Postavení radioterapie v léčbě karcinomu prostaty

Článek popisuje aktuální postavení radioterapie v léčbě karcinomu prostaty s důrazem na výši aplikované dávky, kvalitu a techniku provedení radioterapie. Jsou uvedeny předpokládané léčebné výsledky dosažitelné při použití různých radioterapeutických modalit a předpokládaná frekvence nežádoucích účinků této léčby.

Summary

Kubeš, J. Positioning of radiotherapy in the treatment of prostate cancer

This article describes current positioning of radiotherapy in the treatment of prostate cancer with emphasis on the amount of administered dose, quality and technique of radiotherapy application. Expected therapeutic results achievable with the usage of different radiotherapy modalities and expected frequency of adverse effects of this treatment are presented.

Karcinom prostaty je onemocnění, které evokuje u každého odborníka řadu naléhavých otázek. Na jedné straně stoupá jeho incidence a prevalence při stabilizované mortalitě, za což může zejména zlepšení v diagnostice a terapii. Na druhé straně naše znalosti o biologickém chování tohoto nádoru naznačují, že zdaleka není nutné léčit všechny nádory prostaty, a je možné, že aktivní léčba v některých stadiích onemocnění více škodí, než prospívá. Na rozdíl od jiných nádorových onemocnění musíme proto mnohem pečlivěji zvažovat přínos aktivní léčby ve srovnání s jejími potenciálními riziky. Kromě toho je karcinom prostaty nemocí, u které snad nejvíce z onkologických onemocnění pracujeme s pravděpodobností, ať už se jedná o pravděpodobnost šíření nádoru (extrakapsulárně, do mízních uzlin) nebo o pravděpodobnost dožití nemocného. Riziko chybné volby je v takových situacích reálné. Tento článek si klade za cíl popsat léčebné možnosti a rizika radioterapie u tohoto nádorového onemocnění, společně s aktuálním stavem metod používaných pro léčbu ionizujícím zářením.

Léčebná strategie

Radioterapie nachází uplatnění ve všech fázích léčby onemocnění. Kurativní léčba je indikována u lokalizovaného nebo lokálně pokročilého onemocnění. V těchto stadiích nabízí léčbu, která je – s výjimkou brachyterapie – neinvazívní, provázená nízkou akutní morbiditou a prakticky nulovou mortalitou, bez nutnosti celkové anestézie a hospitalizace. Od druhé základní léčebné modality, tj. chirurgické léčby, se liší nikoliv ve výsledcích, ale ve spektru nežádoucích účinků. Adjuvantní léčba, která má za cíl eradikaci mikroskopické reziduální nemoci, má opodstatnění tehdy, když je pravděpodobnost této situace velmi vysoká (pozitivní chirurgický okraj, R1 nebo R2 resekce) nebo významná (extrakapsulární šíření, pT3a, nebo postižení semenných váčků, pT3b). Paliativní léčbu používáme tam, kde usilujeme o zmírnění obtíží vyvolaných nádorem či metastázou, ale nově též k ozáření existujících metastatických ložisek, která jsou ještě asym0ptomatická. Ozáření v takových situacích jednak „preventivně“ brání problémům, které by metastázy mohly způsobit, a dále snižuje počet nádorových buněk v těle a umožňuje lepší efekty systémově aplikované léčby.

Radiobiologická východiska

Karcinom prostaty je onemocněním s jednoznačně prokázanou závislostí dávka-odpověď pro lokalizované onemocnění. Na základě výsledků klinických sérií lze konstruovat křivku predikující pravděpodobnost vyléčení nádorů (obvykle na základě pravděpodobnosti přežití bez biochemického relapsu) v závislosti na aplikované dávce záření (Obr. 1).(1) Z uvedené křivky vyplývají dvě zásadní skutečnosti: 1. dávka zásadním způsobem ovlivňuje výsledky; 2. současné aplikované dávky se nacházejí ve strmé části křivky, což znamená, že chybné nebo nedokonalé provedení léčby (při kterém je aplikována nižší dávka v důsledku chybné preskripce dávky, chybné techniky nebo minutí cílového objemu) významně snižuje pravděpodobnost vyléčení.

Obr. 1 – Křivka ukazující závislost pravděpodobnosti dosažení biochemické kontroly (bNED) onemocnění na aplikované dávce (Gy). Na ose Y rozmezí aktuálně používaných dávek a promítnutí do pravděpodobnosti bNED.

Vztah mezi dávkou a odpovědí existuje též u kritických orgánů, které mohou být poškozeny ionizujícím zářením (zejména to platí pro jeho tzv. pozdní nežádoucí účinky, tj. účinky vznikající typicky za 6 měsíců až 3 roky po ukončení radioterapie). Tab. 1 ukazuje škálu možných nežádoucích účinků. Za akceptovatelné se považují komplikace do stupně 2, vyšší jsou považovány za komplikace velmi závažné. V radiační onkologii existuje celá řada limitů dávky pro jednotlivé rizikové orgány, jejichž dodržování by mělo udržet procento závažných komplikací na velmi nízké úrovni.

Tab. 1 – Hodnocení nežádoucích účinků radioterapie

Z radiobiologického hlediska se nádory prostaty vymykají tím, že je pro ně příznačný pomalý růst a v
ysoká schopnost reparace poškození způsobených IR. Pro takové situace je z hlediska radiobiologie nejvhodnějším postupem ozařování menším počtem frakcí a vyššími dávkami na jednotlivé frakce. V současné době probíhají klinické studie, které mají za cíl tuto léčbu ověřit v praxi.
Cílem radioterapie je tedy aplikace dávky dostatečně vysoké k dosažení vyléčení nádoru za současného udržení rizik vzniku nežádoucích účinků na přijatelné úrovni.

Techniky radioterapie

K dosažení výše uvedeného cíle je nutné použít všech dostupných metod moderní radioterapie. Při jejím provedení je nutno vyřešit následující problémy: 1. správně definovat oblast, která má být ozářena (tj. nádor a oblasti jeho potenciálního šíření = cílový objem); 2. vypracovat takový ozařovací plán, který maximalizuje dávku na cílový objem za dodržení limitů pro kritické orgány; 3. zajistit přesné zacílení svazku záření pro každou frakci radioterapie. Všechny tyto problémy byly v posledních letech uspokojivě vyřešeny.

Definování cílových objemů: CT vyšetření je standardní a nezbytnou podmínkou provádění radioterapie. Jeho rozlišovací schopnost v oblasti prostaty je však velmi slabá. Proto se doporučuje použití fúze CT zobrazení s MRI zobrazením, které poskytuje lepší rozlišení lokalizace prostaty. Pokud je MRI vyšetření doplněno spektroskopickým vyšetřením, je možné selektivně zvyšovat dávku na postiženou oblast (zde se však jedná o metodu dosud experimentální).

Technika radioterapie: ještě před několika lety standardní technika konformní radioterapie je postupně vytlačována sofistikovanější technikou radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) (Obr. 2). Tato technika je charakterizována dalším stupněm volnosti v modulování dávky, což umožňuje dosažení lepší dávkové distribuce a „cílenějšího“ ozáření. Její výhody se projevují zejména při ozařování větších objemů (malé pánve, prostaty a semenných váčků).

Obr. 2 – Dávková distribuce při ozařování karcinomu prostaty technikou IMRT

Přesné zacílení radioterapie: přesná poloha prostaty v pánvi je ovlivněna náplní močového měchýře a rekta a může se mezi jednotlivými ozářeními lišit o více než 1 cm. Další nejistoty jsou spojeny se samotným nastavením pacienta a jsou způsobeny jak samotným pacientem (různá svalová tenze), tak ošetřujícím personálem (kvalita nastavení). Pokud by se tyto nepřesnosti měly brát v úvahu při plánování radioterapie, bylo by nutné pro ozáření prostaty počítat s neúnosně velkými cílovými objemy, a tedy s nárůstem toxicity. Řešením je vyhledání prostaty před každou frakcí radioterapie. Toto umožňují moderní přístroje vybavené technologií IGRT, které mohou buď a) lokalizovat prostatu s předem implantovanými markery pomocí rtg snímků provedených přímo v ozařovací poloze; b) provést přímo na ozařovně jednoduché CT vyšetření a lokalizovat prostatu přímo ve 3D zobrazení (Obr. 3).

Obr. 3 – Lineární urychlovač vybavený technologiemi IMRT a IGRT

Brachyterapie je metodou splňující všechny tři výše uvedené požadavky. Cílový objem je definován podle UZ vyšetření, dávka dosahovaná v prostatě je mimořádně vysoká a během aplikace se cílový objem pohybuje i se zavedenými zářiči. Jednoznačně je metodou vhodnou pro nádory nízkého rizika lokalizované na prostatu, diskutabilní je její použití u nádorů středního a vysokého rizika. Používá se ve dvou formách – jako dočasná intersticiální aplikace (obvykle v kombinaci se zevní radioterapií) a jako aplikace trvalá (obvykle samostatně, ve formě implantace radioaktivních zrn).

Dávka: za kurativní dávku v léčbě karcinomu prostaty se v současnosti považuje dávka nad 76 Gy (při frakcionovaném ozařování po 2 Gy/frakci). Tuto dávku lze za použití výše uvedených aplikovat bez větších obtíží. Horní hranice dávky není stanovena a odvíjí se od použité techniky a míry nežádoucích efektů. Pro zevní radioterapii se nejvyšší dávky pohybují okolo 86 Gy, pro brachyterapeutické techniky jsou dávky (resp. biologicky ekvivalentní dávky) ještě významně vyšší.

Léčebné výsledky

U karcinomu prostaty vzhledem k jeho relativně pomalému růstu, výskytu u vyšších věkových skupin a dobré odpovědi na případnou hormonální léčbu není obvykle celkové přežití hlavním cílem sledování efektivity léčby. Jako hlavní parametr se obvykle sleduje přežití bez biochemického selhání (bNED – biochemical non-evidence of disease), případně související parametry jako přežití bez hormonální léčby, přežití bez metastatického onemocnění a podobně. Současná definice biochemického selhání po radioterapii je hodnota nadir PSA + 2 mikrog/l (Phoenix definice). Tab. 2 ukazuje pravděpodobnost bNED v 5 letech pro jednotlivá stadia a radioterapeutické modality (pro střední a vysoké riziko kombinaci s hormonální léčbou).

Tab.
2 – Pětileté přežití bez biochemického relapsu
pro různé RT modality a rizikové skupiny (literární údaje)

Toxicita léčby

Pravděpodobnost vyléčení je nutno vždy chápat v kontextu možných nežádoucích účinků léčby. Radiační onkologie je oborem, který – v důsledku zacházení s ionizujícím zářením – velmi přísně hodnotí nežádoucí účinky léčby a kritéria přijatelnosti nežádoucích účinků má nastavena na nízkou hladinu. Z hlediska časového vývoje nežádoucích účinků rozlišuje dva typy reakcí: a) časnou, která se vyvíjí v průběhu léčby nebo do 3 měsíců po jejím ukončení; b) pozdní, která vzniká v horizontu několika let po jejím ukončení.

Časné nežádoucí účinky jsou důsledkem působení IR na rychle se dělící tkáně v ozařované oblasti nebo v její blízkosti. Postihují hlavně sliznice močových cest, rekta a – v případě ozařování malé pánve – též tenkého střeva. V klinickém projevu dominují polakisurie a dysurie v důsledku radiační cystitidy a tenezmy, zvýšená frekvence defekací, případně mírné průjmy v důsledku radiační proktitidy a kolitidy. Tyto reakce obvykle nastávají ve druhé polovině léčby a odezní do dvou měsíců po jejím ukončení. Jsou poměrně lehce zvládnutelné dietními a režimovými opatřeními, případně medikamentózní léčbou (analgetika, spazmolytika, antidiaroika, chinolonová chemoterapeutika). K možným, ale vzácným akutním komplikacím patří ještě akutní močová retence, hematurie, profúzní průjmy a krvácení z konečníku. Frekvence takových závažnějších komplikací se pohybuje okolo 1-3 % v závislosti na použité technice.

Pozdní nežádoucí účinky radioterapie jsou důsledkem poškození vaskulatury a vazivové tkáně v důsledku reakce těchto buněk s IR. Klinickým důsledkem je tzv. radiační fibróza, projevující se atrofií sliznic, stenózami, tvorbou teleangiektázií nebo v nejtěžší formě tvorbou postradiačních vředů či píštělí. Míra těchto nežádoucích účinků je závislá na dávce záření aplikovaného na daný orgán, ale souvisí též s mírou akutní radiační reakce a v některých raritních případech je určována genotypem jedince (existují jedinci se sníženou tolerancí IR v důsledku insuficiencí enzymů a proteinů reparujících poškození DNA způsobené IR). Tyto nežádoucí účinky vznikají nejčastěji v období 1-3 let po ukončení radioterapie, jejich vznik je pozvolný a velmi špatně ovlivnitelný. V klinickém obraze dominuje krvácení z konečníku, případně perzistující tenezmy, v důsledku postradiační proktitidy, která je potvrzena typickým endoskopickým obrazem a histologickým nálezem.

Lehčí formy dobře reagují na protizánětlivá léčiva, u těžších forem je nutné provedení koagulace teleangiektázií laserem. U nejtěžších forem je nutný chirurgický výkon na rektu. Postradiační cystitida je mnohem méně častým problémem. Z klinických projevů dominuje hematurie a snížení kapacity močového měchýře. Dalšími možnými problémy jsou stenóza ureTab. (zejména po brachyterapii) a impotence. Inkontinence (moči či stolice) je zcela raritní. Tab. 3 uvádí publikované frekvence pozdních nežádoucích účinků.

Tab. 3 – Nejčastější pozdní následky radioterapie (gr 3 nebo 4 podle RTOG) a frekvence jejich výskytu

Adjuvantní léčba je léčbou kladoucí si za cíl eradikovat potenciální mikroskopickou reziduální nemoc, lokálně nebo lokoregionálně. Je indikována po radikální prostatektomii od stadií pT3a výše, bez ohledu na pooperační hladinu PSA. Tab. 4 ukazuje výsledky randomizovaných studií, ze kterých vychází tato indikace. Je ovšem třeba uvést, že toxicita léčby je v takových situacích vyšší, neboť nežádoucí účinky obou použitých modalit (chirurgie a radioterapie) se nejméně sčítají, ale spíše se potencují.

Tab. 4 – Výsledky publikovaných studií fáze III
hodnotících efekt radioterapie po radikální prostatektomii

Kombinace s hormonální léčbou

Karcinom prostaty je v době diagnózy v naprosté většině případů hormonálně dependentním nádorem. Aplikace hormonální léčby (androgenní deprivace) potlačuje prorůstové účinky androgenů a zpomaluje nebo zcela zastavuje růst nádorových buněk. U některých subpopulací nádorových buněk může androgenní deprivace vést k indukci apoptózy. V kombinaci s radioterapií není mechanismus účinku jasný, může se jednat o prostý aditivní účinek, ale též o jistou formu synergního mechanismu. Androgenní deprivace snižuje dávku záření nutnou k dosažení kontroly nádoru.(4) V každém případě je v kurativních indikacích hormonální léčba doplňkem k radioterapii a nemůže ji nikterak nahrazovat. V kombinovaných postupech je hormonální léčba indikována v neoadjuvantní indikaci (u nádorů střední a vysoké rizikové skupiny) nebo v adjuvantní indikaci (u vysokého rizika).

Tab. 5 ukazuje výsledky vybraných provedených randomizovaných studií. Neoadjuvantní hormonální léčba není vzhledem ke krátkému trvání (3-9 měsíců) a příznivému profilu nežádoucích účinků kontroverzní indikací. Adjuvantní hormonální léčba je vzhledem ke své délce (2-3 roky) a možným nežádoucím účinkům (metabolický syndrom, deprese, ztráta svalové hmoty, osteoporóza, gynekomastie, impotence) kontroverznější otázkou. V současnosti je standardem její indikace u nádorů vysokého rizika, bez ohledu na to, zda je pacient zařazen do této skupiny pro T2c nádor nebo pro Gleason skóre 9. Z klinické zkušenosti víme, že grading nádoru je u karcinomu prostaty významnějším prognostickým faktorem než samotné stadium, a proto by bylo vhodné lépe stratifikovat rizikovost onemocnění a indikovat dlouhodobou hormonální manipulaci zejména u nejvíce rizikové skupiny.

Tab. 5 – Výsledky vybraných studií fáze III
hodnotících kombinaci hormonální léčby a radioterapie

Závěr

Z uvedených výsledků je zřejmé, že pro časná stadia karcinomu prostaty (nízké riziko) je radioterapie (zevní nebo v kombinaci s brachyterapií) metodou dosahující vysokého procenta (okolo 90-95 %) vyléčení s minimem závažnějších nežádoucích účinků. U nádorů středního a vysokého rizika je v kombinaci s dočasnou hormonální terapií rovněž efektivní, s 5letým přežíváním bez biochemického selhání mezi 60-70 %. I u nádorů s velmi vysokým rizikem (bez známek diseminace) vede zařazení radioterapie do primární léčby ke dramatickému zlepšení jak biochemické kontroly, tak celkového přežití, s 5letým přežíváním bez PSA relapsu mezi 50-60 %. Závažná toxicita v současnosti nepřekračuje 2-5 % (s výjimkou poruch potence). Je nutné znovu zdůraznit, že radioterapie je mimořádně citlivá na technické vybavení, přesnost, kvalitu provedení a zkušenosti personálu.

Adjuvantní radioterapie je indikována pro stadia pT3a (extrakapsulární šíření) a vyšší bez ohledu na pooperační hladinu PSA. Pro srovnání chirurgické léčby a radioterapie nemáme žádné podklady ve smyslu randomizovaných klinických studií. Je třeba tedy vycházet z publikovaných klinických sérií a z jejich srovnání. Vzhledem k proměnným spojeným s kvalitou provedení radioterapie i chirurgické léčby jsou takové informace pouze orientační. V ideální situaci by tedy nemocný měl volit na základě dat o úspěšnosti léčby a frekvenci nežádoucích účinků pro jednotlivá pracoviště a sám vážit rizika a zisky léčby.


O autorovi: MUDr. Jiří Kubeš, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Ústav radiační onkologie

e-mail: jiri.kubes@fnb.cz

Ohodnoťte tento článek!