Postavení statinů v kardiologii

MUDr. Renata Cífková, CSc

Pracoviště preventivní kardiologie IKEM, Praha

Klíčová slova

lovastin • pravastin • simvastin • fluvastatin • atorvastin • cerivastatin • prevence ICHS • kombinace hypolipidemik

Statiny, inhibitory hydroxymetyl-koenzym A reduktázy, jsou v současné době nejúčinnější hypolipidemika s účinkem především na LDL cholesterol. U osob s manifestní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) snižují koronární i celkovou mortalitu. U vysoce rizikových jedinců v primární prevenci jsou schopny snížit incidenci koronárních příhod. Objevení statinů je svým významem srovnáváno s objevem penicilinu.

V České republice je v současné době registrováno šest statinů: lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin (Tab. 1). Ačkoliv se jedná o látky podobné chemické struktury (Obr. 1), liší se svým původem, rozpustností a farmakokinetickými vlastnostmi (Tab. 2).

Prvním objeveným statinem byl mevastatin (compactin), který nebyl nikdy uveden na trh. Byl izolován z plísně Penicilium citricum. Lovastatin, simvastatin a pravastatin jsou rovněž deriváty plísní. Pravastatin byl objeven v moči zvířat, kterým byl podáván mevastatin. Jedná se o purifikovaný derivát mevastatinu. Simvastatin je polosyntetická látka, která je chemickým analogem lovastatinu. Ostatní statiny jsou již čistě syntetické.

Mechanismus účinku a farmakologie statinů

Mechanismus účinku

Všechny statiny inhibují 3 – hydroxy3- metylglutaryl-koenzym-A reduktázu, enzym zaujímající klíčovou úlohu v syntéze cholesterolu. Podávání statinů navíc zvyšuje počet LDL receptorů v játrech (4). Tímto aditivním mechanismem je možné vysvětlit, proč homozygoti s familiární hypercholesterolémií, kterým chybí LDL receptory, patří k nejvíce rezistentním pacientům v léčbě statiny.

Účinnost statinů

Statiny snižují LDL cholesterol o 25 až 40 % (event. více v případě atorvastatinu), celkový cholesterol o 20 – 30 %, triglyceridy o 5 – 20 % v závislosti na výchozí hladině (pokles je tím větší, čím větší je iniciální koncentrace triglyceridů) a vedou k mírnému vzestupu HDL cholesterolu o 5 – 10 %.

Studie CURVES (6) porovnávala účinnost atorvastatinu se simva-, prava-, lovaa fluvastatinem. Na základě výsledků této studie je možné uzavřít, že z hlediska snížení LDL cholesterolu odpovídá dávka 10 mg atorvastatinu (– 38% snížení LDL cholesterolu) 20 až 40 mg simvastatinu (35 až 41% snížení LDL cholesterolu) nebo 40 – 80 mg lovastatinu (31 – 48% snížení LDL cholesterolu). Pravastatin v dávce 40 mg denně snížil hladinu LDL cholesterolu o 34 %. Fluvastatin byl testován v nejvyšší dávce 40 mg, která snížila LDL cholesterol v průměru o 23 %.

Nelipidové účinky statinů

Statiny ovlivňují některé parametry, které nejsou závislé na hladině lipidů (8), např. antiagregační účinek (nejvíce vyjádřený u pravastatinu), inhibici proliferace hladkých svalových buněk ve stěně cévní (nejvíce vyjádřen u fluvaa simvastatinu, částečně u lovastatinu), snížení hladiny C-reaktivního proteinu (pravastatin, atorvastatin).

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky statinů nejsou časté. Nejčastěji se vyskytuje myopatie (0,5 %), projevující se bolestmi ve svalech či svalovou únavou provázenou vzestupem kreatinfosfokinázy a asymptomatická elevace jaterních enzymů (1,9 %). Myopatie i zvýšení jaterních enzymů po přerušení léčby mizí. Ojediněle byly popsány i těžší reakce, včetně rabdomyolýzy, provázené přechodným selháním ledvin. Rizikovou skupinu v tomto případě představují nemocní užívající současně se statiny cyklosporin A, erytromycin, kortikoidy, gemfibrozil nebo kyselinu nikotinovou. Další možné nežádoucí účinky jsou gastrointestinální obtíže (dyspepsie, někdy zácpa), bolesti hlavy, nespavost, kopřivka nebo svědění.

Regrese aterosklerózy

Zavedení kvantitativní koronarografie bylo nezbytným předpokladem pro provádění regresních studií (Tab. 3). Byly relativně snáze realizovatelné, protože nevyžadovaly tisícové soubory pacientů. I když angiografické studie (14) používaly rozdílná kritéria pro výběr pacientů, různé výchozí koncentrace cholesterolu i různé dávky léků a dobu léčby, prokázaly, že progrese plátů je častá v neléčené skupině (40 – 50%). Léčbou statiny lze zpomalit progresi (cca o jednu třetinu) a častěji navodit regresi plátů. Přestože regresní studie

neměly dostatečnou statistickou sílu k průkazu snížení klinických příhod, byly malé anatomické změny provázeny větším poklesem klinických příhod, než se očekávalo (5). To nasvědčovalo tomu, že léčba statiny může vést k regresi lézí s vysokým obsahem lipidů, které jsou náchylné k ruptuře, nebo, že statiny působí jiným mechanizmem, nezávislým na anatomické regresi.

Prevence ICHS

Sekundárně preventivní studie

V posledních několika letech byly dokončeny randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé klinické studie snižující koncentraci LDL cholesterolu statiny u pacientů v sekundární prevenci (Tab 4). Snížení LDL cholesterolu statisticky významně snižuje riziko úmrtí a koronárních příhod u většiny pacientů s manifestní ICHS.

První z těchto studií byla Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S), ve které byl simvastatin podáván nemocným s manifestní ICHS a středně závažnou hypercholesterolémií. Byla snížena celková mortalita, stejně tak jako výskyt koronárních příhod (10).

V dalších dvou sekundárně preventivních studiích CARE (9) a LIPID (13) byl podáván pravastatin. Ve studii CARE byl významně snížen počet fatálních a nefatálních koronárních příhod, zatímco ve studii LIPID byla snížena jak celková, tak koronární mortalita v léčené skupině.

Nemocní ve studii CARE a LIPID měli nižší vstupní hladinu LDL cholesterolu než pacienti ve studii 4 S. Ve studii CARE měli všichni nemocní vstupní hladinu cholesterolu Primárně preventivní studie

Pro statiny v primární prevenci existuje méně dat (Tab. 4). Dosud byly publikovány dvě velké studie West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS, 12) a Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS /TexCAPS, 3). WOSCOPS zahrnula muže středního věku se středně závažnou hypecholesterolémií, mnoho z nich bylo kuřáků. Bylo dosaženo signifikantního snížení počtu sledovaných příhod, nikoliv však mortality. Snížení relativního rizika ve studii AFCAPS/TexCAPS bylo podobné jako v sekundárně preventivních studiích se statiny. Hlavní rozdíl byl v absolutním počtu klinických příhod. Hlavním poučením ze studií WOSCOPS a  AFCAPS/TexCAPS je, že s výjimkou extrémních zvýšení hladiny lipidů jsou samotné lipidy relativně slabým prediktorem rizika v individuálních případech.

Statiny a cévní mozkové příhody

Vedlejším produktem velkých klinických studií se statiny je snížení výskytu cévních mozkových příhod (– 31% ve studii CARE, 11), i když mechanizmus není zcela jasný (2). Statiny snižují výskyt koronárních příhod, a tím i rozsáhlých infarktů přední stěny s vývojem aneurysmatu, které je predilekčním místem pro vznik trombů. Řada studií prokázala, že statiny zpomalují vývoj aterosklerózy v karotickém řečišti a stabilizují pláty.

Statiny a akutní koronární syndrom

Většina velkých klinických studií se statiny zahrnula nemocné nejdříve 3 až 6 měsíců po akutním infarktu myokardu nebo epizodě nestabilní anginy pectoris. Dosud chybí průkaz, že zahájení hypolipidemické léčby v časné fázi hospitalizace pro akutní koronární syndrom (1) snižuje výskyt následných příhod, případně mortalitu. Tuto otázku řeší studie MIRACL (11).

Ovlivnění prognózy nemocných po transplantaci srdce

Nejvyšší úmrtnost nemocných po transplantaci srdce je v časném pooperačním období, kdy jsou nejčastější příčinou úmrtí chirurgické komplikace a selhání štěpu. V dalším období umírá nejvíce nemocných na infekční komplikace. V pozdním potransplantačním období, kterým rozumíme období delší než 1 rok po transplantaci, umírá většina nemocných náhle jako projev postižení věnčitých tepen štěpu. Histologicky jde o proliferaci intimy, postihující především větve druhého a třetího řádu, což se na koronarogramu projevuje vychudnutím periferie. Někdy se tato forma vyskytuje v kombinaci s typickými aterosklerotickými pláty.

60 – 80% nemocných po transplantaci srdce má zvýšené hladiny cholesterolu. Jak prednison, tak cyklosporin A, které jsou součástí standardní imunosupresivní léčby, navozují dyslipidémii. Kortikosteroidy podporují aktivitu karboxylázy acetylkoenzymu A, podporují syntézu volných mastných kyselin a inhibují lipoproteinovou lipázu. Cyklosporin inhibuje klíčový enzym v syntéze žlučových kyselin 26-hydroxylázu, snižuje syntézu žlučových kyselin z cholesterolu, a tím i transport cholesterolu do střeva. Kortikoidy podporují vznik inzulinorezistence, snižují HDL cholesterol a zvyšují koncentraci triglyceridů.

Pravastatin v dávce 40 mg, jehož podávání bylo zahájeno 2 týdny po transplantaci srdce, snížil kromě hladin cholesterolu i výskyt rejekce a zlepšil jednoroční přežívání (7). Obdobné výsledky ve čtyřletém sledování byly získány pro simvastatin (15).

Jaké jsou cílové hodnoty lipidů?

Podle Společných doporučení Evropské kardiologické společnosti, Evropské společnosti pro aterosklerázu, Evropské společnosti pro hypertenzi a dalších odborných společností (18) je cílem dosáhnout hladiny celkového cholesterolu Kdy zahajovat hypolipidemickou léčbu?

Podle stávajících doporučení u nemocných v sekundární prevenci zahajujeme hypolipidemickou léčbu, jestliže režimovými opatřeními nedosáhneme cílových hodnot. V primární prevenci o zahájení léčby současně rozhoduje přítomnost ostatních rizikových faktorů a absolutní riziko koronární příhody větší než 20 % v následujících deseti letech.

Jak často kontrolovat účinnost hypolipidemické léčby?

Léčbu zahajujeme nejmenší dávkou statinů s výjimkou těžších dyslipidémií (Tab. 5). Po zahájení hypolipidemické léčby provedeme první laboratorní kontrolu za 6 – 8 týdnů (celkový cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy, vypočtený LDL cholesterol, AST, ALT, GMT a CK). Jestliže dosáhneme cílových hodnot lipidových parametrů a nejsou přítomny nežádoucí účinky, provedeme další kontrolní vyšetření včetně odběru za 6 – 12 týdnů. Jestliže i při této druhé kontrole je dosaženo cílových hodnot bez přítomnosti nežádoucích účinků, jsou plně dostačující kontroly v intervalu 6 měsíců.

S jakými hypolipidemiky je vhodné statiny kombinovat?

Statiny jsou suverénními léky u izolované hypercholesterolémie. V této indikaci je lze vhodně kombinovat s pryskyřicemi. Pryskyřice se nevstřebávají z trávicího traktu a místem jejich působení je střevo, kde přerušují enterohepatální cyklus žlučových kyselin. Aby nedocházelo k interferenci s ostatními léky, je třeba ostatní medikaci podávat 1 hod před nebo 3 hodiny po podání pryskyřice.

Statiny se dnes užívají i v léčbě kombinované dyslipidémie. Pokud koncentrace triglyceridů nepřesáhne 4 mmol/l, léčbu obvykle zahajujeme statiny. K dosažení cílových hodnot je v řadě případů nutná kombinace s fibráty. Pravastatin, fluvastatin a cerivastatin v kombinaci s fibráty mají menší pravděpodobnost vzniku nežádoucích interakcí. Vzhledem k možnému riziku specifických nežádoucích komplikací patří kombinovaná léčba statiny a fibráty do rukou specialisty.

Závěrem lze řící, že statiny patří mezi bezpečná a účinná hypolipidemika, která významným způsobem zlepšují prognózu nemocných v sekundární i primární prevenci ICHS. Jejich podávání je v sekundární prevenci indikováno, pokud nefarmakologickou léčbou nedosáhneme cílových hodnot (celkový cholesterol 20 % v následujících deseti letech. Primární a sekundární prevence cévních mozkových příhod je předmětem řady probíhajících velkých klinických studií. Brzy budeme znát odpověď, zda agresivní léčba statiny, zahájená při hospitalizaci pro akutní koronární syndrom, dokáže zabránit další ischemické příhodě.

Literatura

1. Crea F., Biasucci L. M., Buffon A., et al.: Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1997; 80(5A): 10E-16E

2. Crouse J. R., Byington R. P., Hoen H. M., Furberg C.D.: Reductase inhibitor monotherapy and stroke prevention. Arch Intern Med 1997; 157: 1305-10

3. Downs J. R., Clearfield M., Weis S., et al.: for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary Prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with awerage cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615-22

4. Dujovne C. A.: New lipid lowering drugs and new effects of old drugs /review/. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 362-368

5. Gould A. L., Rossouw J. E., Santanello N. C., et al.: Cholesterol reduction yields clinical benefit. A new look at old data. Circulation 1995; 91: 2274-82

6. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al.: Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The CURVES study). Am J Cardiol 1998; 81: 582-587

7. Kobashigawa J. A., Katznelson S., Laks H., et al.: Effect of pravastatin on outcome after cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 621-627

8. Rosenson S., Tangeny Ch. C.: Antiatherotrombotic properties of statins. JAMA 1998; 279: 1643-50

9. Sacks F. M., Pfeffer M. A., Moye L. A., et al.: The eefect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9

10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of Cholesterol lowering in 4444 patients with coronary artery disease (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9

11. Schwartz G. G., Oliver M. F., Ezekowitz M. D. et al.: Rationale and design of the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infaction. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 578-581

12. Shepherd J., Cobbe S. M., Fird 1, et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1301-7

13. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1349-57

14. Vaughan C. J., Gotto A. M., Basson C. T.: The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 1-10

15. Wenke K., Meiser B., Thiery J. et al.: Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation (A four-year randomized trial). Circulation 1997; 96: 1398-1402

16. Wood D.A., DeBacker G., Faegerman O.et al.: Prevention of coronary disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur. Heart J. 1998;19:1434-1503.

e-mail: renata.cifkova@medicon.cz

Tab. 1 – Přehled statinů registrovaných v ČR k 30. 9. 2000
Účinná látka Název Výrobce
lovastatin, tbl. 20 a 40 mg Lovacard Merck Sharp & Dohme / Léčiva
generický tbl. 20 mg Medostatin Medochemie
generický tbl. 20 mg Holetar Krka
simvastatin, tbl. 10, 20 a 40 mg Zocor Merck Sharp & Dohme
generický, tbl. 10, 20 a 40 mg Simgal Galena
generický, tbl. 10 a 20 mg Vasilip Krka
pravastatin, tbl. 10 a 20 mg Lipostat Bristol-Myers Squibb
fluvastatin, tbl. 20 a 40 mg Lescol Novartis
(připravuje se registrace tbl 80 mg SR)
atorvastatin, tbl. 10, 20 a 40 mg Sortis Parke-Davis (Pfizer)
Tab. 2 – Statiny chronologicky podle objevení,
biochemické a farmakologické vlastnosti
dělení generický název aktivní látka/ rozpustnost mechanizmus poločas (h)
prolék CYP 3A4
první generace lovastatin prolék lipofilní X 2 – 3
(deriváty plísní,
fermentační produkty) pravastatin aktivní látka hydrofilní 1
druhá generace simvastatin prolék lipofilní X 2 – 3
(polosyntetická látka)
třetí generace fluvastatin aktivní látka hydrofilní 0,5
(syntetická látka, racemát)
čtvrtá generace atorvastatin aktivní látka lipofilní X 13 – 16
(syntetické látky,
čisté enancioméry) cerivastatin aktivní látka hydrofilní X 2 – 3
Tab. 3 – Přehled hlavních angiografických studií vlivu na koronární nemoc
Studie Popis studie Délka (roky) % snížení Kontrola Léčba Klinické příhody
(literatura) LDL–C
FATS (7) 146 pacientů 2,5 46 46 % prog 21 % prog snížení
lovastatin 40 – 80 mg/den 11 % reg 32 % reg
(+ colestipol)
MARS (8) 270 pacientů 2,2 38 41 % prog 29 % prog nevýznamné snížení
lovastatin 40 mg 2x denně 12 % reg 23 % reg
CCAIT (9) 331 pacientů 2 29 50 % prog 33 % prog nevýznamné snížení
lovastatin 20 – 80 mg/den 7 % reg 10 % reg
MASS (10) 381 pacientů 4 31,4 32 % prog 23 % prog nevýznamné snížení
simvastatin 20 mg/den 12 % reg 18 % reg
REGRESS (11) 885 pacientů 2 29 ? ? snížení
pravastatin 40 mg/den
PLAC–I (12) 408 pacientů 3 28 50 % prog 37 % prog snížení
pravastatin 40 mg/den 15 % reg 21 % reg
CIS (13) 254 pacientů 2,3 35 53,5 % prog 34,6 % prog bez rozdílu
simvastatin 40 mg/den 12,9 % reg 18,3 % reg
LCAS (14) 340 pacientů 2,5 23,9 39,1 % prog 28,7 % prog nevýznamné snížení
fluvastatin 20 mg 2x denně 8,3 % reg 14,6 % reg
Tab. 4 – Přehled hlavních intervenčních studií vlivu statinů
na koronární a mozkové příhody
Pokles
Studie Charakteristika studie Délka (roky) LDL–C (%) Mortalita Úmrtí na Cévní mozková (literatura)
(%) KN (%) příhoda (%)
4S (18) 4 444 pacientů, HCH, KN 5,0 35 30 42 30
simvastatin 10 – 40 mg/den
WOSCOPS 6 595 pacientů, HCH, bez KN 4,9 26 22 33 11 (nevýznamné)
pravastatin 40 mg/den (nevýznamné)
CARE (20) 4 159 pacientů, NCH, KN 5,0 28 8 19 31
pravastatin 40 mg/den (nevýznamné)
AFCAPS/ 6 605 pacientů, NCH, bez KN 5,2 25 ? 36 ?
TexCAPS (22) lovastatin 20 – 40 mg/den
LIPID (23) 9 014 pacientů, NCH, KN 6,1 25 22 24 19
pravastatin 40 mg/den
Tab. 5 – Dávkování statinů
Název Zahajovací dávka (mg/den) Denní dávka (mg/den)
atorvastatin 10 10 – 80
cerivastatin 0,1 0,1 – 0,3
fluvastatin 20 – 30 20 – 80
lovastatin 20 10 – 80
pravastatin 10 nebo 20 10 – 40
simvastatin 5 – 10 5 – 40
Postavení statinů v kardiologii
Ohodnoťte tento článek!