Postižení ledvin u mnohočetného myelomu a novinky v léčbě

Souhrn

Postižení ledvin u mnohočetného myelomu je velmi časté a v různé míře může postihnout až 50 % pacientů s touto nejčastější hematologickou malignitou. Etiologie poškození ledvin je multifaktoriální, ale zásadní roli zde hraje zvýšená produkce volných lehkých řetězců, které jsou filtrovány do moči a zde způsobují různé formy renálního poškození. Mezi nejzávažnější patří tubulární poškození (myelomová, nebo také cast nefropatie), které je nejčastější příčinou akutního renálního selhání u mnohočetného myelomu. Glomerulární poškození je typické pro AL amyloidózu či nemoc z ukládání lehkých řetězců, které se manifestují zejména nefrotickým syndromem. Včasná a adekvátní chemoterapie zaměřená na rychlé snížení koncentrace lehkých řetězců v séru může zabránit rozvoji renálního selhání. V současné době lze za tímto účelem použít nové terapeutické postupy (kombinace vysokodávkovaného dexametazonu s bortezomibem nebo thalidomidem nebo lenalidomidem), které jsou schopny navodit hematologickou odpověď během několika dní. Při selhání ledvin na podkladě myelomové nefropatie je možné urychlit odstraňování lehkých řetězců ze séra pomocí dialýzy s vysokopropustnou membránou (HCO, high cut-off dialýza). Použitím této metody lze zvýšit šance na reparaci renální funkce z 20 na 80 %. I když se celková prognóza nemocných s mnohočetným myelomem a jejich přežívání dramaticky zlepšily, situace v případě přítomnosti selhání ledvin zůstává stále závažná.

Klíčová slova mnohočetný myelom • myelomová ledvina • akutní renální selhání • dialýza s high cut-off membránou Summary

Rysava, R. Kidney damage in multiple myeloma and news about its treatment Kidney damage in multiple myeloma is very common and to various extent, it can affect up to 50% of patients suffering from this most common haematological malignancy. Aetiology of kidney damage is multifactorial, but crucial role is played by light chains which are filtered into the urine, where they cause various forms of renal damage. Among the most serious of those is tubular damage (myeloma or cast nephropathy), which is the most common cause of acute renal failure in multiple myeloma. Glomerular damage is typical for AL amyloidosis or disease caused by deposition of light chains, which manifest mostly by nephrotic syndrome. Timely and adequate chemotherapy focused on quickly lowering the levels of light chains in the serum can help stop the development of renal failure. New therapeutic procedures can currently be used to this effect (combination of high dose dexamethasone with bortezomib or thalidomide or lenalidomide), which are able to induce a haematological response in a matter of days. In cases of kidney failure caused by multiple myeloma, it is possible to accelerate removal of light chains from the serum using high cut-off dialysis. This method can increase the chances of reparation of renal function from 20% to 80%. Even though the overall prognosis for patients with multiple myeloma and their survival have dramatically improved in recent years, the situation in cases of presence of kidney failure remains dire.

Key words multiple myeloma • myeloma kidney acute renal failure • high cut-off dialysis Mnohočetný myelom (MM), jinak také plazmocytom či Kahlerova choroba, je maligní onemocnění z plazmatických buněk s infiltrací kostní dřeně. Tvoří asi 1 % všech malignit a až 10 % všech zhoubných hematologických onemocnění. Incidence MM se pohybuje kolem 3–4 nemocných na 100 000 osob, přičemž se zvyšuje s věkem (u nemocných nad 70 let to může být 5–10 nemocných na 100 000).(1) Skoro polovina nemocných s nově diagnostikovaným MM má nějakou formu poškození ledvin, přičemž závažnou renální insuficienci (sérový kreatinin nad 170 µmol/l) má 20 % z nich a léčbu akutní dialýzou vyžaduje skoro 10 % nemocných.(1, 2) MM je nejčastější malignitou způsobující poškození ledvin a až 2 % nemocných v pravidelném dialyzačním léčení (celosvětově asi 5000 nových nemocných ročně) má selhání ledvin právě v souvislosti s MM.(3) Pacienti s MM a ireverzibilním selháním ledvin mají prokazatelně kratší dobu přežití než ti s MM a bez selhání ledvin, ale včas zahájená adekvátní chemoterapie může vést k odpojení od dialýzy až u poloviny nemocných.(1, 2) Pacienti s terminálním selháním ledvin v dialyzačním programu mají 2,77krát vyšší riziko úmrtí než nemocní se selháním ledvin jiné etiologie.(4) Patologický podklad onemocnění tkví v nadměrné produkci imuno globulinů plazmatickými buňkami. Nekontrolovaná proliferace klonu plazma tických buněk je zodpovědná nejen za produkci imunoglobulinů či jejich částí (lehkých řetězců, LC), ale vede i k poruše vyzrávání ostatních plazmocytů, a tím ke snížení syntézy vlastních pro tilátek s určitým stupněm humorálního imunodefi citu. Produkci plazmatických buněk významně ovliv ňuje především růstový faktor interleukin 6 (IL-6), v součinnosti s jinými cytokiny (zvl. interleukinem 1 a tumor necrosis faktorem ?). Vedle kompletních imunoglobulinů (nejčastěji IgG – kolem 50 % všech MM, dále IgA – 20 %) se u MM často tvoří ve velkém množství monoklonální LC (? či ?), jejichž volnou frakci můžeme detekovat v séru jako volné LC (sFLC – serum free light chain).(5) Izolovaná produkce LC se vyskytuje asi u 16–20 % všech MM. U řady nemocných s MM dochází k rozvoji Bence-Jonesovy proteinurie (BJP), stavu, kdy LC či jejich fragmenty přecházejí do moči pa cientů. Přítomnost monoklonální komponenty (také označované jako paraprotein) v séru a moči přináší řadu klinických problémů včetně poškození ledvin a jejich vý znam stoupá s prodlužující se dobou přežití pacientů s MM.
Všechny typy imu noglobulinů, a zejména pak FLC, mohou způsobovat renální poškození.(6) Jejich jak přímý, tak nepřímý toxický efekt může vést ke glomerulární i tubulární dysfunkci. FLC nebo jejich fragmenty mohou tvořit intratubulární depozita ve formě válců (myelomová ledvina), mohou precipito vat jako krystaly v tubulárních buňkách (Fanconiho syndrom), deponovat se v tubulární a glomerulární bazální membráně a mezangiu ve formě granulárních depozit (LCDD – light chain deposition disease, nemoc z ukládání lehkých řetězců) nebo kondenzovat jako amyloidové fibrily ve stěně cév a glomerulů (AL, amyloidóza). Méně často se můžeme setkat s poškozením ledvin, které má charakter membranoproliferativní glomerulonefritidy (zejména má-li paraprotein charakter kryoglobulinu) či tubulointersticiální nefritidy (Tab. 1). Vzhledem ke klíčovému významu funkce ledvin pro průběh MM má včasné, efektivní a specifické léčení selhání ledvin velmi podstatný význam.

Lehké řetězce a ledviny

Ledviny jsou ústředním orgánem odpovědným za metabolismus LC. I u zdravých jedinců lze prokázat malé množství FLC v séru, z nichž minimální množství (méně než 50 mg/den) je vylučováno močí. Tyto řetězce cirkulují v krvi ve formě monomerů (LC ?, m. h. 22,5 kDa) či dimerů (LC ?, m. h. 45 kDa) a jejich filtrace glomeruly závisí právě na jejich molekulové hmotnosti (40 % v případě LC ?, 20 % v případě LC ?).(7) Za normálních okolností je 99 % profiltrovaných LC reab sorbováno (po vazbě na megalin/cubilinový receptorový systém) a hydrolyzováno epitelem proximálních tubulů (prostřednictvím klatrin-dependentního endosomo-lyzosomálního systému) na aminokyseliny a peptidy. Jakákoli forma tubulárního poškození snižuje reabsorpci a degradaci LC, a tím zvyšuje jejich exkreci. V případě BJP však může v konečném dů sledku dojít k rozvoji specifického poškození led vin (myelomová ledvina), v němž hraje, i přes možnou účast dalších patogenetických mechanismů, ústřední roli zvýšená koncentrace LC v moči (mechanismem zvýšené filtrace z krve, ale i poruchou zpětné resorpce). Laboratorně byla prokázána interference BJP s tubulárními funkcemi – tvorbou amoniaku, glukoneogenezí, metabolismem para aminohippurátu či aktivitou buněčné Na+-K+-de pendentní ATPázy. Při těžším poškození dochází po reabsorpci k intracelulární precipitaci LC, ruptuře lyzosomů a buněčné smrti. FLC aktivují kaspázu 3 a 9 v buňkách proximálního tubulu a vedou k jejich apoptóze prostřednictvím kinázy ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1).(8) Příčina rozdíl ného působení paraproteinu u jednotlivých onemocnění zůstává stále neobjasněna. Je však zřejmé, že závisí (alespoň zčásti) na fyzikálních a chemických vlastnostech paraproteinu. I když ?-řetězce bývají obvykle považovány za více nefrotoxické (pro svoji větší tendenci k polymerizaci), imunotyp BJP nemá pravděpodobně v celém procesu signifikantní vý znam. Nebyl prokázán ani vliv velikosti LC či stupně jeho polymerizace a glykosylace na vznik depozit.

Myelomová nefropatie

Myelomová nefropatie (myelomová ledvina nebo také „cast nephropathy“) je nejčastějším typem poškození ledvin u MM (tvoří více než 30 % všech případů), ale současně způsobuje až 90 % všech akutních renálních selhání u nemocných s MM. Příliš velké množství FLC filtrujících se z krve do moči nestačí renální proximální tubuly zpětně resorbovat a FLC se hromadí v distálních tubulech, kde se váží přes specifickou, aminokyseliny vážící doménu (CDR3) na Tamm-Horsfallův protein (uromodulin). Zde pak tvoří shluky (válce) v luminu kanálků s ná sledným rozvojem obstrukce, retrográdní dilatace a nekrózy tubulů a celého nefronu. Tyto změny jsou doprovázeny vznikem tubulointersticiálního zánětu (aktivace NF-?B a mitogen-aktivujících proteinkináz s následným uvolněním cytokinů a chemokinů atrahujících zánětlivými elementy) a produkcí profibrogenních faktorů, jako je TGF-ß (transformig growth factor) a některých matrix proteináz, výsledkem čehož je vznik intersticiální fibrózy.(9) Obstrukce tubulů je principiálně vratná, avšak pokud trvá delší dobu, následují atrofie tubulů a intersticiální fibróza. Akutní poškození ledvin tak přejde do nevratného terminálního selhání ledvin. Jako horní hranice sFLC, která je již velmi riziková pro rozvoj myelomové ledviny, se uvádí 500 mg/l. Proto je u všech nemocných s nejasným akutním selháním ledvin a koncentrací FLC nad 500 mg/l nutné tento typ poškození ledvin zvažovat.(10) V histologickém obraze je tato forma charakterizována nálezem velkých, laminovaných válců v distálních a sběrných ka nálcích (zřídka v proximálních tubulech, vzácně v Bowmanově prostoru) (Obr. 1).(11) Tyto válce jsou tvořeny hlavně LC, dále pak fibrinogenem, albuminem, uromodulinem (Tammův-Horsfal lův protein – produkt epitelu sběrných kanálků a Henleovy kličky) a polyklonálními LC imunoglobuliny. Válce bývají obklo peny mnohojadernými buňkami (giant cells), které vznikají nejspíše z makrofágů migrujících z inter sticia. Často v ledvinách nacházíme různý rozsah poškození i proximálního tubulár ního epitelu, manifestující se od elektronmikro skopicky prokazatelné atrofie kartáčového lemu přes známky vakuolizace buněk, jejich deskva mace, koagulační nekrózy až k obrazu akutní tubulární nekrózy. Spolu s těmito změnami nachá zíme i známky intersticiální nefritidy. Elektron mikroskopicky jsou dále patrné známky zvýšené endocystické a lyzosomální aktivity tubulárního epitelu s atypickými či porušenými lyzosomy a intralyzosomálními krystaloidními strukturami (fragmenty LC). Výsledkem těchto dějů je dysrupce epitelu tubulů s následným únikem LC do intersticia, kde spouští zánětlivou reakci s migrací polymorfonukleárů i lymfocytů. Imunofluorescenčním vyšetřením lze prokázat monoklonální depozita LC v buňkách proximálních tubulů, podél bazálních membrán tubulů i v intersticiu. Rozsah změn koreluje s počtem válců, ale nikoli s hladinou LC či sérovou koncentrací kreatininu. AL amyloidóza

Pro postižení ledvin u AL amyloidózy je typické extracelulární ukládání LC (dominantně ?) v glomerulech či cévní stěně glomerulárních kapilár. Tato depozita se barví pozitivně konžskou červení a vykazují žlutozelené zbarvení při pozorování v polarizačním mikroskopu. Pro rozlišení jednotlivých typů amyloidóz (kterých je nyní popsáno více než 30) je nutný průkaz specifického fibrilárního prekurzoru pomocí imunofluorescenčního či imunohistochemického vyšetření vzorků (Obr. 2). V elektronové mikroskopii lze pak diagnózu potvrdit nálezem náhodně uspořádaných fibril 9–11 nm širokých a 1 µ širokých.

Incidence AL amyloidózy se pohybuje kolem 10 případů/1 milión. MM komplikuje v 10–15 % případů a dominantně postiženým orgánem jsou ledviny, což se projevuje těžkým nefrotickým syndromem. Pokud jsou depozity dominantně postiženy cévy, pak bývá proteinurie malá a nemocní mají spíše známky pokročilé renální insuficience.(12)

LCDD (nemoc z ukládání lehkých řetězců)

LCDD je onemocnění s dominantní depozicí LC ? (typ I a IV) především v ledvinách, ale i jiných orgánech. Tato depozita se nebarví konžskou červení, mají většinou granulární vzhled a predominantně se ukládají ve formě lineárních depozit LC v bazálních membránách glomerulů či tubulů. Depozita LC v ledvinách mohou vést k transformaci mezangiálních buněk do myofibroblastů, které jsou zdrojem TGF-ß, jenž je zodpovědný za zvýšenou produkci extracelulární matrix.(13) U nemocných s LCDD se MM vyskytuje až v 65 %, přičemž postižení ledvin se může manifestovat jak nefrotickým syndromem, tak rychlým zhoršováním renální funkce s malými močovými nálezy (typický rozdíl oproti AL amyloidóze).

Faktory ovlivňující renální funkci u MM

Na rozvoji renální insuficience jakožto nejčastější formy ledvinového postižení se spolu s BJP uplat ňuje řada dalších patogenetických mechanismů.(6) Nejčastější jsou hyperkalcémie, dehydratace a infekce. Uvedené mechanismy se mnohdy vzájemně potencují. Hyperkalcémie se vyskytuje až u 25 % pacientů s MM. Je důsledkem zvýšené kostní reab sorpce způsobené lokální aktivací osteoklastů, které jsou stimulovány celou řadou cytokinů (např. IL-1ß). Dalším faktorem je zvýšená viskozita krve při vysokých hladinách paraproteinu. Vyskytuje se hlavně u IgM paraproteinémie a je spojena s neu rologickými příznaky a krvácivými komplikacemi. Významným faktorem může být i podávání léků s nefrotoxickým účinkem – nejčastěji aminogly kosidových antibiotik a nesteroidních antirevmatik (NSA), často užívaných k léčbě algického syndromu u pacientů s osteolytickými lézemi skeletu. Zvláště nebezpečné je je jich podávání u pacientů s preexistující renální in suficiencí, kardiálním selháváním nebo při současné léčbě diuretiky. Aplikace radiodiagnostických látek je dnes mezi faktory přispívajícími ke vzniku renál ního selhání uváděna spíše historicky. Dostatečná prevence dehydratace v období přípravy před vy šetřením a použití nízko- či izoosmolárních kontrastních látek riziko renálního poškození minimalizuje. Mezi přímo či nepřímo působící nefrotoxické léky patří rovněž některá cytostatika: metotrexát, jehož metabolity mo hou při vysokých dávkách precipitovat v tubulech, cisplatina, postihující především tubuly s možností rozvoje až nefrogenního diabetu insipidu, či vinkristin, cyklofosfamid a amfotericin B. Nebezpečné mohou být i některé bisfosfonáty podávané u hyperkalcémie a osteolytických lézí, které se mohou kumulovat u renálního selhání (zolendronát). Nezanedbatelným rizikovým faktorem usnadňujícím precipitaci LC v tubulech může být i hyperurikémie, která je u řady nemocných s MM přítomna.

Klinická manifestace a laboratorní diagnostika postižení ledvin u MM

U MM se můžeme se tkat se širokým spektrem poruch renálních funkcí. Funkční tubulární poruchy jsou výrazem mírnějšího poškození renálního parenchymu. Mohou předchá zet dlouhou dobu klinickým projevům základního onemocnění a jsou zřejmě relativně častou kompli kací, zřídka se však porucha proximálního tubulu manifestuje jako kompletní získaný Fanconiho syndrom. Ten, pokud k jeho plné manifestaci dojde, byl popsán takřka výlučně u BJP typu LC-?. Proximální funkční syndromy nedosahují klinicky významné úrovně, stejně jako porucha acidifikační a koncentrační schopnosti v případě postižení distálního tubulu. Nefrotický syndrom není typický pro nemocné s MM (v některých souborech je udáván jen u 13 % nemocných), pokud není renální posti žení komplikováno současnou přítomností AL amy loidózy. Rozvoj akutního renálního selhání je častěji popisován u pacientů s paraproteinem typu IgD či u nemocných s denní produkcí FLC vyšší než 10 g.(2) Prognóza celkového přežití je u MM zcela zásadním způsobem ovlivňována právě úrovní funkce ledvin. U pacientů s hodnotou kreatininu nižší než 130 µmol/l je medián přežití 44 měsíců; pokud dojde k akutnímu selhání ledvin, snižuje se až na čtyři měsíce.(2, 14) K tomu, aby se zabránilo ireverzibilnímu renálnímu poškození, je nutná rychlá diagnóza, a především zahájení účinné léčby. Nejméně u po loviny pacientů vede adekvátní léčebný postup ke zlepšení či plné restituci renálních funkcí. Lepší prognózu mají nemocní, u nichž v histologickém obraze převažuje obraz akutních tubulárních změn s minimálním podílem tvorby válců, tubulární atrofie či intersticiální fibrózy a kdy je prokázán současně přítomný faktor dehydratace v iniciálním stadiu roz voje selhání ledvin. Proces reparace renálních funkcí může být dlouhodobý, průměrně více než 100 dní. Je popisováno i vyřazení nemocných z chronického hemodialyzačního programu po několika měsících léčby. V současné době bylo pro MM navrženo několik prognostických schémat, podle kterých prognózu onemocnění ovlivňuje především množství nádo rové hmoty (posuzované podle množství produko vaného paraproteinu, resp. FLC, podle hladin ß2 -mikroglobulinu, laktátdehydrogenázy a sérového albuminu) a citlivost nádoru na chemoterapii.(15) Dysfunkci některých orgánů při postižení MM definují kritéria CRAB (hyperkalcémie, renální nedostatečnost, anémie a osteolytická ložiska ve skeletu).(16) Zdá se, že klíčovou roli pro vývoj onemocnění z jeho benigní formy (MGUS) do manifestního MM mají genetické abnormality, zejména translokace části chromosomu 14 (t[14;16][q32.33;23]) či 4q16.3.(17) Tyto změny vedou k deregulaci klíčových genů s následnou transformací plazmatických buněk do maligního klonu. Mezi cytokiny, které významným způsobem zasahují do patogeneze MM, patří již zmíněné IL-6 a TNF?, ale také VEGF (vascular endothelial growth factor) a IGF-1 (insulin growth factor).
Ke standardní detekci monoklonální komponenty v séru (ale i moči) slouží elektroforéza bílkovin (ELFO), která je ale schopna detekovat jen přítomnost monoklonálního proteinu produkovaného ve větším množství (senzitivita metody se pohybuje na dolní hranice kolem 500–2000 mg/l). Metoda ale selhává v případě detekce FLC, jejichž koncentrace se pohybují kolem 10–20 mg/l. Zde je nutné použít některé z novějších metod, například metody Freelite. Imunofixace séra (imunoelektroforéza) je metoda senzitivnější než ELFO (spodní limit detekce má senzitivitu kolem 150–500 mg/l), ale neumožňuje kvantifikovat množství produkovaného paraproteinu. Jako optimální pro záchyt monoklonální komponenty se proto jeví kombinace vyšetření imunofixace séra a koncentrace FLC s poměrem ?/? v séru, která je schopna odhalit 91–98 % všech paraproteinémií.(18) Monitorace sFLC je dnes již rutinním vyšetřením. Metoda Freelite je založena na detekci FLC pomocí polyklonální protilátky namířené proti skryté části LC (v místě, kde se běžně váže na těžký řetězec Ig).(19) Metoda je schopna detekovat přítomnost paraproteinu až v 98 % případů. Koncentrace sFLC je závislá na renální funkci (exkrece ledvinami), a proto s klesající glomerulární filtrací stoupá koncentrace sFLC, ale jejich vzájemný poměr (rFLC) se mění jen málo (Tab. 2).(18, 20) Výrazně patologický poměr mezi LC pak vypovídá o závažnosti klonální produkce. Ukazuje se například, že rFLC < 0,125 a > 8 je u nemocných s doutnajícím (asymptomatickým) MM spojen s poloviční délkou přežívání v porovnání s těmi, kde je rFLC v referenčním rozmezí. Podobné rozdíly v přežívání pak byly zaznamenány i u nemocných se symptomatickým MM, kde špatná prognóza byla spojena s rFLC < 0,03 či > 32.(21) Stanovení koncentrace FLC v moči je možné, nicméně v rutinní diagnostice se neprovádí. Důvodem je skutečnost, že kvantitativní posouzení množství LC v moči je ovlivněno renální funkcí a dále i velikostí proteinurie (při větší proteinurii interferuje zejména albumin se zpětným vstřebáváním FLC přes megalin/ cubilový systém, a tudíž vylučování FLC do moči je zvýšené). Oba tyto faktory mohou ovlivnit interpretaci nálezů. Navíc stanovení močových FLC nezvýší již tak vysokou senzitivitu kombinace testů imunofixace séra a sFLC.
Relativně novou metodou umožňující přesnou detekci typu paraproteinu obsahujícího celé řetězce imunoglobulinů i jejich kvantifikaci je metoda Hevylite. Je schopna detekovat tyto typy paraproteinu i v malém množství, čehož se využívá nejen pro diagnostiku, ale i pro detekci tzv. zbytkové choroby. Výhodou metody je to, že při stanovení některých typů paraproteinu nedochází k interferenci s ostatními proteiny (např. s transferinem u IgA paraproteinémie), jak tomu může být u běžné elektroforézy séra. Metoda je opět založena na identifikaci specifických junkčních epitopů jednotlivých imunoglobulinů pomocí monoklonálních (ovčích) protilátek. Výsledkem je stanovení koncentrace šesti typů imunoglobulinů (IgG?, IgG?, IgA?, IgA?, IgM?, IgM?) a jejich poměrů. Jejich poměry nejsou zkresleny změnou objemu krve, hematokritem ani variabilitou produkce normálních IgG. Je také schopna odlišit produkci monoklonálních imunoglobulinů od fyziologické polyklonální produkce a výsledky nejsou ovlivněny úrovní renální funkce (na rozdíl třeba od koncentrace ß2-mikroglobulinu).

Léčba renálního selhání u mnohočetného myelomu

Při léčbě akutního renálního selhání u MM je třeba dodržovat některé zásady, které mohou urychlit reparaci renální funkce. 1. Vyloučit precipitující faktory, včetně vysazení možných nefrotoxických léků (antibiotika, NSA, diuretika). Rychlá úprava dehydratace je prvním, často rozhodujícím te rapeutickým zásahem. Cílem je zajistit denní diurézu kolem tří litrů. Zásadní je také rychlá úprava hyperkalcémie. Podávání furosemidu může být v některých případech nebezpečné, zejména je-li nemocný současně dehydratovaný. Volíme proto i další postupy, mezi které patří intravenózně podávané kortikoidy (Dexona v dávce 40 mg/den čtyři dny po sobě), intravenózní kalcitonin či bisfosfonáty (klodronát či pamidronát). Klodronát se u renálního selhání doporučuje redukovat na 50 % dávky, pamidronát není nutné redukovat. V extrémních pří padech (koncentrace sérového kalcia nad 4 mmol/l, event. i nižší hladiny spojené s klinickými projevy) je na místě akutní hemodialýza. Nutná je i korekce hyperurikémie, která se často zlepší adekvátní hydratací a podáváním vyšších dávek alopurinolu (300–400 mg/den). 2. Alkalizace moči. Zajištění vylučování alkalické moči významným způsobem sníží tendenci LC k precipitaci a tvorbě válců v tubulech. Podle závažnosti stavu volíme buď intravenózní podávání natrium hydrogenkarbonátu, či perorální substituci (Vitarsoda). Alkalizaci moči zajistí i preparát Uralyt či magistraliter připravené kalium citricum (cave na riziko hyperkalémie).
3. Redukce sérových a močových koncentrací paraproteinu. Při znalosti diagnózy základního onemocnění za hajujeme urychleně cytostatickou terapii. Na rychlosti poklesu hladiny paraproteinu závisí případné obnovení renální funkce. Rozhodující jsou zejména první tři týdny od vzniku onemocnění. Mezi klasické léky patří doxorubicin (většinou v kombinaci s vinkristinem a dexa metazonem – VAD) či VAD doplněný o cyklofosfamid. Melfalan v kombinaci s vysokodávkovaným dexametazonem se dnes již podává spíše výjimečně a navíc jeho efekt nebývá tak rychlý.(22) Alternativou k této kombinaci je cyklofosfamid s vysokodávkovaným dexametazonem. Tato kombinace má oproti předešlé výhodu nejen v rychlejším nástupu účinku, ale i v tom, že ji lze použít i u jedinců, u kterých by se v budoucnu zvažovala autologní transplantace periferních kmenových buněk (ASCT). K novějším lékům s velmi rychlým nástupem účinku patří inhibitory proteasomu (bortezomib, carfilzomib) či talidomid a jeho deriváty, tzn. IMIDs (např. lenalidomid či pomalidomid).(23, 24) a účinně sníží produkci paraproteinu inhibicí nukleárního faktoru ?B, stimulací apoptózy plazmatických buněk a blokádou některých cytokinů, zejména VEGF. Během několika málo dní lze pozorovat snížení či normalizaci hladiny paraproteinu v séru. V případě selhání ledvin se dnes léčebné režimy na bázi bortezomibu (bortezomib a vysokodávkovaný dexametazon, doplněné event. o cyklofosfamid) považují za kombinaci první volby, a to nejen z důvodu rychlého nástupu účinku, ale i proto, že dávky bortezomibu není nutné redukovat při selhání ledvin.(25) Za předpokladu dosažení hematologické remise MM lze po indukční léčbě v délce 3–4 měsíců zejména u mladších nemocných (< 65 let) přistoupit k následné vysokodávkované chemoterapii s ASCT.
4. Symptomatická terapie renálního selhání, včetně metod extrakorporální očisty krve, je někdy nezbytnou součástí komplexní léčby. Akutní HD je nutná zejména u anurických nemocných, kde hrozí hyperhydratace, a v případě těžké hyperkalémie či hyperkalcémie.
5. Plazmaferéza (PF). U pacientů s primomanifestací onemocnění či relapsem a vysokými koncentracemi paraproteinu hrozí vznik hyperviskózního syndromu (obvykle při koncentraci celkové bílkoviny nad 100 g/l). Při této komplikaci je jednoznačně indikováno provedení PF, která rychle sníží vysoké koncentrace bílkovin v séru. Použití této metody i v léčbě akutního renálního selhání zůstává nadále kontroverzní, přestože se tento postup jeví jako patofyziologicky smysluplný. Největší kontrolovaná studie s 97 pacienty neukázala žádný klinický přínos této metody v léčbě selhání ledvin.(26) Důvodem nedostatečné efektivity je pravděpodobně skutečnost, že intravaskulární kompartment obsahuje pouze 20–30 % celkového objemu FLC v organismu (ostatní jsou deponovány extracelulárně, zejména v intersticiu) a navíc se během PF odstraní jen asi 65 % intravaskulárních FLC. To do značné míry vysvětluje, proč má PF jen omezený účinek. Pozdější práce Leunga a kolegů ukázala, že PF může mít pozitivní vliv na reparaci renální funkce, a to za předpokladu, že nemocný má biopticky prokázanou myelomovou ledvinu a během léčby sériemi PF dojde k poklesu koncentrace sFLC alespoň o 50 % oproti výchozí hodnotě.(27) Použití PF v současné léčbě akutního renálního selhání u MM lze akceptovat za situace, kdy nelze použít jinou metodu odstranění paraproteinu (dialýza s HCO membránou) či tam, kde tato metoda nemá opodstatnění (paraprotein tvořený zejména kompletními molekulami imunoglobulinů s nízkou koncentrací FLC).
6. Dialýza s HCO membránou. Všechny dosavadní přístupy k extrakorporální eliminaci FLC u MM ve smyslu léčby nebo prevence myelomové ledviny se ukázaly jako málo efektivní. I při použití high-flux dialyzátorů (velikost pórů umožňuje prostup molekul o velikosti 10–12 kDa) FLC těmito póry neprochází, jelikož jejich molekulová hmotnost je větší (? 22,5 kDa, ? 45kDa). Novým terapeutickým přístupem se jeví dialýza s vysokopropustnou dialyzační membránou (High Cut-Off; HCO 1100, např. Theralite). Uspořádání této membrány a velikost jejích pórů umožňuje prostup molekul o hmotnosti až 45 kDa, čímž se daří dosahovat podstatně efektivnějšího odstraňování FLC v porovnání s jinými dialyzátory. Navíc při správném rozložení dialyzačního schématu lze odstraňovat velká množství FLC, aniž by docházelo k výskytu jinak obvyklých nevýhod plazmaferézy (ztráta bílkovin včetně koagulačních faktorů). Proteiny s molekulovou hmotností nad 60 kDa jsou v krevním řečišti velmi efektivně zadržovány. Dialyzační membrána HCO 1100 je navíc biokompatibilní (nižší trombogenita, nízká aktivace komplementu nebo uvolňování kalikreinu) a jednoduše aplikovatelná. S tímto filtrem je možné dosáhnout clearance FLC 10–40 ml/min. Dosažitelné absolutní množství filtrovaných FLC závisí na různých faktorech: výchozí koncentrace FLC v séru, dialyzační průtokové parametry, plocha dialyzátoru a časové rozestupy mezi dialyzačními procedurami.
Při zkoumáních in vitro byla porovnávána dialyzační membrána HCO 1100 s High-Flux filtry (cut-off hodnota do 12 kDa) a novějšími Super-High-Flux filtry (cut-off hodnota do 20 kDa) při kontrolovaných podmínkách.(28) V této studii bylo dosaženo s dialyzační membránou HCO 1100 96% eliminace FLC ? a 94% redukce FLC ?. Tato hodnota byla výrazně vyšší oproti všem ostatním dialyzačním membránám.
Klinické použití HCO1100 dává velmi pozitivní výsledky. Základním předpokladem úspěchu této léčby je paralelní podávání účinné chemoterapie (nejlépe na bázi bortezomibu). Účinek chemoterapie je potencován zlepšením funkce ledvin. Práce C. Hutchisona z roku 2007 a 2009 ukazují, že dialýza pomocí HCO 1100 vede k obnovení renální funkce u více než 80 % nemocných (v porovnání s 20 % při standardní léčbě), což znamená významné zlepšení kvality života nemocných a snížení jejich mortality.(28, 29) Velkou šanci na reparaci renální funkce mají zejména ti nemocní, u kterých dojde k normalizaci sFLC během prvních tří týdnů od zahájení léčby. V opačném případě lze očekávat vývoj ireverzibilních, zejména tubulointersticiálních změn.
Z hlediska bezpečnosti Hutchisonova pracovní skupina ukázala, že při léčbě s dialyzační membránou HCO 1100 nedocházelo k žádným kardiovaskulárním nebo alergickým reakcím. V důsledku zvláštního cut-off profilu membrány HCO 1100 byla pozorována ztráta albuminu ve výši cca 20–40 g při každé dialýze. Tato ztráta byla úspěšně kompenzována podáním lidského albuminu na konci dialýzy. Aplikace dialyzační membrány HCO 1100 se z hlediska přístrojového vybavení a vedení způsobu dialýzy (přístup k cévám, dialyzační modul a dialyzát) v zásadě neliší od standardní dialýzy. Vedle „normálního“ provádění dialýzy (eliminace uremických toxinů, vyrovnávání krevních elektrolytů a objemového snížení) se u této dialyzační membrány z krve navíc specificky a efektivně odstraňují právě FLC. Na potvrzení příznivých výsledků z těchto „pilotních“ studií je třeba vyčkat (v současné době probíhá multicentrická, randomizovaná studie EuLITE).
Léčba touto membránou je od roku 2012 dostupná i v České republice na některých specializovaných pracovištích. Výkon je indikován, pokud u nemocného dojde k akutnímu selhání ledvin (GF ? 0,25 ml/s) v důsledku myelomové ledviny při MM s nadprodukcí FLC ? nebo ?. Nezbytnou podmínkou provádění výkonu je současná léčba účinnou chemoterapií. Výkon se zahajuje s frekvencí 1krát denně po dobu 6–7 dní (min. šest procedur v průběhu 1. týdne), dále se přechází na standardní režim 3krát týdně. Maximální doba léčby je dva měsíce (limitace na 25 výkonů/rok). Léčba pomocí HCO membrány se ukončuje, pokud: a) se u nemocného obnoví funkčnost ledvin a GF stoupne na ? 0,25 ml/s; b) po dvou měsících léčby nedojde k obnovení funkce ledvin; c) objeví se nežádoucí účinky spojené s léčbou HCO membránou; d) nemocný přestane dostávat chemoterapii. Diagnóza myelomové ledviny by měla být stanovena pomocí renální biopsie, jelikož účinnost dialýzy s HCO membránou byla prokázána pouze tehdy, jestliže selhání ledvin bylo způsobeno obstrukcí tubulů při myelomové ledvině. Při jiném typu postižení ledvin LC (AL amyloidóza, LCDD, crystal storing histiocytosis) nebyla účinnost metody prokázána. Šance na reparaci renální funkce se významně zvyšuje za předpokladu, že během celkové léčby s HCO membránou dosáhneme redukce FLC o více než 75 % oproti vstupní koncentraci.

Prognóza nemocných s MM, léčba dialýzou a transplantabilita

Mezi faktory ovlivňující přežití v souboru 107 nemocných s akutním renálním selháním u MM patřilo použití chemoterapie a dobrá odpověď na léčbu (HR 0,21; p < 0,001), vstupní hodnota sérového albuminu > 35 g/l (HR 0,49, p = 0,02) a nezávislost na hemodilýze (HR 0,43; p = 0,005) po ukončení indukční léčby. Průměrná doba přežití jedinců v tomto souboru byla 10,2 měsíce.(30) Pokud dojde k terminálnímu renálnímu selhání a nemocní s MM jsou zařazeni do PDL (pravidelné dialyzační léčení), jsou z hlediska celkového přežití na hemodialýze (HD) i peritoneální dialýze (PD) data srovnatelná.(22) U nemocných léčených HD je pozorován větší výskyt hypotenze a častější problémy s AV fistulí (zejména je-li současně přítomna AL amyloidóza). Při léčbě PD je zase popisován větší výskyt infekčních komplikací. Na druhou stranu se předpokládá, že během PD dochází u těchto nemocných k odstraňování většího množství FLC ze séra, jelikož póry v peritoneu jsou větší než u běžných dialyzačních membrán a FLC se tedy snáze filtrují do peritoneálního roztoku. Celkové přežívání nemocných s MM v PDL ale nadále zůstává neuspokojivé. Existuje jen málo publikací, které by se tímto tématem zabývaly a řada z nich je starších než 10 let. Podle těchto studií jen 50 % nemocných s MM přežívá v PDL déle než rok a jen asi 25 % déle než tři roky. Rozdíly v přežívání mohou být ovlivněny také typem léčby, kterou nemocní dostali v době vzniku onemocnění či jeho relapsu. Pokud byli léčeni konvenční chemoterapií (v té době ještě bez bortezomibu), pak se medián přežívání v PDL pohyboval kolem osmi měsíců. Pokud nemocní podstoupili vysokodávkovanou chemoterapii (včetně ASCT), pak měli 30% pravděpodobnost na pětileté přežití v PDL. Obecně lze říci, že pokud je u nemocných s MM dosaženo kompletní hematologické remise (bez ohledu na typ podané léčby), pak je jejich prognóza v PDL výrazně lepší a přežívání až o polovinu delší než u těch, kteří na léčbu neodpoví. Renální selhání by nemělo být důvodem k tomu, aby tito nemocní (pokud splňují ostatní kritéria) nebyli léčeni vysokodávkovanou chemoterapií a ASCT. Naopak existují data o tom, že celkové přežívání u HD-dependentních nemocných a období bez relapsu je u nich při použití vysokodávkované léčby stejné jako u těch s normální renální funkcí.(31, 32) Jediným rozdílem je dávka melfalanu podávaného v přípravném režimu, která se musí redukovat o 25–50 % (i s ohledem na věk). Pokud u nemocných v PDL přetrvává kompletní remise MM, lze u nich v poslední době uvažovat i o transplantaci ledviny. Podmínkou je kompletní hematologická remise (negativní průkaz paraproteinu v séru, normální počet plazmatických buněk v kostní dřeni) a stabilizace či ústup osteolytických změn na skeletu. Ideální je, pokud remise trvá tři roky, za minimum je považován jeden rok.(5) Tito nemocní jsou po transplantaci ledviny ve zvýšeném riziku relapsu MM z důvodu užívání imunosuprese, a to zejména při použití některých antirejekčních léků (antithymocytární globulin). Tuto skutečnost je u nich potřeba zohlednit při léčbě akutních rejekcí a léčbu modifikovat (například i použitím nestandardních postupů a léků, např. bortezomibu).
Za zatím experimentální léčbu, uskutečněnou u několika málo pacientů, lze považovat provedení současné alogenní transplantace kostní dřeně u refrakterních forem MM a ledviny od stejného dárce. Dárcem zde byla jednovaječná dvojčata a dárcovská kostní dřeň navodila u ledviny stav imunotolerance s nutností podávat minimální či dokonce žádnou udržovací imunosupresi. Přežívání těchto nemocných i jejich štěpů bylo překvapivě poměrně dobré (přežívání štěpů od 1,3 do 7 let).(33) Zajímavou otázkou je i vznik MM de novo po transplantaci ledviny u nemocných s renálním selháním jiné etiologie. Incidence tohoto nádoru je v porovnání s jinými lymfoproliferacemi (Hodgkinova choroba, NHL či chronická lymfatická leukémie) obdobná, ale celkové přežívání je jednoznačně nejhorší. Podávání azathioprinu jako chronické antirejekční léčby je spojeno s menším rizikem vzniku MM než použití jiných imunosupresiv.(34) Seznam zkratek

ASK1 – apoptosis signal-regulating kinase 1 CDR3 – aminokyseliny vážící doménu IGF-1 – insulin growth factor IL-6 – interleukin 6 LC – lehké řetězce LCDD – light chain deposition disease, nemoc z ukládání lehkých řetězců MM – mnohočetný myelom TGF-ß – transformig growth factor VEGF – vascular endothelial growth factor Poděkování: autorka děkuje doc. MUDr. Evě Honsové, Ph. D., za poskytnutí obrázkové dokumentace.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. TSAKIRIS, DJ., STEL, VS., FINNE, P., et al. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due ti multiple myeloma or light-chain deposition disease: an ERA-EDTA Registry study. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, p. 1200–1206.
2. KNUDSEN, LM., HIPPE, E., HJORTH, M., et al. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma – a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol, 1994, 53, p. 207–212.
3. DIMOPOULOS, MA., TERPOS, E., CHANAN-KHAN, A., et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 976–984.
4. WIRK, B. Renal failure in multiple myeloma: a medical emergency. Bone Marrow Transplantation, 2011, 46, p. 771–783.
5. KORBET, SM., SCHWARTZ, MM. Multiple myeloma. J Am Soc Nephrol, 2006, 17, p. 2533–2545.
6. HEHER, EC., RENNKE, HG., LAUBACH, JP., RICHARDSON, PG. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8, p. 2007–2017.
7. WOCHNER, RD., STROBER, W., WALDMANN, TA. The role of the kidney in the catabolism of Bence Jones proteins and immunoglobulins fragments. J Exp Med, 1967, 126, p. 207–221.
8. YING, WZ., WANG, PX., SANDERS, PW. Pivotal role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in monoclonal free light chain-mediated apoptosis. Am J Patol, 2012, 180, p. 41–47.
9. SENGUL, S., ZWIZINSKI, C., BATUMAN, V. Role of MAPK pathways in the light chain induced cytokine production in human proximal tubule cells. Am J Renal Physiol, 2003, 284, F1245–F1254.
10. COCKWELL, P., HUTCHISON, CA. Management options for cast nephropathy in multiple myeloma. Current Opin Nephrol Hypert, 2010, 19, p. 550–555.
11. HERRERA, GA., SANDERS, PW. Paraproteinemic renal diseases that involve the tubulo-interstitium. Contrb Nephrol, 2007, 153, p. 105–115.
12. RYŠAVÁ, R. AL amyloidosis with renal involvement. Kidney Blood Pres Res, 2007, 30, p. 359–364.
13. ZHU, L., HERRERA, GA., MURPHY-ULLRICH, JE., et al. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease. Role for transforming growth factor-beta. Am J Pathol, 1995, 147, p. 375–385.
14. KYLE, RA., GERTZ, MA., WITZIG, TE., et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2003, 78, p. 21–33. 15. RAJKUMAR, SV., DIMOPOULOS, MA., PALUMBO, A. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet, 2014, 15, e538–e548.
16. KYLE, RA., RAJKUMAR, SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and responce assessment of multiple myeloma. Leukemia, 2009, 23, p. 3–9.
17. PALUMBO, A., ANDERSON, K. Multiple myeloma. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1046–1060.
18. HUTCHISON, CA., BASNAYAKE, K., COCKWELL, P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammapathy and kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2009, 5, p. 621–627.
19. BRADWELL, AR., HARDING, SJ., FOURRIER, NJ., et al. Assessment of monoclonal gammapathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin kappa/ lambda ratios. Clin Chem, 2009, 55, p. 1646–1655.
20. HUTCHISON, CA., PLANT, T., DRAYSON, M. Serum free light chain measurement aids the diagnosis of myeloma in patients with severe renal failure. BCM Nephrology, 2008, 9, p. 11–19.
21. DISPENZIERI, A., KYLE, R., MERLINI, G., et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia, 2009, 23, p. 215–224.
22. HAUBITZ, M., PEEST, D. Myeloma – new approaches to combined nephrologicalhaematological management. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21, p. 582–590. 23. LUDWIG, H., DRACH, J., GRAF, H., et al. Reversal of acute renal failure by bortezomibbased chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92, p. 1411–1414.
24. KASTRITIS, E., ANAGNOSTOPOULOS, A., ROUSSOU, M., et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patiens treated with high dose dexamethazone-containing regimes and the impact of novel agents. Haematologica, 2007, 92, p. 546–549.
25. CHANAN-KHAN, AA., KAUFMAN, JL., MEHTA, J., et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma with advanced renal failure. Blood, 2007, 109, p. 2604–2606.
26. CLARK, WF., STEWART, AK., ROCK, GA., et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2005, 143, p. 777–784.
27. LEUNG, N., GERTZ, MA., ZELDENRUST, SR. Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney Int, 2008, 73, p. 1282–12888.
28. HUTCHISON, CA., COCKWELL, P., REID, S., et al. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for mulitple myeleoma. In vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 886–895.
29. HUTCHISON, CA., BRADWELL, AR., COOK, M., et al. Treatment of Acute Renal Failure Secondary to Multiple Myeloma with Chemotherapy and Extended High CutOff Hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4, p. 745–754.
30. HAYNES, RJ., READ, S., COLLINS, GP., et al. Presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and multiple myeloma: a 20-year experience from a single centre. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, p. 419–426.
31. PARIKH, GC., AMJAD, AL., SALIBA, RM., et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15, p. 812–816.
32. RAAB, MS., BREITKREUTZ, I., HUNDEMER, M., et al. The outcome of autologous stem cell transplantation in patients with plasma cell disorders and dialysis-dependent renal failure. Haematologica, 2006, 11, p. 1555–1558.
33. FUDABA, Y., SPITZER, TR., SHAFFER, J., et al. Myeloma responses and tolerance following combined kidney and nonmyeloablative marrow transplantation: in vivo and in vitro analyses. J Am Transplant, 2006, 6, p. 2121–2133.
34. CAILLARD, S., AGODOA, LY., BOHEN, EM., ABBOTT, KC. Myeloma, Hodgkin disease and lymphoid leukemia after renal transplantation: characteristics, risk factors and prognosis. Transplantation, 2006, 81, p. 888–895.
e-mail: rysavar@vfn.cz

Tab. 1 Recentně publikovaná diagnostická kritéria komplexu tuberózní sklerózy(1)

Typ postižení
myelomová ledvina („cast nephropathy“)
AL amyloidóza
LCDD (nemoc z ukládání lehkých řetězců)
HCDD (nemoc z ukládání těžkých řetězců)
LC proximální tubulopatie
Fanconiho syndrom
proximální RTA
renální poškození se snížením GF způsobené:
hyperkalcémií
hyperviskozitou
hyperurikémií
membranoproliferativní GN
rabdomyolýza
pyelonefritida/TIN
toxicita léčby
ostatní (imunotaktoidní GN, fibrilární GN, crystal storing histiocytosis,
infiltrace plazmatickými buňkami, MIDD)

Klinická manifestace/histologické nálezy
hyalinní rastrované válce v tubulech, poškozené tubulární buňky
nefrotický syndrom; kongo pozitivita fibrilárních depozit LC
těžká renální insuficience až selhání;
granulární depozita LC zejména v tubulech
těžká renální insuficience až selhání;
depozita HC
?? aminoacidurie, glykosurie, fosfaturie
metabolická acidóza
hyperkalcémie
vysoká koncentrace celkové bílkoviny a imunoglobulinů v plazmě
hyperurikémie, tumor lysis syndrom
kryoglobulinémie I. typu
depozice LC ve svalech
imunodeficience s četnými infekcemi
bisfosfonáty (zolendronát, pamidronát)
nesteroidní antiflogistika, diuretika, jodové kontrastní látky
infiltrace ledvin plazmocyty, depozice LC intracelulárně či v glomerulech
bez kongo pozitivity

Upraveno podle: HAUBITZ, M., PEEST, D. Myeloma – new approaches to combined nephrological-haematological management. NDT, 2006, 21, p. 582–590;
HEHER, EC., RENNKE, HG., LAUBACH, JP., RICHARDSON, PG. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8, p. 2007–2017.

Tab. 2 Referenční rozmezí pro koncentrace volných lehkých řetězců (při použití metody FreeliteTM, Binding Site)

Parametr v séru Průměr Medián Referenční rozmez0í
(dospělí) (95. percentil)
FLC kappa (mg/l) 8,36 7,3 3,30–19,40
FLC lambda (mg/l) 13,43 12,40 5,71–26,30
poměr kappa/lambda (rFLC) 0,63 0,6 0,26–1,65
poměr kappa/lambda u renálního selhávání – 1,19 0,37–3,10

FLC – volné lehké řetězce, rFLC – ratio FLC

O autorovi| Prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

Obr. 1 Rastrované válce v distálním tubulu u myelomové ledviny (hematoxylineozin)
Obr. 2 AL amyloidóza v glomerulu (imunofluorescenční vyšetření s anti-?? protilátkou)

Postižení ledvin u mnohočetného myelomu a novinky v léčbě
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů