistance in adult life. Diabetologia, 1994, 37, p. 150-154.

14. LAW, CM., DE SWIET, M., OSMOND, C., et al. Initiation of hypertension in utero and its amplification throughout life. BMJ, 1993, 306, p. 24-27.

15. MACKENZIE, HS., BRENNER, BM. Fewer nephrons at birth: A missing link in the etiology of essential hypertension? Am J Kidney Dis, 1995, 26, no. 1, p. 91-98.

16. WHINCUP, P., COOK, D., PAPACOSTA, O., WALKER, M. Birth weight and blood presure: cross sectional and longitudinal relations in childhood. BMJ, 1995, 311, p. 773-776.

17. MARTYN, CN., BARKER, DJP., JESPERSEN, S., et al. Growth in utero, adult blood presure, and arterial compliance. British Heart J, 1995, 73, p. 116-121.

18. BARKER, DJP., MARTYN, CN., OSMOND, C., et al. Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life. BMJ, 1993, 307, p. 1524-1527.

19. SZITÁNYI, P., POLEDNE, R., JANDA J. Intrauterine undernutrition and programming as a new risk of cardiovascular disease in later life. Physiol Res, 2003, 52, p. 389-395.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NE 6536-7 a NR 7900-5.

**

Ohodnoťte tento článek!