Postižení ledvin u systémových autoimunitních onemocnění

Renální postižení se u systémových autoimunitních onemocnění vyskytuje poměrně často. Pro všechny vaskulitidy je typická přítomnost proliferativních forem glomerulonefritid, které jsou v řadě případů doprovázeny přítomností srpků a nekróz. Základní odlišení jednotlivých typů onemocnění je možné pomocí imunofluorescenčního vyšetření v renální biopsii a přítomností specifického typu protilátek (proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů, proti glomerulární bazální membráně či výskytem kryoglobulinů).

Souhrn

Pro lupusovou nefritidu a postižení ledvin u dalších autoimunit (Sjögrenova syndromu, sarkoidózy či revmatoidní artritidy) je typické, že kromě různých forem glomerulonefritid (proliferativních i neproliferativních, zejména membranózní) je často přítomno výrazné tubulointersticiální postižení, které se může podílet na rychlejší progresi renální insuficience. Přestože se v léčbě ANCA asociovaných vaskulitid i lupusové nefritidy v posledním desetiletí objevila celá řada nových léků, především mykofenolát mofetil a biologická léčba rituximabem, zůstávají doporučení pro léčebný postup zatím příliš nezměněna, a to z důvodu absence dostatečně silných dat (kontrolovaných, randomizovaných studií na dostatečném počtu nemocných), která by jejich rutinní podávání podpořila.

Summary

Ryšavá, R. Renal impairment in systemic autoimmune diseases

Renal involvement in autoimmune systemic diseases is very frequent. Vasculitides are typically accompanied by proliferative forms of glomerulonephritides, crescents and necrosis can be observed in majority of cases. Immunohistology of renal biopsy plays a crucial role in the clear distinction between various forms of diseases and the diagnosis should be verified by confirming of specific autoantibodies (against cytoplasm of neutrophils, against glomerular basement membrane or by assessment of cryoglobulins). Severe tubulointerstitial involvement typically accompanied glomerular lesions (with or without proliferation, especially membranous nephropathy) is lupus nephritis or in other autoimmune diseases (Sjögren´s syndrome, sarcoidosis and rheumatoid arthritis). Renal function decline can be accelerated by this tubulointersticial involvement. Guidelines for the treatment of ANCA associated vasculitides or lupus nephritis remain unchanged despite the fact, that some new drugs (especially mycophenolate mofetil or rituximab) have been established to the clinical practice. Double-blind, randomized, controlled trials with enough number of patients, which could advocate a use of this new treatment, absent.

Postižení ledvin u vaskulitid

ANCA asociované vaskulitidy (AAV)

Vaskulitidy jsou onemocnění charakterizovaná zánětlivou infiltrací cévní stěny, která může vést k poruše perfúze zásobených orgánů či k úplné destrukci postižené cévy. V případě Wegenerovy granulomatózy (WG) se často současně setkáváme s obrovskobuněčnou granulomatózní reakcí v okolí postižené cévy. Podle typu a velikosti poškozených cév lze onemocnění dělit na vaskulitidy velkých, středních a malých cév (klasifikace z konference v Chapel Hill, 1994).(1) Všechny AAV patří mezi vaskulitidy s převážným postižením malých cév, ať již tepen či žil. Lze je dělit následovně: 1. lokalizovaná vaskulitida; 2. časná systémová vaskulitida; 3. generalizovaná vaskulitida; 4. těžká renální vaskulitida; 5. refrakterní vaskulitida.(4) Charakteristický je pro ně nález jen minimálního množství imunodepozit v cévní stěně, proto hovoříme také o tzv. pauciimunitních vaskulitidách – imunofluorescenční (IF) vyšetření je negativní. Renálně limitovaná vaskulitida (RLV) je na rozdíl od ostatních jednotek omezena na postižení ledvin, kde způsobuje „idiopatickou“ pauciimunitní nekrotizující glomerulonefritidu (GN) se srpky (Obr. 1).

Obr. 1 – Segmentální nekróza kapilárního trsu a srpek glomerulu u ANCA asociované vaskulitidy (Masson trichrome, zvětšeno 150x)

Toto postižení glomerulárních kapilár s tvorbou srpků vede u nemocných k rychlému zhoršování renální funkce a výsledkem může být až renální selhání (rychle progredující glomerulonefritidy, RPGN). Močovým korelátem pro tento typ renálního postižení je glomerulární erytrocyturie. Proteinurie a případná leukocyturie mohou velmi kolísat a jsou často přímo úměrné rozsahu glomerulárního, ale i tubulointersticiálního poškození. Mezi nejčastější extrarenální projevy AAV patří postižení plicních kapilár, které může způsobit jak krvácení do plic s hemoptýzou, tak formovat plicní infiltráty (granulomy). Často se setkáváme také s postižením v ORL oblasti, projevujícím se především opakovanými epistaxemi, rinitidami, mesotitidami a sinusitidami. Obecně však vaskulitidou může být postižen kterýkoli orgán v lidském těle.(1, 2) Incidence AAV se liší mezi jednotlivými onemocněními. U Churg-Straussové syndromu (CSS) je to kolem 2,4 pacienta/ milión, u mikroskopické polyangiitidy (MPA) 3,6 pacienta/milión a u WG mezi 8,5–10 pacienty/milión.(3)

Společným znakem AAV je pozitivita ANCA protilátek (protilátky proti různým cílovým antigenům azurofilních granul polymorfonukleárních leukocytů či peroxidáza-pozitivních lysosomů monocytů). V případě WG jsou ANCA protilátky obvykle namířeny proti proteináze 3 (anti-PR3) a v imunofluorescenci vykazují cytoplazmatický typ fluorescence (c-ANCA), v případě MPA je cílovým antigenem myeloperoxidáza (anti-MPO) a typ imunofluorescence je perinukleární (p-ANCA). Jak anti-MPO, tak vzácněji i anti-PR3 protilátky mohou být přítomny u RLV a CSS (Tab. 1). V naprosté většině případů jsou ANCA protilátky třídy IgG, výjimečně byly popsány i IgA podtypy. Přesná role ANCA v patogenezi vaskulitidy není stále zcela jasná, ale zdá se, že přispívají k produkci volných kyslíkových radikálů polymorfonukleáry a omezují jejich „rolling“ (rolování) po endotelu, a tím usnadňují adhezi leukocytů na cévní endotel.(5) Současně aktivují i monocyty a zvyšují produkci některých cytokinů (TNF-?) a chemokinů (interleukin 8 a monocyte-chemoattractant protein 1), což společně usnadňuje vznik vaskulitidy.

Tab. 1 – Pozitivita ANCA protilátek u jednotlivých typů ANCA-asociovaných vaskulitid

Prognóza neléčené systémové vaskulitidy je velmi špatná. V roce 1958 činilo průměrné přežití pacienta s WG pouhých 5 měsíců od diagnózy.(6) Nepříznivá prognóza onemocnění se dramaticky zlepšila v 70. letech 20. století, kdy Fauci a Wolff zavedli do praxe empirické terapeutické schéma skládající se z perorálního cyklofosfamidu (CFA) podávaného denně v dávce 1–2 mg/kg po dobu ještě minimálně 1 roku po dosažení remise spolu s kortikosteroidy (KS) (prednison v dávce 1 mg/kg/ den s postupnou detrakcí).(7) Tím se podařilo dosáhnout remise u přibližně 80 % pacientů,(8) terapie byla ale pro svou toxicitu a nežádoucí účinky (např. útlum kostní dřeně, infekce, hemoragická cystitida, neplodnost, myelodysplazie, karcinom močového měchýře) spojena s vysokou morbiditou i mortalitou.(8) Navíc se v dlouhodobém sledování ukázalo, že u více než 50 % pacientů dochází k relapsu onemocnění, a to i když imunosupresivní terapie pokračuje, nebo v době, kdy je redukována.(9) Renální prognóza nemocných je do značné míry ovlivněna základním onemocněním. MPA a RLV totiž mají často velmi nevýraznou klinickou manifestaci a onemocnění se projeví až v pokročilejších stadiích.(10) K jednoznačně nepříznivým prognostickým faktorům patří přítomnost fibrózních srpků, tubulární atrofie a intersticiální fibrózy a v neposlední řadě výskyt arteriitidy.

Terapii AAV lze rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, která má zajistit pokračování remise a zabránit vzniku relapsů onemocnění.
Výše zmíněná indukční léčba s perorálním CFA a postupně klesající dávkou KS byla dlouho zlatým standardem v léčbě generalizované systémové vaskulitidy. Cílem mnoha studií v nedávné době ale bylo redukovat dávku použitého CFA, a to buď jeho intravenózním pulsním podáváním, nebo úpravou dávkovacích schémat. Studie CYCLOPS (randomizovaná studie porovnávající denní perorální a intravenózní pulsní podání CFA v terapii AAV) prokázala stejnou účinnost pulsního CFA (v dávce 10–15 mg/kg ve 2–3týdenních intervalech) a standardního denně podávaného perorálního CFA. Přestože pulsní podávání významně snížilo kumulativní dávku podaného CFA, nebyl zaznamenán rozdíl v počtu relapsů, ani v počtu závažných nežádoucích účinků.(9) Alternativou CFA v indukční terapii může být metotrexát (MTX) v dávkách 15–25 mg/týden, ale pouze u pacientů s časnou systémovou vaskulitidou, s normální nebo jen mírně sníženou renální funkcí (sérový kreatinin < 177 µmol/l).

Závěrem mezinárodní studie NORAM, porovnávající účinnost MTX a perorálního CFA, bylo, že MTX může nahradit CFA v počáteční léčbě časné vaskulitidy, i když procento relapsů bylo o něco vyšší ve skupině pacientů léčených MTX.(11) U pacientů se závažnou formou vaskulitidy, s ohrožením života nebo funkce životně důležitých orgánů jsou výsledky standardní terapie bohužel neuspokojivé. Pouze polovina pacientů přicházejících s renálním selháním je po 1 roce terapie nezávislá na dialyzační léčbě.(12) Ve studii MEPEX (randomizovaná studie porovnávající přidání plazmaferézy či intravenózního metylprednisolonu ke standardní terapii těžké renální formy AAV) byla ve srovnání s metylprednisolonem prokázána vyšší účinnost plazmaferéz pro obnovení renální funkce (69 % vs. 49 % po 3 měsících).(13) Tato data podporují metaanalýzu předchozích menších studií,(14) a plazmaferézy by tak měly být použity v terapii pacientů s AAV s akutním renálním selháním. Na základě několika menších publikovaných prací by plazmaferézy mohly být přínosné také v terapii pacientů s krvácením do plic,(15) přesvědčivé důkazy však zatím chybí.

Podávání CFA v udržovací terapii AAV patří jednoznačně minulosti a v současné době se užívají méně toxické alternativy. K této skutečnosti napomohla především studie CYCAZAREM (randomizovaná studie porovnávající CFA a azathioprin – AZA – v remisi AAV), kde byli pacienti v remisi po 3–6 měsících terapie perorálním CFA randomizováni buď k pokračování v terapii CFA, nebo k převedení na terapii AZA. Míra přežití pacientů, počet relapsů po 18 měsících, ani doba bez aktivity onemocnění se mezi jednotlivými skupinami nelišily.(16) S ohledem na známou bezpečnost dlouhodobého podávání AZA by proto měli být pacienti s generalizovanou vaskulitidou časně převedeni na udržovací terapii AZA. Kromě AZA byl v poslední době v udržovací terapii generalizované vaskulitidy zkoušen také mykofenolátmofetil (MMF) nebo MTX. Zatímco někteří autoři potvrzují dobrou účinnost terapie MMF,(17) jiní pozorovali vyšší procento relapsů.(18)

Více napovědět by mohly výsledky IMPROVE (mezinárodní studie porovnávající MMF a AZA v udržovací terapii AAV), které jsou očekávány v blízké době. Francouzští autoři ve své randomizované studii porovnávající AZA s MTX v udržovací terapii(19) prokázali stejnou účinnost MTX a AZA v udržení remise. Nežádoucí účinky byly sice o něco častější u pacientů léčených MTX, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. U pacientů s refrakterní vaskulitidou nebo u těch netolerujících standardní imunosupresivní terapii byla hledána a zkoušena řada alternativních terapeutických možností. Jednou z nich je podávání MMF již v indukční léčbě, doposud jsou však k dispozici pouze výsledky menších, nekontrolovaných studií.(20) Přestože se výsledky zdají slibné, úspěšnost využití MMF v indukční terapii je třeba ověřit ve větších randomizovaných studiích – jednou z nich by mohla být probíhající studie MYCYC. Další možnou alternativou by mohl být 15-deoxyspergualin (DSG), lék s antiproliferativním efektem inhibující syntézu IL-1 (interleukinu 1). DSG se zdá být účinným (70 % pacientů alespoň částečně odpovědělo na terapii) a bezpečným lékem u pacientů s refrakterní vaskulitidou nebo u pacientů s kontraindikací podání standardní imunosuprese,(21) a to i při dlouhodobém podávání.(22) V jiné studii byla odpověď na terapii dokonce až 92%.(23) Pro použití dalších imununosupresiv v léčbě AAV (leflunomid, cyklosporin A, etoposid) je málo důkazů, jelikož jde jen o malé nerandomizované studie či o kazuistická sdělení.

Biologická terapie používaná u AAV zahrnuje intravenózní imunoglobuliny, anti-thymocytární globulin (dnes již méně používané) či anti-TNF? léčbu (infliximab, méně etanercept). Nejslibnější terapií z této skupiny se zdá být rituximab (anti-CD20 chimericprotilátka) či alemtuzumab (anti-CD52 chimerická protilátka). Do budoucna lze očekávat cílení terapie na blokádu různých kostimulačních molekul (abatacept – blokáda kostimulace zprostředkované cestou CTLA-4) či blokádu interakce mezi endotelem a neutrofily, protilátek blokujících ANCA protilátky nebo látek přímo na subcelulární úrovni interagujících se signalizační kaskádou spouštěnou ANCA protilátkami.(24) Biologická terapie zatím stále zůstává jako terapie „poslední záchrany“ poté, co selhaly konvenční terapeutické režimy, v budoucnu by ale v terapii AAV mohla hrát mnohem významnější roli.

Antirenální glomerulonefritida a Goodpastureova choroba

Obě tyto jednotky mají společnou přítomnost protilátek proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM protilátky). U antirenální GN mohou být protilátky namířeny proti různým složkám GBM a onemocnění se omezuje na postižení ledvin. U Goodpastureovy choroby je onemocnění způsobeno specifickou protilátkou proti NC1 části ?3 řetězce kolagenu 4 a těžké renální postižení bývá doprovázeno krvácením do plic. Jako Goodpastureův syndrom pak označujeme všechna onemocnění, která se projevují renálním postižením charakteru RPGN a současně postižením plicním (nejčastěji sem patří Goodpastureova choroba a AAV). Zvláštní formou antirenální GN je GN u nemocných s Alportovým syndrom, kteří podstoupili transplantaci ledviny. V důsledku chybění některých ? řetězců (nejčastěji ?3 a ?5) kolagenu 4 u příjemců s Alportovým syndromem dochází po transplantaci k tvorbě protilátek proti tomuto řetězci, který příjemce vnímá jako cizorodý, neznámý protein.

Mezi rizikové faktory vzniku Goodpastureovy choroby lze zahrnout určitou genetickou dispozici (častější výskyt onemocnění u sourozenců a dvojčat), plicní postižení je mnohem častější u kuřáků cigaret a manifestuje se většinou až po nějakém inzultu (infekce, inhalace různých výparů, převodnění). Mezi nejrizikovější skupiny nemocných patří muži, běloši ve věku 20– 30 let.(25) V patogenezi renálního postižení hraje důležitou roli vazba anti-GBM protilátek (zejména IgG typu) na struktury GBM spolu s komplementem, neutrofily a makrofágy. Klíčovou úlohu zde pak dále sehrávají T-lymfocyty, které stimulují B-lymfocyty k produkci protilátek a přispívají k tvorbě srpků.(26) Klinicky se renální postižení manifestuje hematurií, někdy i makroskopickou s rychlým poklesem diurézy až anurií v řadě případů. Renální postižení se vyvíjí velmi rychle a v řádu několika dní může dojít k selhání renální funkce s nutností dialýzy. Proteinurie u nemocných se zachovanou diurézou bývá malá až střední, v moči se zvýšeně mohou objevovat erytrocytární válce. Pro plicní postižení je typická rychlá progrese dušnosti s kašlem, hemoptýzou a výraznou únavou. Onemocnění často progreduje až do ventilačního selhání s potřebou umělé plicní ventilace. Mírnější průběh je doprovázen drobnými atakami krvácení do plic, kdy následně dochází k hemosideróze a plicní fibróze, pravidlem je těžká anémie.

V renální biopsii je nejčastějším nálezem těžká forma srpkovité, fokálně segmentální GN s nekrózami, typická pro diagnózu je IF (lineární depozice IgG kolem GBM). Renální prognózu jednoznačně zhoršuje nález obliterujících, fibrózních či fibroepitelových srpků a destrukce Bowmanských pouzder.
Terapie musí být rychlá a agresivní. Základní léčba zahrnuje kombinaci KS a pulsního CFA, ke kterým se přidává léčba plazmaferézami k rychlejšímu odstranění cirkulujících protilátek. Odpověď na léčbu závisí na pokročilosti a rozsahu onemocnění. krvácení lze většinou zastavit v řádu několika málo dní, reparace či normalizace renální funkce je možná jen u lehčích forem onemocnění. Pokud se léčba zahájí již v době renálního selhání, je pravděpodobnost i jen částečné reparace renální funkce velmi malá. I v dnešní době zůstává mortalita onemocnění vysoká, rekurence po transplantaci ledviny je častá.

Henochova-Schönleinova purpura

Henochova-Schönleinova purpura (HSP) je onemocnění typicky dětského věku, pro které je charakteristická kožní purpura (někdy až s nekrózami a tvorbou kožních vředů), artralgie, kolikovité bolesti břicha s možnou enteroragií a renální postižení. A taky onemocnění se velmi často objevují v návaznosti na probíhající infekt, zejména respirační. Častěji než u běžné populace se HSP vyskytuje u pacientů s anamnézou alergie, ať již potravinové, rostlinné či lékové. Pro renální postižení je typická hematurie, často i makroskopická, s různě velkou proteinurií (někdy až nefrotickým syndromem). Konstantním nálezem je hypertenze, zejména u dospělých pacientů, a různý stupeň renální nedostatečnosti. Typickým nálezem je zvýšení hladiny cirkulujících IgA (ve formě polymerů) a IgA podtřídy revmatoidního faktoru, zatímco ve tkáních lze detekovat depozita imunokomplexů obsahujících IgA. Nezřídka se také prokazuje zvýšená hladina cirkulujících imunokoplexů obsahujících IgG.

Některé práce ukazují, že IgA mohou být namířeny proti alfa-galaktosylovým reziduům v imunokomplexech, která jsou běžnou součástí stěny baktérií. Infekce tedy mohou působit jako spouštěcí faktor, který stimuluje syntézu IgA protilátek. Histologický obraz v ledvinách je velmi podobný IgA nefropatii s nálezem fokálně segmentální mesangioproliferativní GN, pro kterou je typická pozitivita IgA a C3 složky komplementu v IF. Častěji než u klasické IgA lze u HSP zastihnout srpky a nekrózy, výraznější bývá i infiltrace polymorfonukleáry.(27) Terapie spočívá u lehčích forem v léčbě interkurentních infekcí antibiotiky. U těžších forem postižení spojených s extrarenální symptomatologií je na místě léčba KS. U srpkovitých forem s rychlým zhoršováním renální funkce musíme často sáhnout ke kombinované imunosupresi s podáním CFA. Prognóza onemocnění bývá příznivá hlavně v dětském věku, u dospělých je podstatně horší a nezřídka vede až k renálnímu selhání. Renální prognóza je významně ovlivněna přítomností srpků, rozsahem fibrózy v intersticiu a tubulární atrofií v době stanovení diagnózy. Z klinických parametrů negativně ovlivňuje prognózu hypertenze a velikost proteinurie (> 1 g/den).(28)

Esenciální smíšená kryoglobulinémie

Pro kryoglobulinémii (KG) je typická přítomnost imunoglobulinů, které reverzibilně precipitují za chladu. Podle typu imunoglobulinů můžeme rozlišit 3 podtřídy KG: typ I, při kterém se vyskytuje monoklonální imunoglobulin a často se asociuje s paraproteinémií při mnohočetném myelomu či Waldenströmově makroglobulinémii; typ II, který je charakterizován přítomností monoklonálních protilátek (nejčastěji typu IgM) proti polyklonální IgG (obdoba revmatoidních faktorů); typ III, kde se vyskytují polyklonální protilátky proti polyklonální protilátce. Tento typ KG je nejčastější, renální postižení ale nejvíce komplikuje KG II. typu. Více než 50 % KG je sekundárních, tedy doprovázejících jiné základní onemocnění, mezi něž patří systémová autoimunitní onemocnění (SLE), jaterní onemocnění, infekce (hepatitida B a C, infekce virem Epsteina-Barrové, cytomegalovirem; infekční lepra, malárie), lymfomy či chronická lymfatická Kryoglobulinemická nefritida velmi připomíná membranoproliferativní GN, od které se liší výraznější endokapilární proliferací a masivní monocytární infiltrací. Depozita kryoglobulinů se ukládají ve formě amorfních, eozinofilních a PAS pozitivních hmot subendoteliálně či intraluminálně, kde mohou formovat intraluminální tromby způsobující poruchu perfúze glomerulu. Zdánlivě amorfní hmota kryoglobulinů má ale v ELMI fibrilární či mikrotubulární strukturu.

Spíše výjimečně se u KG objevuje fibrinoidní nekróza či vaskulitida drobných arteriol s následnou perivaskulární fibrózou. IF je často velmi intenzívní zejména v C3 a C4 složce komplementu a v IgG.(30) Pro renální postižení je typický nález nefritického syndromu se středně těžkou hypertenzí. Kromě renálního postižení se často vyskytuje kožní purpura, artralgie, vaskulitické defekty na kůži (zejména DK) či Raynaudův syndrom. Laboratorně prokazujeme u KG I. typu monoklonální paraprotein v séru, u II. typu pak zvýšené hladiny revmatoidního faktoru. Dále je typické snížení zejména C4 a C1q složky komplementu, C3 složka bývá snížena jen mírně. Průkaz kryoglobulinů vyžaduje speciální odběr krve do termostatu s průkazem kryoproteinu. Nutné je vždy vyloučit infekci hepatitidou B a C.
Léčba spočívá v terapii KS často v kombinaci s CFA či AZA. U plně vyvinutých forem onemocnění je někdy nutné u nemocných provést sérii plazmaferéz, aby se rychleji odstranily vysoké hladiny cirkulujících kryoglobulinů a zabránilo se ireverzibilnímu renálnímu poškození. Z novější terapie se zejména u nemocných nereagujících na standardní léčbu podává rituximab, který blokádou CD-20 pozitivních buněk snižuje produkci kryoglobulinů patologickým autonomním klonem B-lymfocytů. U sekundárních forem KG spojených s infekcemi či malignitami je nutné léčit zejména základní onemocnění (např. interferonem alfa u hepatitid B a C).(31)

Postižení ledvin při dalších systémových onemocněních

Systémový lupus erythematodes

Etiologie a patogeneze systémového lupus erythematodes (SLE) zůstávají stále dosti nejasné. Je nepochybné, že k rozvoji autoimunity přispívá ztráta tolerance vůči strukturám vlastního těla a dále neadekvátní funkce autoreaktivních lymfocytů (T-helpery). Především histon-specifické T-helpery, aktivované určitými antigeny (např. nukleosomálním reziduem obsahujícím 146-bp DNA) pak interagují s B-lymfocyty, výsledkem čehož je tvorba autoprotilátek (např. anti-dsDNA).(32, 33) Současně selhává i regulace apoptózy, kdy zbytky buněčných membrán a jaderného materiálu zůstávají neadekvátně dlouho v cirkulaci a působí zde jako antigeny stimulující imunitní systém k produkci protilátek.(34, 35) Určitou roli na těchto dějích mohou mít i některé genetické faktory, stejně jako faktory zevního prostředí (zejména virové infekce). V poslední době se ukazuje, že kromě anti-dsDNA a anti-nukleosomových protilátek hrají v patogenezi lupusové nefritidy (LN) roli i protilátky proti C1q složce komplementu. Tyto protilátky a jejich hladina významně korelují s aktivitou LN posuzovanou prostřednictvím močových nálezů.(36)

Nejnovější klasifikace LN pochází z roku 2003 a vznikla konsenzuální dohodou mezi International Society of Nephrology (ISN) a Renal Pathology Society (RPS).(37) Kromě posouzení aktivity změn (A-active/C-chronic) se zde zohledňuje ještě rozsah poPlicní stižení jednotlivých glomerulů (S-segmental; změny postihují méně než 1 každého glomerulu/G-global; změny postihující více než 1 glomerulu). Zjednodušené schéma klasifikace je dáno v Tab. 2. Jako difúzní jsou označeny léze, kde patologický proces postihuje více než 1 všech zastižených glomerulů, v opačném případě mluvíme o fokálním postižení. V IF se pak kromě barvení na IgG, IgA, IgM a proti lehkým řetězcům kappa a lambda vyšetřují i protilátky proti komplementu (C3 a zejména pak C1q). Všechny vyšetřované protilátky bývají pozitivní a často mluvíme o tzv. „full house“.

Tab. 2 – Zkrácená verze ISN/RPS klasifikace lupusové nefritidy (2003)

Klinicky se LN nejčastěji manifestuje jako nefritický syndrom, až 40 % nemocných může mít i nefrotický syndrom. Renální funkce bývá dlouhou dobu stabilní, renální selhání jako první manifestace onemocnění je velmi vzácné. Pětileté přežití u nemocných s LN se pohybuje kolem 96 %, 10leté pak okolo 85 % (Tab. 3).(38) Z poznatků o etiopatogenezi SLE vyplývá, že cílovou populací buněk, které mají být léčbou ovlivněny, jsou B-lymfocyty, které jsou důležité jednak z důvodu produkce autoprotilátek, jednak z důvodu interakce s T-lymfocyty. Standardní léčba LN v současné době zahrnuje kromě KS i několik cytotoxických a imunosupresivních léků: CFA, chlorambucil, AZA a MMF v různých režimech, z nichž jediný CFA má v indikacích schválených FDA (Food and Drug Association) léčbu LN. Týká se především léčby proliferativních typů LN (III. a IV.), s určitými omezeními, ale může být podávána i u membranózní LN (V. typ). LN I. a II. typu často nevyžaduje léčbu, nebo jen KS a případně další léky s ohledem na extrarenální projevy onemocnění.

Tab. 3 – Faktory ovlivňující prognózu lupusové nefritidy

Kombinovaná léčba KS a cytotoxickými léky má lepší výsledky než podávání KS samotných, ať již jde o výskyt renálního selhání, zdvojnásobení sérového kreatininu či celkové renální přežívání. Poslední metaanalýza 25 studií (celkem 909 nemocných) z roku 2004 potvrdila tyto závěry a dala jednoznačné doporučení, že nemocní s proliferativními formami LN by měli být léčeni kombinací KS a CFA či AZA minimálně do doby, než se prokáže stejná efektivnost jiných, méně toxických režimů (např. těch s MMF).(39) Důležité je současně rozlišení léčebných režimů na období indukce (několik měsíců do dosažení remise onemocnění) a dlouhodobé udržovací terapie (až několik let). Podle výše zmíněných metaanalýz je doporučovanou léčbou pro indukci intravenózně (i. v.) aplikovaný CFA (2–4týdenní intervaly), pro udržovací léčbu pak opět i. v. aplikace CFA (ale interval 1 roku) či terapie AZA.(40) Původní denní perorální aplikace CFA se ukázala z dlouhodobého hlediska nevhodná pro velkou chronickou toxicitu (riziko hemoragické cystitidy a tumorů močového měchýře, útlum kostní dřeně a ovariální toxicita), a tak je nyní jednoznačně preferováno podávání i. v. pulsů.
MMF vstoupil do léčby LN podstatně později než CFA a AZA, nicméně v poslední době je mu věnována obrovská pozornost.

První humánní studie s MMF u proliferativní LN ukázala, že MMF je v krátkodobém sledování (12 měsíců) adekvátní léčbou k CFA.(41) Práce byla řadou odborníků kritizována pro malé počty nemocných a krátkodobé sledování. Chan tedy soubor nemocných rozšířil (64 pacientů) a medián sledování byl 63 měsíců.(42) Více než 90 % nemocných v obou větvích dosáhlo odpovědi na indukční léčbu (kompletní či parciální remise). Hodnoty sérového kreatininu zůstaly v obou skupinách neměnné, rozdíl ve zdvojnásobení sérového kreatininu mezi skupinami byl nesignifikantní. Období bez relapsů bylo také v obou skupinách stejné, větev s MMF měla podstatně nižší výskyt infekčních komplikací a hospitalizací pro infekční komplikace (p = 0,013 a p = 0,014). Ve skupině CFA/ AZA došlo ve 4 případech k renálnímu selhání nebo smrti, zatímco ve skupině MMF to nebylo ani v jediném případě (p = 0,062). Také další studie potvrdily minimálně stejný, ne-li lepší efekt MMF v indukční léčbě LN.(43, 44, 45) Pokud jde o použití MMF v udržovací léčbě LN, zdá se být adekvátní alternativou AZA. Částečně to bylo prokázáno již ve výše zmíněných studiích, seriózní odpověď na tuto otázku se snažila nalézt studie Contrerase.(46) V této studii byla porovnávána udržovací terapie LN třemi různými režimy: 1. čtvrtletní pulsy CFA, 2. AZA (dávka 1–3 mg/kg/den, podle tolerance a KO), 3. MMF (vzestupná dávka od 0,5–3,0g/den; průměrně se dávky pohybovaly mezi 1,0–1,5 g/den).

Renální přežívání se mezi skupinami nelišilo. Skupina s CFA zaznamenala zvýšené riziko mortality i morbidity a dokonce i větší pravděpodobnost relapsu. Mezi skupinou AZA a MMF nebyly ani v jednom sledovaném parametru rozdíly. V současné době se očekávají výsledky studie MAINTAIN, která by měla přinést odpověď na to, zda MMF lze použít jako adekvátní alternativu AZA v udržovací léčbě LN.
Membranózní LN je představitelem neproliferativní formy LN, ale často bývá její výskyt doprovázen proliferativními změnami (ať již kombinace LN V. + III., či V. + IV. typu). I z tohoto důvodu její prognóza tak příznivá, jako bývá u idiopatických membranózních GN. Používá se léčba podobná jako u proliferativních forem LN, tedy pulsní CFA (některé studie doporučují jeho podávání v 2měsíčních intervalech), chlorambucil či AZA, kde po dobu sledování 7 let nedošlo ke zdvojnásobení sérového kreatininu.(47) Podobně jako u proliferativních LN se do ohniska zájmu dostává léčba MMF u LN V. typu. Stále kontroverzní zůstává terapie cyklosporinem A u membranózní LN a u LN vůbec. Nicméně některé práce ukazují příznivý vliv terapie CyA na navození remise LN.(48, 49, 50, 51) Rituximab představuje relativně novou léčbu u nemocných se SLE. Selektivně inhibuje B-lymfocyty a jeho efekt byl potvrzen i v léčbě některých autoimunitních onemocnění, včetně SLE. Vyšší dávky byly spojeny s dobrým efektem na klinické symptomy onemocnění, nejednoznačná odpověď byla zaznamenána u autoprotilátek (rituximab neovlivňuje již existující plazmatické buňky). Někteří pacienti mohou při léčbě rituximabem vyvinout protilátky proti rituximabu (HACAs). Kombinace rituximabu s CFA a KS vedla k dlouhodobější remisi a také k prevenci vzniku protilátek.(52)

Účinná deplece B-lymfocytů je uváděna po dobu 3–8 měsíců, parciální remise onemocnění lze dosáhnout u 80 % a kompletní u 50 % nemocných. Kompletní remisi po roce od léčby si udrželo 40 % pacientů.(53) V současné době má rituximab již své stálé místo v léčbě LN, je to nicméně léčba druhé linie rezervovaná pro nemocné refrakterní na standardní léčbu nebo tam, kde je tato léčba spojena s nežádoucími účinky. Zatím podstatně méně zkušeností je s použitím protilátky anti-CD22 (epratuzumab).(54) Další látky, které se zkoušejí v léčbě LN, jsou např. tolerogeny (LJP394), jež se váží na protilátky a způsobují anergii (funkční inaktivitu) či depleci autoreaktivních B-lymfocytů. Léky patřící do skupiny inhibitorů ko-stimulace jsou založeny na blokádě ligandů mezi B- a T-lymfocyty, čímž nedochází k jejich interakci.

Do této skupiny lze zařadit například anti-CD40L protilátku či abatacept (blokáda interakce mezi CTLA4 a B7 receptory), jehož efekt je nyní posuzován klinickými studiemi. Další skupinou pak jsou léky blokující některé cytokiny podílející se na aktivitě onemocnění (blokátory BLyS a BAFF, inhibitory IL-10, anti- TNF-? terapie). Provádění plazmaferéz nemá v léčbě LN příliš velké opodstatnění.(55) Samozřejmostí je doprovázející symptomatická léčba, jejímž cílem je účinná korekce krevního tlaku, léčba dyslipidémie či komplikujícího diabetes mellitus a léčba chronického renálního selhání. Indikace nemocných k transplantaci ledviny záleží na aktivitě onemocnění v době selhání ledvin. Před zařazením na čekací listinu vyžaduje většina pracovišť alespoň půlroční remisi onemocnění na minimální (či neměnné) dávce imunosupresiv. Rekurence LN po transplantaci nebývá častá, i když v poslední době se – dříve velmi optimistická – čísla (3 %) zvyšují. Některé práce hovoří o rekurenci až v 30 % případů, většinou jde ale „jen“ o II. typ LN.(56)

Sjögrenův syndrom

Sjögrenův syndrom (SS) je onemocnění s tendencí k progresi, postihující zejména exokrinní žlázy (projevující se typickou xerostomií a xeroftalmií), ale i další orgány, včetně ledvin. Extraglandulární projevy onemocnění se mohou manifestovat jako intersticiální plicní postižení, kožní vaskulitida, periferní neuropatie či hematologické malignity (častější výskyt MALT lymfomů) až u 25 % nemocných. Nejčastější formou renálního postižení je tubulointersticiální nefritida (TIN) způsobená lymfocytární infiltrací intersticia (CD4/CD8 pozitivní lymfocyty). Glomerulární postižení vyskytuje sporadičtěji a má charakter zejména membranoproliferativní, méně často mesangioproliferativní GN.(57) Někdy mohou být glomerulární změny nevýrazné a připomínají fokálně segmentální glomerulosklerózu.

Laboratorně se SS projevuje zejména sníženou tubulární resorpcí, nicméně současné snížení GF se podle některých studií může vyskytovat až u 42 % nemocných v době stanovení diagnózy.(58) TIN nezřídka vede k poruše tubulárních funkcí charakteru renální tubulární acidózy I., výjimečně II. typu. Nebezpečná pro tyto nemocné může být doprovodná hypokalémie. Proteinurie bývá malá, ale trvalá. V léčbě se často vystačí s malými či středními dávkami KS, kombinovaná imunosuprese se podává až při závažnějších projevech onemocnění (KS v kombinaci s CFA, AZA či rituximabem).

Systémová sklerodermie

Systémová skleróza (sklerodermie) je charakterizovaná ireverzibilní proliferací pojivové tkáně v různých orgánech a výraznými cévními změnami, které jsou dominantním rysem postižení ledvin u sklerodermie. Tyto změny procházejí stadii zánětu, fibrózy a atrofie a vedou k poměrně rychlé deterioraci renální funkce. Orgánové postižení doprovází generalizovanou formu sklerodermie, lokalizovaná forma se omezuje především na kožní postižení charakteru morfey. V patogenezi onemocnění hraje roli jednak primární endoteliální poškození s následnou aktivací trombocytů a tvorbou perivaskulárních infiltrátů, jednak zánět a aktivace fibroblastů. Postižení ledvin je způsobeno jejich ischemizací v důsledku změn zejména na interlobulárních artériích. Cévní stěna bývá postižena hyperplazií intimy a fibrinoidní degenerací médie cév. V intersticiu se ukládá větší množství kolagenu 3 a 4. Glomerulární postižení není typické a bývá sekundární (fokální zesílení GBM, glomeruloskleróza) s nepříznačnou (většinou negativní) IF. Klinicky se onemocnění může manifestovat proteinurií, hypertenzí a sníženou funkcí ledvin. Častěji bývají postiženi muži, staršího věku a černoši. Asi u 5–15 % nemocných se může vyvinout sklerodermická renální krize, pro kterou je typické rychlé zhoršování renální funkce až s renálním selháním a maligní hypertenze. Rizikovými faktory vzniku krize může být zimní období napomáhající k cévní vazokonstrikci a podávání vyšších dávek KS. Toto těžké cévní postižení může být doprovázeno sekundární trombotickou mikroangiopatií.

Terapie sklerodermie je poměrně obtížná. Léčba sklerodermické renální krize zahrnuje zejména podávání vyšších dávek inhibitorů ACE, jelikož u těchto nemocných byly pozorovány vysoké hladiny reninu a aldosteronu. Vhodné je podávání i dalších antihypertenzív s vazodilatačním efektem. V případě renálního selhání bývá nutné zahájení dialyzačního léčení. Někdy může dojít i po několika týdnech k částečné reparaci renální funkce při úpravě tlaku a ústupu endoteliáních změn.(59)

Revmatoidní artritida

V současné době není pochyb o tom, že postižení ledvin je jednou z velmi důležitých příčin morbidity a mortality u nemocných s revmatoidní artritidou (RA). Renální selhání jako příčina smrti je v autoptických studiích u nemocných s RA popisováno u 9–27 % pacientů.(60) Celkem můžeme renální postižení rozdělit do 4 skupin: 1. glomerulonefritidy a vaskulitické postižení ledvin; 2. postižení v rámci toxicity podávané léčby (DMARs – disease modifying antirheumatic drugs; NSAID – nonsteroid antiinflammatory drugs); 3. AA amyloidóza, 4. analgetická nefropatie.(61) 1. Nejčastější glomerulární lézí u nemocných s RA je membranózní GN, která jen asi v 20 % případů bývá idiopatická, u zbynení lých jde o sekundární postižení v důsledku terapie solemi zlata či penicilaminem. Podobně se může vyskytovat i mezangioproliferativní GN, která bývá doprovázena izolovanou depozicí IgA, u sekundárních forem mívá poměrně bohatou IF (kromě C3 i IgG, IgA a vzácně IgM).

Mezangiální GN s IgA depozity bez proliferace bývá doprovázena zvýšením sérových hladin IgA a pozitivitou podtřídy IgA revmatoidního faktoru (RF). Nejméně častou lézí jsou fokálně či difúzně proliferativní GN, někdy s tvorbou srpků. Přítomnost známek vaskulitidy v RB bývá asociována s těžkou erozívní formou RA a postihuje jedince, kteří mají vysoké titry RF a často sníženou C3 složku komplementu. Vaskulitida postihuje drobné cévy a může vést k významnému snížení renální funkce. Nezřídka je doprovázena projevy postižení cév i v jiných lokalizacích jako na kůži ve formě leukocytoklastické vaskulitidy, vaskulitidy cév zásobujících GIT, perikarditidy či polyneuropatie.
2. Nefrotoxicita DMARs se vyskytuje hlavně při léčbě solemi zlata a penicilaminem, od kterých je v současné době již odklon. Až 30 % nemocných léčených těmito preparáty má proteinurii, 10–16 % pak plně vyvinutý NS. Hematurie nebývá častá. Příčinou jsou buď výše zmíněné GN, či postižení ledvin charakteru akutní, alergické TIN. Pro tu je typická eozinofilie v krevním obraze a eozinofilurie, nezřídka dochází k rychlé deterioraci renální funkce. Kromě NSAID byla popsána i po terapii AZA.

Vyšší dávky MTXu zase mohou vést k poškození tubulárních buněk při precipitaci jeho metabolitů v tubulech. Výjimečně byl po terapii penicilaminem popsán i pulmorenální syndrom. Je proto třeba pravidelně kontrolovat renální funkce a močové nálezy. Pokud dojde k vzestupu proteinurie nad 1g/den, pak je nutné terapii vysadit. V 70 % případů dojde v průběhu 1 roku k normalizaci močových nálezů bez terapie. Při větších močových nálezech je nutné provést RB a případně zahájit terapii KS. Nefrotoxicita NSAID je příčinou 8–16 % akutních renálních selhání způsobených léky.(62) NSAID v ledvině inhibicí cyklooxygenázy 2 snižují produkci prostaglandinu E2 (PGE2), který má vazodilatační efekt na aferentní arteriolu. Inhibují také sekreci reninu, a tím nepřímo snižují průtok krve ledvinou, současně pokles PGE2 nedostatečně inhibuje vazopresin. Důsledkem tohoto jevu je retence sodíku a vody, což se klinicky projevuje otoky a hypertenzí. Toxicita NSAID může být vystupňována za přítomnosti rizikových faktorů, mezi které patří preexistující renální onemocnění, dehydratace, hypotenze, terapie diuretiky a inhibitory ACE a dieta s omezeným příjmem sodíku (např. u kardiaků). Spíše výjimečně se u RA setkáváme s postižením ledvin při terapii cyklosporinem A. Ten v důsledku zvýšeného tonu aferentní arterioly snižuje perfúzi ledvin. Nebezpečná je tato terapie zejména v kombinaci s NSAID.

3. AA amyloidóza komplikuje průběh RA asi u 8–17 % nemocných. Příčinou je zvýšená produkce prekurzoru SAA (sérový amyloid A), který se jako protein akutní fáze zvyšuje u nemocných s aktivními formami RA. Klinicky se tento typ postižení ledvin manifestuje velkou proteinurií až nefrotickým syndromem. Histologie pak prokáže kongo pozitivní depozita zejména v glomerulech, která jsou pozitivní IF na anti-AA protein.(63) 4. Dnes již spíše výjimečně se můžeme u revmatiků setkat s postižením ledvin typu analgetické nefropatie.(64) Ta se vyskytovala u pacientů dlouhodobě užívajících kombinované analgetické preparáty obsahující fenacetin, paracetamol a kodein (APC směsi). Tato léková kombinace způsobuje ischemizaci dřeňové části ledvin s následnou sklerotizací kapilárního řečiště (poškození endotelu volnými kyslíkovými radikály s aktivací lipoperoxidace) a nekrózou renální papily. Sekundárně dochází k lymfocytárnímu zánětu v oblasti intersticia. Klinicky se onemocnění smíšenou erytrocyturií a sterilní leukocyturií, poruchou tubulárních funkcí ledvin s pozvolnou progresí do renálního selhávání. Komplikací může být renální kolika způsobená nekrózou papily či recidivující močové infekce.

Sarkoidóza

Postižení ledvin u sarkoidózy bývá méně časté než plicní. Může se projevovat třemi možnými typy renální léze:
1. granulomatózní tubulointersticiální nefritida, 2. postižení ledvin v důsledku abnormálního metabolismu kalcia, 3. glomerulární postižení.(65) 1. Granulomatózní intersticiální nefritida je poměrně častým typem renálního postižení u sarkoidózy. Granulomy tvořené Langhansovými buňkami (přeměněné epiteloidní buňky) bývají vázány na cévu a nepodléhají kazeózní nekróze. V intersticiu bývá lymfocytární infiltrace a různý stupeň intersticiální fibrózy a tubulární atrofie. Imunofluorescenční vyšetření bývá pozitivní na protilátku proti ACE. Až 20 % nemocných s tímto typem postižení má těžkou renální insuficienci až s nutností dialýzy. V moči se nejčastěji vyskytuje malá proteinurie s leukocyturií, časté jsou různé formy tubulárního postižení (renální glykosurie, porucha koncentrační schopnosti ledvin).

2. Abnormální metabolismus kalcia spojený s hyperkalcémií a hyperkalciurií je u nemocných se sarkoidózou způsoben zvýšenou hladinou kalcitriolu, který je produkován epiteloidními buňkami granulomů. V důsledku jeho vysokých hladin dochází ke zvýšené střevní absorpci kalcia a k resorpci kostí se současným potlačením hladin parathormonu. Kalcium se pak může ukládat v měkkých tkáních ledvin ve formě nefrokalcinózy či v důsledku jeho zvýšeného vylučování močí může dojít k nefrolitiáze. Tento typ postižení ledvin je zdaleka nejčastější formou renálního postižení u sarkoidózy.
3. Glomerulární léze bývá nejčastěji způsobena membranózní GN, vzácněji pak fokálně segmentální GS. Výjimečně se může objevit endokapilární proliferace. Močové nálezy jsou charakterizovány proteinurií, v pokročilejších stadiích se může objevit i malá erytrocyturie.
Jak postižení ledvin charakteru TIN, tak glomerulární postižení zpravidla dobře odpovídá na terapii KS.


O autorovi: Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

e-mail: rysavar@vfn.cz

Podobné články: Zánět ledvin u dětí i dospělých: příznaky a léčba.

Ohodnoťte tento článek!