Poruchy vývoje pohlaví z pohledu dětského urologa

Poruchy vývoje pohlaví jsou komplexní vrozené anomálie, kde chromosomální, gonadální nebo genitální pohlaví není ve vzájemném souladu. Může se manifestovat ihned po narození, kdy přesné určení poruchy a pohlaví představuje akutní stav. Poruchy spojené s obojetným genitálem zpravidla není obtížné časně rozpoznat.

Souhrn

Jiné formy jsou diagnostikovány v období adolescence v rámci předčasné nebo opožděné puberty, amenorey či poruchy vývoje sekundárních pohlavních znaků. V případě obojetného genitálu je třeba v krátkém čase určit pohlaví dítěte a vyloučit nebo potvrdit kongenitální adrenální hyperplazii, která je v 75 % provázena závažnou poruchou metabolismu sodíku a draslíku. U nemocných s Y chromosomem v genetické výbavě se častěji objevují germinální nádory. Riziko a typ nádoru souvisí se stupněm diferenciace gonády. Před jejím případným odstraněním je nezbytné toto riziko individuálně posoudit s ohledem na typ poruchy a konkrétní míru rizika

Summary

Sedláček, J., Kočvara, R. Disorders of sex development from the point of view of a pediatric urologist Disorders of sex development are complex congenital anomalies, where chromosomal, gonadal and genital genders are not consistent with each other. It may be manifested immediately after birth, when accurate determination of the disorder and gender assignment represents an acute condition. Disorders associated with ambiguous genitalia are usually not difficult to detect early. Other forms are diagnosed in adolescence as part of early or delayed puberty, amenorrhea or failure of secondary sexual characteristics development. In the case of ambiguous genitalia an early gender assignment and detection of congenital adrenal hyperplasia, which is associated with severe sodium and potassium metabolism disorder in 75% of the cases, is essential. In patients with Y chromosome a germ cell tumors are more frequent. The risk and type of tumor are associated with the degree of gonadal differentiation. Before the gonadectomy it is essential to assess the risk individually with respect to the particular type of disorder and level of risk.

Poruchy vývoje pohlaví mají závažný dopad na život postiženého jedince a jeho rodinu. Nemocní vyžadují komplexní a zpravidla dlouhodobou léčbu, na které se podílí dětský endokrinolog, dětský urolog, gynekolog, genetik, psycholog a v neposlední řadě i sociální pracovníci. Jako poruchu vývoje pohlaví, v angličtině disorder of sex development/disorder of sexual differentiation (DSD), označujeme vrozené poruchy, kdy existuje nesoulad mezi genetickým, gonadálním nebo genitálním pohlavím.(1) Údaje o výskytu tohoto onemocnění jsou velmi omezené. Jestliže definujeme DSD jako stav, kdy chromosomální pohlaví není v souladu s fenotypem nebo je-li fenotyp (zevní genitál) neklasifikovatelný jako ženský nebo mužský, tedy obojetný, je odhadovaná prevalence 0,018 %.(2) Poruchy vývoje pohlaví zasahují vážným způsobem do fertility, hormonální funkce, sexuálního života a v neposlední řadě i sociální adaptace postiženého jedince.

Embryologie

Pohlaví každého jedince určuje jeho genetická výbava, respektive jeho pohlavní chromosomy, tomu odpovídající gonády, varle nebo ovarium, s adekvátními pohlavními vývodnými cestami, příslušný vzhled zevního genitálu a sekundární pohlavní znaky. Pro porozumění poruchám vývoje pohlaví jsou zásadní dva základní fakty. Vývoj vnitřního genitálu je závislý na přítomnosti a typu ipsilaterální gonády. Druhým momentem je fakt, že vývoj mužského zevního genitálu je závislý na přítomnosti dihydrotestosteronu, který je produktem přeměny testosteronu. Enzym zajišťující přeměnu testosteronu v dihydrotestosteron, 5-alfa-reduktáza, se nachází právě ve tkáni embryonálního základu zevního genitálu. Diferenciace gonády v testes nebo ovarium začíná po 6. týdnu gestace.(3) Genetická informace, respektive gen SRY (sex-determining region on Y chromosome), uložený na krátkém raménku Y chromosomu, indukuje vývoj varlete z indiferentního základu gonády.(4) Jestliže není gen SRY přítomen nebo je nefunkční, vyvíjí se ze základu ovarium. Přeměna gonadální tkáně v testes nebo ovaria tedy není hormon dependentní proces. Kromě varlete a ovaria nalézáme u pacientů s poruchou vývoje pohlaví ještě další 2 typy gonád. Prvním typem je pruhovitá gonáda, tvořená ovariální stromální tkání bez přítomnosti folikulů.

Druhým typem je ovotestis, gonáda obsahující jak testikulární, tak ovariální tkáň. Oba histologické typy se v ovotestis mohou vyskytovat vedle sebe, kdy jedna část žlázy je tvořena testikulární a druhá ovariální tkání. Tento typ uspořádání je nalézán asi v 80 % případů ovotestis. Při druhém typu uspořádání obklopuje jedna tkáň druhou, uloženou centrálně. Tento histologický typ je nalézán u 20 % pacientů s ovotestis a pro jeho potvrzení bývá nezbytné provést hlubokou biopsii gonády.(5) V základu varlete, pod vlivem SRY a dalších genů, se z nediferencovaných zárodečných buněk, které migrovaly ze žloutkového váčku do základu gonády mezi 4.-5. týdnem gestace, diferencují budoucí germinální, Leydigovy a Sertoliho buňky.(6) Leydigovy buňky produkují od 9. týdne gravidity testosteron. Ten indukuje přeměnu Wolffových vývodů ve vývodné cesty semenné. Vyvíjí se nadvarle, ductus deferens a semenné váčky. Při poruše jeho syntézy, např. v důsledku poškození či zániku varlete nebo enzymatické poruchy, Wolffovy vývody postupně zanikají a v případě současného nedostatku Müllerian inhibiting substance perzistují pouze Müllerovy vývody, ze kterých vzniká vnitřní genitál ženského typu – děloha, vejcovody a proximální 1/3 pochvy. Testosteron je tedy řídícím mediátorem vývoje vnitřního genitálu mužského pohlaví.

Sertoliho buňkami varlete je produkována od 6. týdne gravidity až do nástupu puberty Müllerian inhibiting substance (MIS). Váže se na buňky Müllerových vývodů, indukuje buněčnou apoptózu a zánik těchto struktur kolem 8. týdne gestace.(7, 8) Je-li produkce MIS v průběhu vývoje nedostatečná nebo zcela chybí, Müllerovy vývody neregredují a vedle derivátů Wolffova vývodu nalézáme i mülleriánské struktury. Vývoj zevního genitálu je závislý na dihydrotestosteronu, který vzniká v cílových buňkách z testosteronu. Dihydrotestosteron indukuje mezi 9.-12. týdnem gestace přeměnu genitálního hrbolku ve falus, vnitřních uretrálních řas v přední uretru a labioskrotálních valů v šourek. Zcela chybějící nebo nedostatečná produkce testosteronu, snížená či chybějící aktivita 5-alfa-reduktázy nebo poruchy androgenního receptoru, na který se tyto hormony váží, způsobují nedostatečnou virilizaci základu zevního genitálu. Genitální hrbolek se mění na klitoris nebo vzniká mikropenis. Přeměna uretrálních řas v mužskou močovou trubici je nedostatečná a vzniká hypospadie nebo v krajním případě vznikají malá labia. Labioskrotální valy jsou rozštěpeny nebo dávají vznik velkým labiím. Na druhé straně exogenní androgeny nebo zvýšená endogenní produkce metabolitů s androgenním účinkem, která se objevuje u dětí s enzymatickou poruchou syntézy steroidů, může naopak způsobit virilizaci dívčího zevního genitálu.

Klasifikace DSD

Termín poruchy vývoje pohlaví je poměrně novou jednotkou, která nahrazuje dříve tradiční pojem intersex. Terminologie byla doporučena odborné veřejnosti v roce 2006 skupinou endokrinologů věnujících se dané problematice.(1) Tato pracovní skupina doporučila zavedení nové klasifikace DSD, která vychází nejen z genetického a histologického vyšetření, ale zahrnuje i nové poznatky z oblasti molekulární genetiky včetně etického hlediska zohledňující potenciálně pejorativní terminologii, jako jsou intersex, hermafroditismus či pseudohermafroditismus (Tab. 1).

Tab. 1 – Původní a nová klasifikace poruch vývoje pohlaví doporučená společnou pracovní skupinou v roce 2006(1) Pozn. DSD – porucha vývoje pohlaví

46XX DSD (dříve ženský pseud ohermafr oditismus )

Tento typ poruchy je charakterizován různým stupněm virilizace zevního genitálu jedince ženského pohlaví. Gonádou je ovarium, které indukuje vývoj příslušného vnitřního genitálu, tuby, dělohy a proximální části vagíny. K virilizaci zevního genitálu dochází účinkem androgenů nebo látek s androgenním efektem, které jsou buď exogenně podávány matce během gravidity, nebo jsou produkovány mateřským organismem v rámci endokrinopatií. Vzácně, při defektu placentární aromatázy, je ale zdrojem androgenů placentární tkáň.(9) Nejčastější je metabolická porucha v syntéze steroidních hormonů samotného plodu – kongenitální adrenální hyperplazie (CAH). Onemocnění je vůbec nejčastější formou DSD, čítá až 70 % všech případů.(10) Etiologicky se jedná o geneticky podmíněné enzymatické defekty steroidogeneze s autosomálně recesivním typem dědičnosti. Obvykle se jedná o defekt 21-hydroxylázy, nalézaný u 95 % případů kongenitální adrenální hyperplazie. Zbývajících 5 % tvoří defekty 11-beta-hydroxylázy.(11) Enzymatická porucha vede k hromadění 17-hydroxyprogesteronu, který se částečně mění v androgeny (Obr.).

CYP21 – 21-hydroxyláza, CYP11B1 – 11-beta-hydroxyláza, CYP11B2 – aldosteron syntéza, zvýrazněny metabolity s androgenním účinkem Obr. – Biosyntéza steroidních hormonů

V klinické praxi jsou nositelé poruchy identifikováni většinou krátce po narození, případně již v rámci prenatálního screeningu. U postižených novorozenců nalézáme nejčastěji obojetný genitál a sinus urogenitalis. Vzhled genitálu bývá velmi různorodý – od hypertrofie klitoris až po kompletní mužský zevní genitál, kde ale chybí gonády. Zejména v případě kompletního mužského zevního genitálu může být diagnóza obtížná a jedinec je zachycen v rámci vyšetření oboustranně nehmatného varlete nebo v rámci řešení kritického kolapsového stavu se selháváním oběhu a minerálním rozvratem v rámci solné poruchy, která doprovází až 75 % případů CAH.(11) Kongenitální adrenální hyperplazie je v klinické praxi dělena do 3 skupin. Až 75 % nemocných má tzv. „klasickou“ formu, tedy virilizaci genitálu a solnou poruchu. Zbývajících 25 % postižených má pouze virilizaci genitálu bez solné poruchy. Třetí skupinou jsou sporadické, tzv. non-klasické formy, jejich přesná frekvence výskytu není známa.(11)

46XY DSD (dříve mužský pseudohermafroditismus )

Tento typ poruchy vývoje pohlaví je spojen s různým stupněm nedostatečné virilizace zevního genitálu jedince mužského pohlaví. Gonádou postiženého jedince je varle. Porucha je výsledkem chybějící či nedostatečné produkce testosteronu při zániku či poruše funkce varlat, resp. Leydigových buněk. Zánik varlat před 8. týdnem gestace, tedy v období před nástupem produkce testosteronu, vede k vývoji kompletního ženského zevního a vnitřního genitálu. Porucha je charakteristická chyběním gonád včetně pruhovitých gonád u jedince s ženským fenotypem a karyotypem 46XY. Jestliže dojde k zániku varlat mezi 8.-10. týdnem, nalézáme obojetný genitál a různý typ diferenciace vnitřního genitálu. V případě zániku varlat po 12.-14. týdnu gestace jsou zevní a vnitřní genitál diferencované a jedinec má kompletní mužský fenotyp s anorchií. Stav bývá označován jako vanishing testes syndrom.

Jak bylo uvedeno dříve, tkáně zevního genitálu se nevyvíjí pod vlivem testosteronu, ale pod vlivem jeho derivátu dihydrotestoteronu. Genové mutace enzymu 5-alfa-reduktázy tak vedou k nedostatečné virilizaci. Účinek androgenů je realizován vazbou na steroidní receptor. Komplex hormon-receptor pak aktivuje příslušné diferenciační procesy v jádru cílových buněk. Poruchy androgenního receptoru tak působí částečnou nebo kompletní necitlivost cílových tkání na účinek androgenů a dochází opět k nedostatečné či nulové virilizaci zevního genitálu postiženého jedince. V takovém případě hovoříme o syndromu částečné (partial androgen insensitivity syndrom – PAIS) nebo úplné androgenní insenzitivity (complete androgen insensitivity syndrom – CAIS). Do skupiny 46XY DSD patří i syndrom perzistujího ductus Mülleri (persistent Müllerian ducts syndrom – PMDS). Jedná se o poruchu, která vzniká jako důsledek porušené syntézy MIS Sertoliho buňkami varlete. Testosteron produkovaný varlaty indukuje vývoj a diferenciaci Wolffových vývodů. Chybějící účinek MIS ale způsobí perzistenci Müllerových vývodů, které se dále diferencují ve vejcovody, dělohu a proximální část pochvy. Diagnóza tohoto syndromu bývá stanovena později. Často je odhalena během orchiopexe nebo ingvinální hernioplastiky, kdy jsou nalezeny tuby či herniovaná děloha v ingvinálním kanále. Proto je tento syndrom také nazýván hernia uteri inguinalis.

Klinický obraz 46XY DSD bývá velmi pestrý, jak vyplývá z široké palety příčin, které k uvedenému typu poruchy vedou (Tab. 2). Postižení jedinci mají různý stupeň obojetného genitálu až po kompletní ženský či mužský genitál s mikropenisem. V případě obojetného genitálu je diagnóza stanovena po narození či v průběhu kojeneckého věku. Syndrom úplné androgenní insenzitivity, kde fenotyp je zcela ženský, bývá diagnostikován později, například palpací vysoko uložených varlat nebo až v období adolescence v rámci vyšetření primární amenorey.

Tab. 2 – Možné etiologické příčiny 46XY DSD

Ovotestikulární DSD (dříve pravý hermafroditismus)

Tento typ poruchy je charakteristický přítomností ovotestis, gonády, která obsahuje jak ovariální, tak i testikulární tkáň. Histologicky smíšená gonáda může být přítomna jedno i oboustranně. V případě častějšího jednostranného výskytu je na druhé straně varle nebo ovárium. Struktury vnitřního genitálu, odpovídají ipsilaterální gonádě. V případě ovotestis jsou tyto struktury převážně deriváty Wolffova vývodu, protože ovariální tkáň nemá vliv na vývoj Wolffových či Müllerových vývodů. Rozhodující je přítomnost testosteronu a MIS. Definitivní pro stanovení diagnózy je histologický průkaz ovotestis. Chromosomální nálezy jsou u nositelů různé. V Evropě a Severní Americe je nejčastější mozaiková forma 46XX/46XY. V Japonsku jsou nejčetnější genomy 46XY a v Africe 46XX.(12, 13) V klinickém obraze dominuje obojetný genitál. Vzhledem k převažující virilizaci genitálu vyrůstají asi 2/3 postižených jako jedinci mužského pohlaví. Určení pohlaví v případech ovotestikulární DSD obvykle závisí na vzhledu a vývoji zevního genitálu a vyžaduje specializovaný tým odborníků a individualizovaný přístup.(13)

Smíšená gonadální dysgeneze (mixed gonadal dysgenesis – MGD)

Jednostranná pruhovitá gonáda, pohlavní žláza, která obsahuje pouze ovariální stroma bez zárodečných buněk, není zdrojem testosteronu ani MIS. Ipsilaterální struktury vnitřního genitálu jsou tedy deriváty Müllerových vývodů. Na druhé straně nalézáme varle. To indukuje diferenciaci nadvarlete, ductus deferens a semenných váčků. Varle ale může vykazovat poruchu vývoje Leydigových nebo Sertoliho buněk. V takových případech nalézáme kromě derivátů Wolffových vývodů i perzistující mülleriánské struktury, jako jsou například tuba nebo jedno- či dvourohá děloha.
Karyotyp je zpravidla mozaika 45×0/46XY. Definitivní diagnóza je histologická spojená s průkazem pruhovité gonády. Klinicky doprovází MGD obojetný genitál. Určení pohlaví v případech smíšené gonadální dysgeneze bývá komplikované. Je třeba individuálně posoudit stav vnitřního genitálu, stupeň virilizace zevního genitálu, hormonální potenciál gonády a možnosti rekonstrukčních výkonů.

Čistá gonadální dysgeneze (pure gonadal dys genesis – PGD)

U jedinců s čistou gonadální dysgenezí je oboustranně přítomna pruhovitá gonáda. Struktury vnitřního genitálu odpovídají derivátům Müllerových vývodů. Zevní genitál je ženský, a proto jsou jedinci s tuto formou DSD diagnostikováni až v pubertě jako primární amenorea či opožděná puberta s poruchou vývoje sekundárních pohlavních znaků. V případě karyotypu 45×0 (Turnerův syndrom) bývá diagnóza stanovena dříve pro další typické znaky tohoto syndromu (pterygium colli, malý vzrůst, pigmentové skvrny na kůži, amenorea, porucha vývoje sekundárních pohlavních znaků, nízká hranice vlasů). Dalšími genetickými nálezy u pacientů s PGD jsou jak mozaikové genomy 45×0/46XX a 45×0/46XY, tak i 46XX.

Chromosomální DSD

Tato skupina onemocnění zahrnuje jedince s odchylkami v počtu pohlavních chromosomů. Patří sem již zmíněný Turnerův syndrom a Klinefelterův syndrom, který se vyskytuje asi u 1 z 1000 narozených chlapců. (Tab. 1) Čisté formy Klinefelterova syndromu 47XXY jsou méně časté. Většinou se jedná o pacienty s mozaikou 46XY/47XXY. Porucha se nejčastěji manifestuje v období adolescence, kdy se objevuje opožďování puberty a vývoje sekundárních pohlavních znaků, gynekomastie. Tento fenotyp bývá méně nápadný zejména u mozaikových forem poruchy, kdy jsou postižení jedinci často zachyceni až v rámci vyšetření neplodnosti. V klinickém obraze jsou nápadná malá tuhá varlata s hyalinizovanými tubuly v histologickém obraze. Tyto změny rezultují v azoospermii, která bývá typickým nálezem u čistých forem Klinefelterova syndromu. V případě mozaiky bývá nalézán různý stupeň oligozoospermie.(13)

Vyšetření DSD

Podezření na poruchu vývoje pohlaví po narození představuje urgentní stav, který vyžaduje pečlivé a odborné vyšetření. Naléhavost situace vyplývá z možné solné poruchy, která doprovází kongenitální adrenální hyperplazii a může být příčinou život ohrožujících komplikací v časném novorozeneckém období. Dále pro rodiče a rodinné příslušníky je zcela zásadní znát pohlaví dítěte. Včasné a správné určení pohlaví umožňuje navázání adekvátního vztahu rodič – dítě a jeho adekvátní sociální zařazení. Přesto určení pohlaví může být v některých případech komplikované. Rozhodnutí někdy závisí na výsledku vyšetření, která jsou dostupná v horizontu několika dní. V takových případech se vyhýbáme při komunikaci s rodiči označení: on, ona, dívka, holčička, chlapec, hoch apod. Při popisu zevního genitálu nepoužíváme pojmy: penis, klitoris… Doporučuje se užívat neutrální pojmy: vaše dítě, miminko, genitál, falus atd.

Na DSD je třeba pomýšlet nejen při narození dítěte s obojetným genitálem, ale i v případě jedince ženského pohlaví s hypertrofií klitoris, srůstem labií či hmatnou gonádou. V případě novorozence mužského pohlaví je třeba na DSD myslet a poruchu vyloučit u dítěte s mikropenisem, nehmatnými varlaty nebo perineoskrotální hypospadií, dále při kombinaci hypospadie a jedno- či oboustranně nehmatného varlete. Každé vyšetření jedince s poruchou vývoje pohlaví zahrnuje rodinou anamnézu (recesivní dědičnost u CAH) včetně anamnézy matky a údaje o průběhu gravidity (hormonální léčba v graviditě, tumory s potenciální endokrinní aktivitou), fyzikální, hormonální, biochemické a cytogenetické vyšetření. V dalším průběhu pak i zobrazovací metody včetně endoskopických vyšetření a v indikovaných případech i histologie gonád.

Fyzikální vyšetření

Při fyzikálním vyšetření novorozence s podezřením na DSD se zaměřujeme na tvar a velikost falu (penisu, klitoridy), tvar a symetrii šourku či labií, palpaci gonád a umístění močové trubice. Palpační vyšetření gonád (varlat) je třeba provádět velmi pečlivě a vyšetřit také oblasti možného ektopického uložení varlete. V případě nejčastější DSD, kongenitální adrenální hyperplazie (CAH), jsou gonády nehmatné. Takový nález v kombinaci s obojetným nebo mužským genitálem vyžaduje urgentní vyšetření zaměřená na tuto klinickou jednotku a možnou solnou poruchu. Jednostranně nehmatnou gonádu spolu s obojetným genitálem nacházíme u smíšené gonadální dysgeneze. Varle nalézající se na kontralaterální straně může být hmatné v šourku ale i mimo šourek, jestliže má poruchu své endokrinní funkce. Asymetrie šourku bývá většinou na podkladě asymetrického uložení gonád. V případě ženského genitálu je varující nález hmatných gonád v oblasti třísel či velkých stydkých labií. Tyto nálezy doprovází defekty 5-alfa-reduktázy a syndrom androgenní insenzitivity.

Bifidní skrotum jako obraz feminizace zevního genitálu může doprovázet 46XY DSD a syndrom smíšené gonadální dysgeneze. Naproti tomu fúze velkých labií je nalézána u syndromu částečné androgenní insenzitivity a CAH. V takovém případě ústí genitál na perineum jediným otvorem pod hypertrofickým klitoris. V případě společného vyústění pochvy a močové trubice hovoříme o urogenitálním sinu. V neposlední řadě je nutné připomenout vyšetření per rectum, které je zaměřené na eventuální palpaci dělohy. Průkaz hmatné dělohy může v případě mužského či obojetného genitálu s nehmatnými gonádami pomoci stanovit diagnózu CAH.

Cytogenetické, biochemické a endokrinologické vyšetření

Základem cytogenetického vyšetření je karyotyp. Toto vyšetření je dostupné v horizontu několika dní a má zásadní význam pro kategorizaci poruchy a stanovení pohlaví. K základní rychlé orientaci může posloužit vyšetření sex chromatinu, které je-li pozitivní, vypovídá o přítomnosti dvou X chromosomů a pravděpodobném genomu 46XX nebo 47XXY. Další genetická vyšetření zaměřená např. na průkaz SRY genu, mutaci 21-hydroxylázy apod. mají význam pro přesné zařazení poruchy. Základní biochemický screening obsahuje vyšetření iontů a 17-hydroxyprogesteronu v séru. Důvodem je solná porucha, která bývá pozorovatelná až u 75 % tzv. „klasických“ forem kongenitální adrenální hyperplazie. Vyšetření krátce po narození má spíše orientační význam. Hyponatrémie a hyperkalémie bývají totiž zřídka přítomny již během prvního týdne života. Hladiny 17-hydroxyprogesteronu jsou u zdravého novorozence menší než 5 nmol/l. V případech kongenitální adrenální hyperplazie bývají hodnoty zvýšené, zpravidla nad 100 nmol/l.(14) Výsledky jsou k dispozici během několika hodin a umožňují stanovení pracovní diagnózy a identifikaci kriticky ohrožených jedinců.

Rozšířené diagnostické testy, indikované dětským endokrinologem, zahrnují vyšetření 11-deoxykortizolu, který je stejně jako 17-hydroxyprogesteron zvýšený u defektů 11-beta-hydroxylázy. Dalším parametrem je reninová plazmatická aktivita. Bývá zvýšená u jedinců s CAH a solnou poruchou. Naopak nízká je u novorozenců s defekty 11-beta-hydroxylázy, kteří mají spíše hypertenzi v důsledku silného mineralokortikoidního účinku deoxykortikosteronu.(15) Zvýšené hladiny ACTH po narození potvrdí diagnózu CAH a v dalším průběhu slouží k monitorování adekvátní substituční léčby. Hladiny testosteronu a gonadotropinů jsou po narození nízké. Normální nebo zvýšené hladiny testosteronu v novorozeneckém období nalézáme u DSD spojených s defekty 5-alfa-reduktázy či syndromem androgenní insenzitivity.(10) Mezi 60. a 90. dnem po narození se objevuje fyziologický vzestup gonadotropinů a následně i testosteronu. Nízké hladiny testosteronu a vysoké hladiny gonadotropinů v tomto období nalézáme u poruch vývoje varlat, defektů Leydigových buněk a poruch biosyntézy testosteronu. Nízké hladiny nebo chybění MIS svědčí pro poruchu varlat či Sertoliho buněk.

V dalším průběhu, zejména v rámci přesného zařazení poruchy a vzhledem k nízkým klidovým hodnotám testosteronu, je někdy nezbytné provést stimulační test s použitím lidského choriového gonadotropinu (hCG). Dvojnásobné a vyšší zvednutí hladin testosteronu po stimulačním hCG testu ukazuje na normálně fungující testikulární tkáň, resp. Leydigovy buňky, a je tak možné vyloučit poruchy vývoje varlat a defekty v syntéze testosteronu jako příčinu DSD. Doplněním vyšetření o hladiny dihydrotestosteronu po stimulaci hCG lze posoudit aktivitu 5-alfa-reduktázy. Poměr testosteron/dihydrotestosteron ⇒ 20 svědčí pro defekty tohoto enzymu.(10)

Zobrazovací metody

Nejdostupnější a zároveň neinvazívní je ultrasonografie (USG). Vyšetření je zaměřeno na detekci gonád a derivátů Müllerových vývodů, stav ledvin, nadledvin a močového měchýře. Vyšetřujeme i oblast perinea a třísel, kde pátráme zejména po ektopické lokalizaci gonád. K vyšetření není nutná sedace a je snadno opakovatelné.(10) Z rentgenových vyšetření je používána genitografie, nástřik genitálu ústícího jedním otvorem na perineu kontrastní látkou. Zobrazuje průběh močové trubice a případné komunikace mezi uretrou a pochvou či rektem. Řada nositelů DSD má perzistující sinus urogenitalis. Genitografie ukáže, zda je přítomna pochva, jak je dlouhá, její vztah k močové trubici a úroveň spojení pochvy se sinus urogenitalis. Tyto anatomické detaily jsou zásadní pro plánování chirurgické rekonstrukce genitálu.(10) Nukleární magnetická rezonance (MRI) se svými možnostmi multiplanárního zobrazení a vysokou rozlišovací schopností může u některých poruch vývoje pohlaví poskytnout detailní informace, zejména o uspořádání vnitřního genitálu a dolních močových cest. Pomocí MRI je možné dosáhnout adekvátního zobrazení dělohy v 95 % případů, vagíny v 93 %, penisu až ve 100 %, varlat v 88 % a ovárií v 74 % případů.(16)

V diagnostice intrapelvických struktur je citlivost rezonance srovnatelná s USG vyšetřením. Při zobrazení gonád je toto vyšetření citlivější.(17) Stále však není dostatečně spolehlivé, zejména když se jedná o vyloučení intraabdominální gonády.(10) Zobrazení ektopické pohlavní žlázy, varlete a vaječníků bez cystické přestavby je lepší zejména v T2 váženém obraze. Problém bývá při vyšetření pruhovitých gonád, které se zobrazují jako pruhy tkáně o nízké intenzitě signálu v T2 váženém obraze. Jestliže nalezneme ložiska o vysoké intenzitě signálu v těchto pruzích, může se jednat o nádorové změny.(10, 18)

Endoskopická vyšetření

Endoskopická diagnostika zahrnuje cystoskopii, endoskopické vyšetření urogenitálního sinu a diagnostickou laparoskopii. Cystoskopie přináší informace o anatomii močové trubice a přítomnosti struktur Müllerových vývodů v oblasti zadní močové trubice u jedinců mužského pohlaví. Můžeme zde nalézt perzistující rozsáhlý utriculus prostaticus nebo proximální část pochvy s děložním čípkem. Cystoskopie v kombinaci s endoskopií sinus urogenitalis dále rozšiřuje informace o umístění močové trubice, jejím vztahu k vagíně, o výšce a morfologii spojení pochvy se sinem.

Role dětského urologa

V časném novorozeneckém období se dětský urolog podílí na diagnostice poruchy a určení pohlaví u jedinců s obojetným genitálem. Ve spolupráci s dětským endokrinologem a gynekologem provádí eventuální odstranění gonád, je-li indikované, endoskopickou diagnostiku vnitřního a zevního genitálu a provádí chirurgickou léčbu obojetného genitálu a sinus urogenitalis. Mezi tyto operace řadíme rekonstrukce hypospadie, léčbu kryptorchismu, úpravy zevního genitálu dívek včetně operací a rekonstrukcí sinus urogenitalis.(19)

Určení pohlaví

Pro rodiče každého novorozence je základní informací jeho pohlaví, která ovlivňuje jejich další chování a vztah k dítěti. V případě obojetného genitálu nemusí být na tuto otázku jasná odpověď. Tým pečující o postižené dítě je pod tlakem a může dojít i k neuváženému rozhodnutí, které je v dalším průběhu zdrojem závažného stresu pro rodiče a okolí. Zejména v okamžiku, kdy následující vyšetření potvrdí opačné pohlaví, než které bylo u dítěte primárně určeno. Proto je třeba, aby diagnostiku prováděli odborníci, kteří mají s danou problematikou zkušenost. Faktory ovlivňující rozvahu o pohlaví dítěte zahrnují: vzhled genitálu, chirurgické možnosti jeho rekonstrukce, potřebu hormonální substituce, možnosti fertility a v neposlední řadě je třeba přihlédnout k pohledu rodiny.(1)

Více než 90 % všech jedinců s diagnózou kongenitální adrenální hyperplazie a všichni jedinci se syndromem úplné androgenní insenzitvity, u kterých je stanoveno v novorozeneckém věku ženské pohlaví, se v dospělosti cítí být ženami.(20, 21) Přibližně 60 % nemocných s defekty 5-alfareduktázy, u kterých bylo v dětství stanoveno ženské pohlaví a v pubertě dochází k virilizaci, si mění pohlaví a žijí dále jako muži.(22) Je proto vhodné při stanovení pohlaví u jedinců s těmito enzymatickými defekty brát uvedený fakt do úvahy.(23, 24) Postižení se syndromem částečné androgenní insenzitivity, poruchou syntézy androgenů a dysgenezí varlat vykazují nespokojenost s pohlavím, pod kterým byli vychováváni, přibližně v 25 % případů; bez ohledu na to jestli vyrůstali jako dívky nebo jako chlapci.(25) V případě dětí s mikropenisem se podle současných údajů jeví jako lepší postup volit spíše mužské pohlaví. Odpadá totiž nutnost komplikované a více či méně neuspokojivé rekonstrukce penisu, která je nezbytná u všech, kde bylo zvoleno ženské pohlaví a v dospělosti dochází na přání pacienta k jeho konverzi.(21) V případě ovotestis je určení pohlaví závislé na vývoji vnitřního a zevního genitálu a možnostech jeho eventuální chirurgické rekonstrukce, dále na endokrinní funkci gonády a případně i na fertilním potenciálu. Jedinci s vyvinutým falem jsou obvykle vychováni jako muži. U smíšené gonadální dysgeneze při volbě pohlaví zvažujeme míru prenatální expozice androgenům, potenciál testikulární funkce během puberty a po jejím dokončení, míru vývoje falu a umístění gonády.(1)

Riziko maligního tumoru

Je dlouho známým faktem, že germinální tumory, jejich neinvazívní prekurzory carcinoma in situ (CIS), gonadoblastom (GB) a invazívní formy typu seminom/dysgerminom a non-seminomový germinální tumor (NSGT) se objevují častěji ve skupině pacientů s poruchou vývoje pohlaví a přítomností Y chromosomu ve svém genomu.(26) Riziko ale není v každé skupině stejné, vychází ze stupně diferenciace gonády. Zejména u 46XY DSD, tedy jedinců s různým stupněm nedostatečné virilizace, jsou histologické nálezy v gonádách velmi heterogenní. Čím dříve je diferenciace narušena poruchou některého z řídících genů, tím méně se histologický obraz blíží diferencované tkáni varlete. Konkrétní nálezy se tedy nachází někde na spojnici mezi primitivní gonádou a dobře vyvinutým varletem, v závislosti na typu genetického defektu. Navíc kombinace těchto nálezů se mohou vyskytovat v rámci jedné gonády, ale mohou se lišit i nálezy v kontralaterální pohlavní žláze.(27) V případě syndromů 46XY s nedostatečnou virilizací je gonádou varle, kde zárodečné buňky vykazují určitý stupeň opožděného vyzrávání, zřejmě v důsledku poruchy funkce Sertoliho a Leydigových buněk. Tyto germinální buňky přežívají po dobu několika let a v dalším průběhu podléhají apoptóze. To je důvod, proč jsou u postpubertálních gonád tubuly těchto varlat již bez zárodečných buněk.(28, 29)

Epidemiologická data naznačují, že rizikovým faktorem pro vývoj germinálního tumoru není samotná přítomnost Y chromosomu, ale jeho specifické části, tzv. GBY-oblasti (gonadoblastoma susceptibility region on the Y chromosome).(30) Zde je lokalizován kandidátní gen pro TSPY (testis specific protein Y-encoded), jehož produkt je exprimován u gonadoblastomů.(31) Dalším důležitým faktorem v procesu onkogeneze germinálních tumorů je perzistující exprese OCT3/4 (octamer 3/4). Jedná se o transkripční faktor, který je fyziologicky vysoce aktivní ve fetálních nediferencovaných zárodečných buňkách. Exprese ale klesá a zcela mizí kolem porodu nebo krátce po něm. Buňky CIS a gonadoblastomu jsou naopak vysoce pozitivní na expresi OCT3/4 včetně vysoké exprese TSPY.(32, 33) Předpokládá se, že právě prolongovaná exprese OCT3/4 a zvýšená exprese TSPY mohou být patogenetickým mechanismem pro pozdější vývoj germinálních nádorů.(28) Carcinoma in situ je nalézán pouze v dobře diferencované testikulární tkáni, zatímco gonadoblastom ve tkáni nediferencované nebo v zárodečné tkáni, kde jsou přítomny pouze rudimentární známky diferenciace varlete. Stupeň diferenciace gonády může tedy naznačit nejenom typ možného nádorového prekurzoru (CIS nebo GB), ale i míru rizika. Germinální nádory vznikají zejména v nízce diferencované gonadální tkáni.

To vysvětluje, proč je u pacientů s ovotestikulární DSD frekvence těchto tumorů tak nízká (kolem 3 %) ve srovnání s některými dalšími typy DSD. Obě přítomné složky, testikulární i ovariální, vykazují totiž vysoký stupeň diferenciace.(34) Přesná míra rizika germinálního tumoru u nemocných s poruchou vývoje pohlaví není známá. Uvádí se široké rozmezí, které se pohybuje mezi 5-75 %.(28, 33) V současné době je u pacientů se syndromem nedostatečné virilizace průměrná incidence nádorů ze zárodečných buněk odhadována na 2,3 %.(27) Konkrétní míra rizika ale v této skupině DSD značně kolísá podle typu poruchy. Například u pacientů se syndromem kompletní androgenní insenzitivity je toto riziko velmi nízké – 0,8 % Oproti tomu u jedinců s částečnou androgenní insenzitivitou (PAIS) nebo poruchou syntézy testosteronu je toto riziko 15 %, resp. 28 %.(27, 28) Odstranění gonád je doporučováno zejména u pacientů s PAIS, kteří jsou vychováváni jako ženy, a někteří doporučují gonadektomii i u syndromu kompletní androgenní insenzitivity (CAIS). Důvodem není jen onkologické riziko, které je relativně nízké zejména u CAIS, ale i prevence inginální hernie a psychologické důvody (přítomnost varlete u jedince, který se cítí být ženou).(1) S gonadektomií je možné počkat až do nástupu puberty, protože nejranější případ maligního tumoru byl u CAIS popsán ve 14 letech věku.(35) Podobně je tomu i u poruch syntézy testosteronu.

Gonadektomii je i zde možné provést později, ale mělo by to být ještě před pubertou.(1) Pro jedince s poruchami, které jsou spojené s nízkým stupněm diferenciace gonády, a tedy možným výskytem gonadoblastomu, je průměrné riziko vývoje tohoto typu germinálního tumoru odhadováno na 12 %. Vzhledem k nehomogenní struktuře gonády, kdy se mohou vyskytovat vedle sebe jak nízce diferencované tkáně, tak i oblasti s dobře diferencovanými strukturami varlete, jsou známé i případy současného výskytu CIS.(32) Gonadoblastomy se u pacientů s gonadální dysgenezí objevují v mladším věku než CIS u jedinců s nedostatečnou virilizací. To naznačuje, že v jejich vývoji nehraje androgenní stimulace podstatnější roli.(27) Odstranění nediferencované pruhovité gonády je doporučováno už v raném věku u všech dětí se smíšenou gonadální dysgenezí (MGD), které jsou vychovávány jako chlapci. Pro druhostranné varle uložené v šourku v současnosti převažuje názor provést biopsii po začátku puberty a v případě nálezu CIS aplikovat nízce dávkovanou radioterapii.(1, 36) Časná oboustranná gonadektomie je dále doporučována u dívek s čistou gonadální dysgenezí (PGD) a jedinců s dysgenetickými gonádami a přítomností Y chromosomu.


O autorovi: MUDr. Josef Sedláček, FEBU, FEAPU, doc. MUDr. Radim Kočvara, CSc., FEAPU
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Urologická klinika

e-mail: josef.sedlacek@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!