Poruchy metabolismu při chronických nefropatiích

Chronické onemocnění ledvin znamená nejen morfologickou lézi renálního parenchymu, ale zejména postupnou ireverzibilní ztrátu schopnosti ledvin plnit svou mnohočetnou roli v udržení stálosti vnitřního prostředí. Z toho vyplývají nepřeberné metabolické důsledky, které nezůstávají bez klinické odezvy. Výsledný metabolický a klinický obraz pacienta se selháním ledvin pak zahrnuje multiorgánová postižení, která ve svém důsledku jsou prognosticky významnější než vlastní onemocnění ledvin.

Pacienti léčení některou z metod náhrady funkce ledvin mají výrazně horší prognózu a příčinou kratší délky a horší kvality jejich života není samo selhání ledvin, ale právě postižení ostatních orgánů, zejména srdce a cév, ale i dysfunkce imunitních mechanismů a mnoha dalších fyziologických funkcí. Nepochybně se spolupodílí i malnutrice a chronický zánět. Cílem článku je upozornit na některé metabolické důsledky snížené funkce ledvin a na vybrané základní vztahy k orgánovým změnám.

Klíčová slova

metabolická porucha * ztráta renálního parenchymu * retinované molekuly * uremické toxiny

Principy metabolických změn při selhání ledvin

Při onemocnění ledvin a ztrátě jejich funkce nastává komplexní metabolická porucha, postihující celý organismus. Spektrum biochemických změn je dáno nejen sníženou eliminací (glomerulární i tubulární), ale i poklesem intrarenálního metabolismu mnoha látek a změnou regulací (acidobazická rovnováha, fosfokalciový metabolismus; chybění renálního glykogenu, prodloužený biologický poločas inzulínu a mnohé jiné). Tyto změny jsou prakticky nezávislé na primárním onemocnění ledvin. Daleko více odrážejí jeho funkční důsledek, tj. snížení až zánik funkce ledvin.

Stupeň ani spektrum metabolických změn nejsou paralelní k tíži postižení ledvin. Ztráta až 50 % funkčního parenchymu ledvin zůstává prakticky nejen klinicky asymptomatická, ale i bez retence katabolitů a bez jiných metabolických změn. Poté se objevují první odchylky (zvýšené sérové koncentrace urey, kreatininu a dalších katabolitů, ale i snížené koncentrace látek produkovaných v ledvinách – kalcitriol, erytropoetin, s laboratorními a funkčními důsledky). Druhotně se zesilují některé transportní renální procesy (například eliminace kreatininu se děje nejen glomerulární filtrací, ale ve zvýšené míře i tubulární sekrecí; retence fosfátů je kompenzována zvýšenou fosfaturií podmíněnou akcentovanou aktivitou příštítných tělísek).

Pokud je tedy zachován určitý funkční renální parenchym, mohou být eliminační nároky organismu udrženy, byť jiným mechanismem, např. akcentací určitých regulačních smyček (posílení tubulární eliminace při poklesu glomerulární filtrace). Příkladem je rozvoj hyperparatyreózy při selhání ledvin (již téměř před 40 lety popsal Bricker tzv.„trade-off“ hypotézu, kdy se při poklesu vylučování fosfátů zvyšuje aktivita příštítných tělísek a následnou zvýšenou fosfaturií se koncentrace fosfátů v krvi normalizuje, ovšem za cenu hyperparatyreózy).(1)

Dalším příkladem je endogenní syntéza. Syntetická kapacita v případě erytropoetinu nemůže být zesílena, avšak v případě kalcitriolu je pokles nižší, než by odpovídalo tíži renálního onemocnění (aktivita zodpovědného enzymu, 1-alfa-hydroxylázy, se v reziduálním parenchymu zvyšuje například vlivem parathormonu).

Metabolická funkce ledvin je daleko komplexnější. Ledviny nejen vylučují, ale i řadu látek též degradují a metabolizují (štěpení proteinů resorbovaných z tubulů, syntéza či štěpení renálního glykogenu apod.). Při poklesu funkce ledvin jsou aktivovány a mowww. difikovány mnohé regulační smyčky, které zprvu mohou být považovány za kompenzační, později jsou však maladaptivní či vlepším případě nefunkční.

Kromě již uvedené „trade-off“ hypotézy vzniku hyperparatyreózy je příkladem metabolická acidóza, která stimuluje (nepříznivou) svalovou proteolýzu (katabolismus), stimuluje katabolismus rozvětvených esenciálních aminokyselin a snižuje syntézu albuminu.(2) Korekce metabolické acidózy dusíkovou bilanci upraví, sníží proteolýzu a oxidaci aminokyselin. Terminální selhání u chronických onemocnění ledvin nastane až za určitou, poměrně dlouhou dobu trvání nemoci.

Po tuto dobu však mohou působit právě ony změněné regulační děje, které změní klinický obraz. Tak se rozvíjí při chronických nefropatiích mnoho sekundárních klinických komplikací, reverzibilních i ireverzibilních. Výsledný obraz poruchy metabolismu při terminálním selhání ledvin je pak kombinací nejen zcela chybějících renálních funkcí, ale i důsledkem poměrně dlouho probíhajících aktivovaných regulačních dějů v předchozím období.

Prototypem klinické manifestace je renální osteopatie, ale i kardiovaskulární funkční a morfologické postižení (akcelerovaná ateroskleróza, arterioskleróza, hypertrofie a dilatace levé komory) a další změny. Další text zmiňuje základní aktuální klasifikaci retinovaných molekul a uremických toxinů a uvádí některé vybrané poznatky o změnách metabolismu při chronických nefropatiích ve vztahu k orgánovým komplikacím.

Uremické toxiny a retinované molekuly

Klasifikaci přibližně 90 rozpoznaných organických molekul, které se při selhání ledvin retinují a mohou mít toxické klinické důsledky, navrhla pracovní skupina EUTOX.(3) Bylo identifikováno 90 organických molekul, z nichž 68 má sice malou molekulovou hmotnost (do 500 daltonů), avšak jen část je dialyzabilní (ostatní jsou vázané na bílkoviny, tj. vzhledem k velikosti proteinů, na které jsou navázány, nemohou přejít přes polopropustnou dialyzační membránu).

Dvanáct největších sloučenin má molekulovou hmotnost vyšší než 12 tisíc daltonů (vysokomolekulární toxiny, např. leptin), ostatní jsou zařazeny mezi molekuly střední. Dvacet látek má koncentraci při selhání ledvin oproti fyziologické koncentraci až 15a vícenásobně zvýšenou. Patří k nim např. indoxylsulfát, kde je popisována koncentrace až 88krát vyšší. Navržená klasifikace s ohledem na velikost molekuly a vazbu na proteiny je uvedena v Tab.

Klasifikace rozlišuje dva termíny: uremické toxiny a retinované molekuly. Uremické toxiny jsou jen ty, u kterých byla demonstrována přímá toxicita. I když pro řadu látek není (zatím) prokázána přímo nějaká konkrétní biologická toxicita, je nutné připustit, že právě komplex takto retinovaných molekul či toxinů je ve svém celku zodpovědný za často obecně označovanou „uremickou toxicitu“ a že tzv. retinované molekuly nemůžeme považovat za bezpečné. Nespecifická uremická toxicita se dává do souvislosti například s anorexií(4), s polyneuropatií, s imunodeficitem, s celkovým neprospíváním („wasting syndrom“).

K látkám s nejvyšším rozdílem fyziologické a patologické koncentrace patří například kyselina guanidinojantarová, beta2-mikroglobulin, interleukin 6 (zánětlivý cytokin) či pentosidin (spadající do třídy AGE molekul). K nejvíce zvýšeným patří indoxylsulfát, přitom tato látka je přímo toxická již ve stadiu iniciálních chronických nefropatií (podněcuje renální fibrotizaci, která je spoluzodpovědná za progresi nefropatií).(5) Některým vybraným retinovaným molekulám či uremickým toxinům je věnována samostatná pozornost v následujícím textu.

Beta2-mikroglobulin

Jeho molekulová hmotnost je 11 800 daltonů. Fyziologicky je filtrován glomerulem a následně katabolizován buňkami proximálních tubulů. Při selhání ledvin jsou hladiny až desítky násobků vysoké. Je zodpovědný za dialyzační amyloidózu – přesněji řečeno zodpovědný je tzv. modifikovaný beta2-mikroglobulin (modifikace nastává vlivem vysokých koncentrací AGE). Zdokonalení dialyzačních strategií (vysokopropustné membrány a konvektivní transportní procedury) snížilo výskyt této dříve tak časté komplikace. Dnes slouží molekula jednak jako marker uremické toxicity, jednak jako referenční molekula při posuzování adekvátní eliminace molekul s vysokou hmotností.(6)

Leptin

Leptin je hormon o molekulové hmotnosti 16 000 daltonů, je produkován v adipocytech. U pacientů se selháním ledvin je opakovaně popsán zvýšený poměr leptin/tělesný tuk i zvýšení plazmatických koncentrací. Někdy je dáván do souvislosti s anorexií (leptin reguluje pocit sytosti, snižuje příjem potravy; spolu s grelinem se podílí na regulaci chuti). Leptin ovlivňuje energetický výdej, imunitní a neuroendokrinní funkce.

Protože však u pacientů se selháním ledvin nebylo prokázáno, že by vysoké koncentrace leptinu měly prokazatelný vztah k nutrici či energetickému výdeji, zvažuje se určitá rezistence na leptin při selhání ledvin (analogicky jako např. rezistence na inzulín či na růstový hormon). Složitost vztahu mezi retencí leptinu a chybějící funkcí ledvin ukazuje nález nízkých koncentrací leptinu u části pacientů a zejména nové zprávy ukazující naopak, že špatná prognóza pacientů se selháním ledvin je spojena s nízkou koncentrací leptinu.(7, 8)

Indol a indoxylsulfát

Indol vzniká v trávicím ústrojí jako metabolit tryptofanu činností střevních baktérií a v játrech se mění na indoxylsulfát. Protože při selhání ledvin je změněna intestinální flóra, je produkce indolu a indoxylsulfátu vyšší. Souběžně je prokázáno, že indoxylsulfát je nefrotoxický (akcelerace glomerulární sklerózy). Aplikace určitých gastrointestinálních sorbenů (kremezin), již řadu let v klinické praxi v Japonsku a u nás nyní krátce před zahájením klinických testů, může přinést zpomalení progrese nefropatií.(9)

Guanidiny

Jde o skupinu nízkomolekulárních látek (kreatinin, metylguanidin, guanidin a kyselina quanidinojantarová), jejichž koncentrace je při selhání ledvin násobně zvýšená. U některých není přímá významná toxicita (kreatinin), naopak nově se ukazuje, že ADMA (asymetrický dimetylarginin) může významně poškozovat endotel a přispívat k hypertenzi pacientů se selháním ledvin.(10)

Produkty pokročilé glykace

Přehled o této heterogenní skupině molekul byl spolu s vlastními pozorováními publikován nedávno.(11) Produkty pokročilé glykace (AGE, advanced glycation end-products) jsou považovány za významné uremické toxiny s prokázanými negativními biologickými a klinickými důsledky. Vyskytují se i fyziologicky, avšak při poruše funkce ledvin se jejich hladiny násobně zvyšují a koncentrace v krvi jsou mnohem vyšší u nediabetiků (či diabetiků) se selháním ledvin než u diabetiků bez poruchy ledvinných funkcí.

V genezi je prvním krokem tzv. Schiffova reakce, která je závislá na koncentraci cukru v krvi, je reverzibilní a spočívá ve vazbě aldehydové skupiny cukru na aminoskupinu proteinu. Mezistupněm pro tvorbu AGE je vznik Amadori produktů, které jsou parciálně reverzibilní a postupně se během týdnů a měsíců mění v AGE; tato přeměna je již ireverzibilní a nezávislá na koncentraci cukrů. AGE mimo jiné modifikují strukturu buněčných a tkáňových proteinů, tím mění i jejich biologické funkce.

Řada biologických reakcí je spuštěna vazbou AGE na receptor (RAGE), k těmto reakcím patří i stimulace transkripce některých genů pro cytokiny. Tak mohou AGE přispívat k akcentované zánětlivé odpovědi. K tvorbě AGE přispívá oxidativní i karbonylový stres. AGE jsou v organismu degradovány a zčásti i vylučovány ledvinami, tato eliminace při poklesu funkce ledvin chybí, ale na vysokých koncentracích se nepochybně podílí i zvýšená geneze: podle současných znalostí lze shrnout, že vysoké koncentrace AGE při selhání ledvin jsou podmíněny nejen jejich zvýšenou tvorbou, ale i sníženou eliminací, a též vznikem v důsledku oxidativního a karbonylového stresu.

Biologické důsledky AGE jsou nepříznivé z hlediska rozvoje orgánových dysfunkcí (dialyzační amyloidóza, akcelerovaná ateroskleróza) a zcela nově byla dokumentována souvislost s poškozením nukleových kyselin neboli genomu a byl postulován i vztah ke zvýšené kancerogenezi pacientů s chronickým postižením ledvin (některé tumory, např. v oblasti ústní dutiny, štítné žlázy, ledvin, močového měchýře, pankreatu apod. se vyskytují více než 3-5krát častěji při selhání ledvin ve srovnání s běžnou populací a patogenetickým faktorem může být i akumulace AGE).(12)

Poznámky ke klinickým důsledkům metabolických změn

Jak bylo již zmíněno výše, při chronických pokročilých nefropatiích se mění složení tělesných oddílů a retinují se patologické substance. Klinické rezultující poškození může být různě vyjádřené, od asymptomatického (a manifestujícího se za určitých okolností) po výrazně vyjádřené (kardiovaskulární komplikace, postižení skeletu, malnutrice).(13-16) Jak ukazují zmíněné poznatky o souvislosti akumulace (nejen) AGE a poškození genomu, mohou být klinické důsledky závažnější, než jsme si dosud představovali, byť probíhají zdánlivě klidově a asymptomaticky.

K manifestaci důsledků metabolických změn mohou přispět i zevní faktory, typickým příkladem je metabolismus léků. Víme, že některé léky jsou významně závislé na eliminaci ledvinami, a proto se při poruchách funkce ledvin musí upravit jejich dávkovací schéma (vankomycin, aminoglykosidy, ale i např. inzulín). Někdy jsou zcela kontraindikovány (biquanidy), nebo nejsou dostatečně účinné (thiazidová diuretika). Jindy je naopak vhodné podat dávky vyšší (furosemid).

Jiné léky lze podat, ale je třeba zvýšené sledování pacienta (kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE). Pro správnou farmakologickou praxi je však potřeba vědět, že při postižení funkce ledvin mohou být změněny nejen renální, ale i hepatální metabolismus a eliminace léků. Přinejmenším v experimentu na zvířeti byla ukázána downregulace cytochromového systému P-450, a to až o 80 %. Zodpovědné jsou blíže neidentifikované uremické toxiny (pravděpodobně ve svém komplexu).

K ovlivněným procesům patří jen některé (redukce, acetylace, hydrolýza), zatímco například oxidace či glukuronidace zůstávají intaktní.(17) Změny metabolismu při selhání ledvin jsou nejen ve změnách koncentrací retinovaných látek a katabolitů, ale i ve spektru složení látek určité skupiny. Příkladem je komplex dyslipidémie (převážné zvýšení triacylglycerolů, LDL a VLDL, naopak pokles HDL). Rovněž spektrum aminokyselin se mění: je snížený poměr esenciální/neesenciální aminokyseliny a změna zastoupení rozvětvených aminokyselin. Tyto příklady ilustrují, jak je porucha metabolismu při selhání ledvin složitá.

Nutrice a metabolismus při renálním selhání

Vztah poruchy metabolismu při nefropatiích a změn nutričních parametrů je dobře znám a nese v sobě určitý paradox. Pokud totiž chceme, aby pacient nutričně prospíval, musíme počítat s tím, že přijatou potravou (zejména tou nutričně kvalitní) zvýší svou produkci katabolitů, včetně močoviny, kreatininu, ale i jiných (a toxičtějších) látek (např. fosforu, ale i produktů pokročilé glykace aj.).(18) Přesto však určitě upřednostníme nutrici, a to proto, že malnutrice je prokazatelně negativním prognostickým faktorem.

K prosté proteinoenergetické malnutrici, která se však vyskytne významně méně než malnutrice spojená se zánětem (MIA syndrom), může přispět anorexie, která je poměrně častá a přinejmenším zčásti spjata s poruchami metabolismu. K patogenetickým faktorům anorexie při selhání ledvin se řadí vliv „uremických toxinů“, ovšem bez detailnější specifikace. Ke zvažovaným patří střední molekuly, zánět, změněné spektrum aminokyselin, změny hormonů (grelin a leptin) a neuropeptidů.(4)

Důsledky metabolických změn pro cévní stěnu

Není pochyb, že při selhání ledvin je morfologicky a funkčně změněna cévní stěna.(13) Změny lze rozdělit na aterosklerózu, která je obdobná jako u pacientů s aterosklerózou a normální funkcí ledvin, je však významně více vyjádřená (akcentovaná), a na poměrně specifickou změnu, podobnou cévám ve stáří, označovanou jako arterioskleróza. Funkčně je takto změněná céva méně pružná, více „tuhá“ (stiffening). Hemodynamické důsledky jsou zřejmé, neboť srdce musí zvýšit svůj výkon.

K zúčastněným metabolickým změnám patří porucha kalciofosfátové homeostázy, nefyziologická aktivace RAS, dysfunkce endotelu (která sama o sobě je při selhání ledvin z mnoha příčin rovněž akcentovaná), oxidativní stres (výrazně zvýšen u pacientů s nemocemi ledvin, stejně jako další vyjmenované faktory), formace produktů pokročilé glykace, chronická hyperglykémie a hyperinzulinémie u diabetiků, poruchy metabolismu lipidů a nespecifikované „uremické toxiny“ neboli vlastní postižení funkce ledvin samo o sobě.(19, 20) Bylo prokázáno, že tyto změny cév jsou negativně spjaty s kardiovaskulární prognózou.(13) Nedávná přehledná práce zvažuje roli následujících 4 skupin faktorů: zánět, dyslipidémie, hyperhomocysteinémie a oxidativní stres.(14)

Dyslipidémie

K hlavním změnám patří zvýšení koncentrací triacylglycerolů, vzestup VLDL, LDL a IDL a pokles HDL-cholesterolu (takže celkový cholesterol se mění méně), časté je zvýšení lipoproteinu Lp(a). K těmto kvantitativním změnám, prokazatelně vysoce aterogenním, ještě přistupují i změny složení (kvality): oxidace, karbonylace, AGE-modifikace a další, čímž se aterogenita ještě zvyšuje. Patogeneze lipidových odchylek při snížení funkce ledvin je nejasná. Obvykle je lze zjistit od poklesu funkce ledvin pod 1 ml/s a z části pochopitelně závisí i na dietních zvyklostech a dalších dispozičních faktorech.

Zánět

Při selhání ledvin lze prokázat vysoké až velmi vysoké hodnoty mnoha prozánětlivých cytokinů a mediátorů (adhezních molekul; interleukinu IL-6, TNF-alfa, INF-gama aj.), spolu s aktivací komplementu i buněčné imunity. U více než jedné třetiny pacientů pozorujeme zvýšené koncentrace CRP, tyto koncentrace jsou inverzně vztaženy k parametrům nutrice (albumin).

Spojitost zánět-malnutrice-ateroskleróza byla označena jako syndrom MIA.(21, 14) Pacienti s tímto syndromem mají podstatně horší prognózu. I když je pravděpodobné, že v patogenezi se uplatní zevní příčiny (bakteriální okultní či zjevné infekce), je metabolická komponenta podstatnou součástí, a to právě vlivem změněné zánětlivé odpovědi (akumulace prozánětlivých látek, mj. dysbalance a prodloužený poločas cytokinů).

Hyperhomocysteinémie

Až 90 % pacientů se selháním ledvin má mírnou až střední hyperhomocysteinémii a nárůst sérových koncentrací je paralelní k postupnému snižování funkce ledvin. Je stále předmětem diskusí, jaká je příčina i důsledek této akumulace. Není rozdíl v primárním renálním onemocnění. Někteří pacienti mají hodnoty extrémně vysoké, což se dává do souvislosti s poruchou genů zúčastněných v metabolismu (metylentetrahydrofolátreduktáza). Zdravé ledviny nevylučují homocystein, neboli chybějící eliminace není příčinou vyšších koncentrací. Naopak, pravděpodobnou příčinou je porucha extrarenálního metabolismu (remetylace) homocysteinu.(22)

Oxidativní stres

Jak známo, je definován imbalancí mezi tvorbou reaktivních kyslíkových radikálů (ROS, reactive oxygen species) a antioxidačními obrannými mechanismy. Při poruše funkce ledvin je tato r ovnováha vychýlena. Podíl na této dysbalanci má právě „uremické prostředí“.(16) Přispívat může i peroxidace lipidů a další metabolické odchylky. Je známou skutečností, že dialyzační procedura je provázena oxidačním stresem, i když v menší míře než dříve užívané nekompatibilní membrány. Vyvolavatelem oxidačního stresu je i intravenózní aplikace železa(23), bez které se však v současnosti u dialyzovaných pacientů neobejdeme.

K výše uvedeným okruhům, s mimořádným významem pro kardiovaskulární postižení, patří i další, mimo jiné porucha fosfokalciového metabolismu se zvýšením koncentrace fosforu, parathormonu a s deficitem cirkulujících inhibitorů kalcifikací – například nízké hodnoty fetuinu A.(24) Některé výše uvedené metabolické změny při chronických nefropatiích, zejména spojených se sníženou funkcí ledvin, jsou ukázkou toho, že k nemocem ledvin nelze přistupovat výhradně s nefrologickým zaměřením, ale že nefrolog má být vybaven alespoň základními znalostmi o metabolických souvislostech a že obory, které studují metabolismus a jeho změny, mají nejen laboratorní, ale úzký klinický vztah k nefrologii.

Metabolické poruchy a mimotělní eliminační metody

V závěru je zmíněna role mimotělní eliminace. Eliminace retinovaných katabolitů v mimotělním okruhu je základem dialyzační léčby a je nepochybně velmi účinná. Pro přesnější posouzení stavu pacientů léčených některou z dialyzačních metod je však potřeba vědět, že náhrada funkce ledvin má určitá úskalí. Z její podstaty vyplývá, že je parciální (zdaleka neeliminuje celé spektrum retinovaných molekul) a v případě hemodialýzy a jejích modifikací je důležitý i časový pohled – metoda je intermitentní (jen několik hodin v týdnu probíhá eliminace, v mezidobí pokračuje akumulace).

Dále se ukazuje, že procedura sama o sobě má určité metabolické důsledky, které spočívají nejen ve ztrátě určitých látek do dialyzátu (například aminokyseliny), ale i v indukci svalové a celotělové proteolýzy, oxidace lipidů, aminokyselin apod.(25) Dalším indukovaným metabolickým dějem je aktivace komplementu a indukce opakované zánětlivé odpovědi.

Dialyzační membrány jsou však v současné době již podstatně více biokompatibilní, tj. bezpečnější, a současně s kapacitou k odstraňování širšího spektra toxinů a retinovaných látek („high-flux“ membrány) přispěly k tomu, že prognóza pacientů se selháním ledvin se zlepšuje. Stále však bezpochyby platí, že ochrana funkce ledvin je základním cílem nefrologie, a to právě pro metabolické důsledky, které jsou s poruchou a selháním funkce ledvin spojeny.

Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická, Nefrologické oddělení Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Katedra interních oborů, Subkatedra nefrologie e-mail: cz sulkovas@volny.cz

*

Literatura

1. BRICKER, NS. On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the „tradeoff hypothesis“. N Engl J Med, 1972 ,18, p. 1093-1099.

2. MITCH, WE. Mechanisms causing loss of lean body mass in kidney disease. Am J Clin Nutr, 1998, 67, p. 359-366. ¨

3. Van HOLDER, R., DE SMET, R., GLORIEUX, G., et al. Review on uremic toxins: classification, concentration and interindividual variability. Kidney Int, 2003, 63, p. 1934-1943.

4. BOSSOVA, M., TAZZA, L., GIUNGI, S. et al. Anorexia in hemodialysis patients: an update. Kidney Int, 2006, 70, p. 417-422.

5. SCHULMAN, G. A nexus of progression of chronic kidney disease: charcoal, tryptophan and profibrotic cytokines. Blood Purif, 2006, 24, p. 143-148.

6. JARADAT, MI., MOE, SM. Effect of hemodialysis membranes on beta 2-microglobulin amyloidosis. Semin Dial, 2001, 14, p. 107-112.

7. SCHOLZE, A., RATTENSPERGER, D., ZIDEK, W., et al. Low serum leptin predicts mortality in patients with chronic kidney disease stage 5. Obesity (Silver Spring), 2007, 15, p. 1617-1622.

8. KŘÍŽOVÁ, J., SULKOVÁ, S., BEDNÁŘOVÁ, V., et al. Solubile leptin receptor levels in patients with chronic renal failure. Physiol Res, 2003, 52, p. 347-351.

9. YAVUZ, A., TETTA, C., ERSAY, F., et al. Uremic toxins: a new focus on old subject. Semin Dial, 2005, 18, p. 203-211.

10. KALOUSOVÁ, M., KIELSTEIN, JT., HODKOVÁ, M., et al. No benefit of hemodiafiltration over hemodialysis in lowering elevated levels of asymmetric dimethylarginine in ESRD patients. Blood Purif, 2006, 24, p. 439-444.

11. KALOUSOVÁ, M., ZIMA, T., TESAŘ, V., et al. Advanced glycation end products in clinical nephrology. Kidney Blood Press Res, 2004, 27, p. 18-28.

12. ŠEBEKOVÁ, K., WAGNER, Z., SCHUPP, N. Genomic damage and malignancy in end-stage renal failure: do advanced glycation end products contribute? Kidney Blood Press Res, 2007, 30, p. 56-66.

13. LONDON, GM., MARCHAIS, SJ., GUERIN, AP., et al. Impairment of arterial function in chronic renal disease: prognostic impact and therapeutic approach. Nephrol Dial Transplant, 2002, 12, p. 13-15.

14. MADORE, F. Uremia-related metabolic cardiac risk factors in chronic kidney disease. Semin Dial, 2003, 16, p. 146-156.

15. YAO, Q., LINDHOLM, B., STENVINKEL, P. Inflammation as a cause of malnutrition, atherosclerotic cardiovascular disease, and poor outcome in hemodialysis patients. Hemodial Int, 2004, 8, p. 118-129.

16. RIGATTO, C., SINGAL, PK. Oxidative stress in uremia: impact on cardiac disease in dialysis patients. Semin Dial, 1999, 12, p. 91-96.

17. DREISBACH, AW., LERHOTRA, JJL. The effect of chronic renal failure on hepatic drug metabolism and drug disposition. Semin Dial, 2003, 16, p. 45-50.

18. Van HOLDER, R., GLORIEUX, G., LAMEIRE, N. The other side of the coin: impact of toxin generation and nutrition on the uremic syndrome. Semin Dial, 2002, 15, p. 311-314.

19. GUSBETH-TATOMIR, P., COVIC, A. Cause and consequences of increased arterial stiffness in chronic kidney disease patients. Kidney Blood Pressure Res, 2007, 30, p. 97-107.

20. COVIC, A., GUSBETH-TATOMIR, P., GOLDSMITH, DJ. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis, 2005, 45, p. 965-977.

21. STENVINKEL, P., ALVELSTRAND, A. Inflammation in end-stage renal disease: sources, consequences, and therapy. Semin Dial, 2002, 15, p. 329-337.

22. SULIMAN, ME., STENVINKEL, P., BÁRÁNY, P., et al. Hyperhomocysteinemia, malnutrition, and inflammation in ESRD patients. Semin Nephrol, 2006, 26, p. 14-19.

23. HODKOVA, M., KALOUSOVA, M., DUSILOVA-SULKOVA, S. Intravenous iron gluconate administration increases circulating PAPP-A in hemodialysis patients. Ren Fail, 2005, 27, p. 707-711.

24. MEHROTRA, H. Emerging role for fetuin-A as contributor to morbidity and mortality in chronic kidney disease. Kidney Int, 2007, 72, p. 137-140.

25. BOHÉ, J., RENNIE, MJ. Muscle protein metabolism during hemodialysis. J Ren Nutr, 2006, 16, p. 13-16.

** Dedikace VZ: MSM 0021620819 „Náhrada a podpora funkce životně důležitých orgánů“.

Ohodnoťte tento článek!