Postižení skeletu u mnohočetného myelomu

Sdělení předkládá přehled klinických projevů myelomové kostní nemoci (MKN) a nárys její složité patofyziologie včetně koordinovaných účinků široké palety regulačních biologických působků modulujících proliferaci, funkci a zánik osteoklastů i osteoblastů, vedoucích k poruše kostní homeostázy vyznačující se dominancí osteoklastické kostní resorpce nad osteoblasty ovládané novotvorby.

Souhrn

Podstatná pozornost je věnována přínosu moderních zobrazovacích metod, zejména celotělové magnetické rezonanci a pozitronové emisní tomografii/výpočetní tomografii i významu markerů kostního metabolismu v hodnocení vývoje MKN. Není opomenuta problematika současných možností léčby myelomové kostní nemoci, včetně srovnání přínosu jednotlivých typů bisfosfonátů i perspektivní možnosti cílené terčové terapie zaměřené na dílčí patogenetické aspekty kostního postižení.

Summary

Ščudla, V. Skeletal involvement in multiple myeloma

The paper presents an overview of clinical manifestations of myeloma bone disease (MBD), and an illustration of its complex pathophysiology including the coordinate effects of wide spectrum of regulatory biological agents, which modulate proliferation, function and decay of osteoclasts and osteoblasts that lead to the defect of bone homeostasis with dominating osteoclast bone resorption over osteoblast controlled formation. Substantial attention is drawn to the contribution of modern imaging methods, especially the whole-body magnetic resonance and positron emission tomography and computed tomography as well as the significance of bone metabolism markers in the evaluation of MBD development. We focus also at the issue of temporary treatment possibilities of myeloma bone disease, including the contribution of individual bisphosphonate types and potential possibilities of targeted therapy aimed at individual pathogenetic aspects of MBD.

Mnohočetný myelom (MM) je zhoubné onemocnění krvetvorného systému vyznačující se klonální, nekontrolovanou proliferací a akumulací neoplasticky transformovaných elementů B-buněčné linie (CD138+ plazmocytů), provázenou produkcí monoklonálního imunoglobulinu (MIg) prokazatelného v séru a/nebo v moči a projevy specifické orgánové dysfunkce charakteru CRAB (C – hyperkalcémie, R – renální postižení, A – anémie, B – postižení skeletu, tj. „bone disease“).(1) Jde o druhé nejčastější zhoubné onemocnění krvetvorby s roční incidencí 4–5 nemocných na 100 000 obyvatel.(2, 3) I v současnosti je MM nevyléčitelné, i když stále lépe léčitelné onemocnění s celkovým přežitím 5–7 let. Na rozdíl od ostatních hemoblastóz nejde u MM o pouhé onemocnění krvetvorného aparátu, ale o současné postižení skeletu s rozvojem myelomové kostní nemoci (MKN) jako důsledku disharmonie kostní homeostázy s vystupňováním osteoklastické (OKL) kostní resorpce a potlačením osteoblastické (OBL) novotvorby, vyvolané modulujícím účinkem řady specifických cytokinů a chemokinů, vedoucích k rozpřažení procesů osteoresorpce a osteoformace.(4, 5, 6)

Výsledný kostní deficit se vyznačuje přítomností osteopenie nebo osteoporózy (OSP) a mnohočetných osteolytických lézí axiálního skeletu včetně případných patologických fraktur. I když patogeneze MKN není doposud zcela objasněna, je zřejmé, že osteoklastogenní efekt, vyvolaný zásahem do proliferace, diferenciace a aktivace progenitorů OKL je indukován především myelomovými plazmocyty po jejich interakci s elementy stromatu prostřednictvím nekontrolované produkce osteoklastogenních působků.(7) Stromální elementy KD, jež se za fyziologických podmínek diferencují v OBL, vytvářejí v KD rovněž osteoklastogenní faktory. V rámci MKN není zvýšená osteoklastická kostní resorpce provázena adekvátním kompenzačním vzestupem OBL funkce, takže se v oblasti kostních erozí vyznačuje nízkým výskytem osteocytů a novotvořené kosti.(8) Kostní remodelace u MM neodpovídá na běžné osteotropní působky, např. na hladinu ionizovaného vápníku, kalciferol a/nebo kalcitonin, takže k hojení kosti dochází i v případě kompletní remise vzácně.(9) Vystupňovaná osteoklastická resorpce může být úspěšně snížena s pomocí současné chemoterapie a léčby bisfosfonáty (BFN).(8)

Klinické projevy myelomové kostní nemoci

U 60–80 % nemocných jsou v důsledku proměnlivé nálože myelomové tkáně přítomny různě intenzívní bolesti páteře, žeber a dalších oblastí skeletu, vedoucí ke snížení kvaObr. lity života, nebo dokonce k omezení mobility s upoutáním na lůžko. Charakteristicky mnohočetné osteolytické léze se vyskytují při diagnóze MM v 80–90 %, v 60 % se současnou OSP, zatímco izolovaná OSP skeletu je přítomna v 10–20 % a výjimečné osteosklerotické změny pouze u 1 % nemocných.(2, 4, 5) U části nemocných dochází k vývinu deformací skeletu s tvorbou bolestivých, různě nápadných vyklenutí (ložiska plazmocytomu), např. v oblasti kalvy. Patologické zlomeniny se při rozpoznání MM vyskytují u ~ 30 %, v průběhu nemoci u ~ 70 % nemocných. U poloviny jedinců dochází k vývinu kompresivních zlomenin obratlů spojených se snížením tělesné výšky, nezřídka i s útlakem míšních kořenů nebo míchy vedoucí k vývinu paraparézy, ve 30 % lze zaznamenat zlomeniny dlouhých kostí a žeber.(2, 5) Především závažné projevy MKN jsou hlavní příčinou morbidity a mortality MM, neboť k progresi kostních změn může docházet i přes dobrou reakci na chemoterapii.(4) Stupeň pokročilosti MKN je součástí IMWG (International Myeloma Working Group) diagnostických kritérií i standardního stážovacího systému dle Durieho-Salmona (D-S) a východiskem prognótyzy i individuálního výběru antimyelomové léčby včetně antiresorpční terapie BFN.(1, 2, 3)

Patofyziologie myelomové kostní nemoci

Zvýšená osteoklastogeneze

Normální kost podléhá neustálé remodelaci, vyznačující se vyváženou osteoklastickou osteoresorpcí a osteoblastickou osteoformací. Prekurzory OKL jsou elementy monocyto-makrofágového systému, jež se diferencují v inaktivní OKL, které po své aktivaci vedou k osteoklastické kostní resorpci a následné apoptóze.(10)

Tvorba osteoklastogenních a osteoresorpčních působků OBL a elementy stromatu závisí na počtu molekulárních interakcí těchto elementů s nádorovými plazmocyty, vytvářejícími pospolu funkční jednotky uvolňující účinné zánětlivé a erozívní cytokiny, zahrnující zejména RANKL (liganda receptoru nukleárního faktoru kappa-B), IL-1beta (interleukin-1beta), IL-3, IL-6 a jeho solubilní receptor IL-6R, IL-11, TNF-alfa/beta (faktor nekrotizující tumory-alfa/beta), PTHrP („parathormon-related protein“), syndecan-1, VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor), HGF (hepatocytární růstový faktor), bFGF (bázický růstový faktor fibroblastů), řadu metaloproteináz, MIP-1alfa (makrofágový zánětlivý protein-1alfa) a další působky (Obr. 1).(11, 12)

Obr. 1 Schéma etiopatogeneze myelomové kostní nemoci
Str. bb. – buňky stromatu v mikroprostředí kostní dřeně, KD – kostní dřeň,
My. bb. – myelomové buňky, CAM – cytoadhezívní molekuly, VCAM-1 – adhezívní molekula buněk cév-1 (vascular cell adhesion molecule-1), OKL-AF –
osteoklast aktivující faktor, IL-1 – interleukin-1 (interleukin-1), IL-6R – receptor IL-6 (receptor of IL-6), TNF-alpha – faktor nekrotizující nádory alfa/beta
(tumor necrosis factor-alpha/beta), TGF-alfa/beta (transforming growth
factor-alpha/beta), M-CSF – faktor stimulující kolonie makrofágů (macrophage colony – stimulating factor), HGF – hepatocytární růstový faktor (hepatocyte growth factor), VEGF – růstový faktor endotelií cév (vascular endothelial
growth factor), MMP – metaloproteinázy (metalloproteinase), MIP-1 alfa – makrofágový zánětlivý protein-1 alfa (macrophage inflammatory protein-1 alpha), INF-gama – interferon gama (interferon-gamma), OPG – osteoprotegerin (osteoprotegerin), PI – index proliferace, AI – index apoptózy,
MM – mnohočetný myelom, MKN – myelomová kostní nemoc, RANKL (ligand of the receptor activating the nuclear factor – kappa B ligand), OBL-IF – osteo-
blasty inhibující faktor, DKK-1 (dickkopf-1), sFRP-2 (secreted frizzled-related protein-2), PTH – parathormon (parathyroid hormone)

Integriny VLA 4 („very late antigen-4“), alfa4beta3 a alfa4beta1 exprimované maligními plazmocyty se váží s pomocí VCAM-1 (adhezívní molekula vaskulárních buněk-1) na stromální buňky, přičemž k silné vzájemné adhezi dochází s pomocí chemokinů MIP-1alfa/beta. V důsledku zvýšené apoptózy dochází k narušení maturace časných forem OBL, zatímco deregulované stromální elementy uvolňují vysoké množství dvou hlavních osteoklastogenních působků, tj. RANKL a M-CSF (stimulační faktor kolonií makrofágů).(8) klíčovou komponentu kostního remodelačního procesu u MKN je považována signální dráha RANK/RANKL, zatímco za stěžejní osteoklastogenní faktor RANKL, jehož exprese na povrchu stromálních buněk a OBL se zvyšuje po kontaktu s myelomovými buňkami, k jeho nadprodukci ovšem přispívají i T-lymfocyty mikroprostředí KD.(10, 13) Jeho exprese je potencována působky, podílejícími se na kostní resorpci, např. PTH (parathormon), vitamín D3, sexany a prostaglandiny. Účinek RANK je zprostředkován aktivací NF-kappa B, vedoucí ke zvýšení osteoklastické kostní resorpce a prodloužení přežívání OKL (Obr. 2).(12)

Obr. 2 Úloha systému RANKL/RANK/OPG v osteoklastogenezi a osteoklastické kostní resorpci
KD – kostní dřeň, OBL – osteoblast, T-Ly – T-lymfocyt, Str. bb. – buňky
stromatu, My. bb. – myelomové buňky, OPG – osteoprotegerin, OKL – osteo-
klast, NF-κB – nukleární faktor-kappa B (nuclear factor-kappa B),
RANKL (ligand of the receptor activating the nuclear factor-kappa B),
CAM – cytoadhezívní molekuly (cytoadhesive molecules), Mo-Ma – monocyto-makrofágový systém

Ke zvýšení masy a aktivity OKL dochází v důsledku vazby RANKL na specifický receptor prekurzorů OKL, vedoucí k jejich diferenciaci a k inhibici apoptózy.(14) Vysoké hladiny osteoklastogenních cytokinů v KD vedou k proliferaci, maturaci a hyperfunkci progenitorů OKL v KD. V případě MKN dochází k paralelní supresi osteoprotegerinu (OPG), solubilního „oslepujícího“ receptoru RANKL, jenž je za fyziologických podmínek vytvářen elementy stromatu a OBL a který blokádou interakce RANKL s RANK vede k inhibici RANKL a NF-kappa B, a tím i k útlumu osteoklastogeneze s potlačením osteolytického procesu.(14) Solubilní OPG je rovněž neutralizován v lysozomálním systému myelomových buněk prostřednictvím syndecanu-1 (CD138). Pokles OPG po autologní transplantaci krvetvorných buněk (ATKB) vede ke snížení neutralizačního potenciálu vůči RANKL, což vede k perzistenci, případně ke zvýšení aktivace osteoklastogenní diferenciace. Bylo zjištěno, že mezi nemocnými s pokročilou formou MKN a jedinci s minimálním postižením skeletu existuje inverzní korelace mezi hladinami OPG v séru a v kostní dřeni.(15) Na rozdíl od zdravých jedinců, u nichž vyznívá poměr RANKL/OPG ve prospěch OPG, se u jedinců s MM poměr RANKL/OPG otáčí ve prospěch RANKL, a tím determinuje úroveň osteoklastogeneze, aktivity OKL a zvýšené kostní destrukce.(14)

Vysoká hodnota poměru RANKL/OPG u MM potvrzuje, že nadměrná aktivace OKL je hlavním patogenetickým mechanismem rozvoje MKN, i když primárním dějem je deregulace produkce osteoklastogenních faktorů pre-OBL a stromálními buňkami. RANKL je exprimován a v určité míře uvolňován myelomovými buňkami, což vede k rychlejší diferenciaci a vyzrávání OKL, i když přímý osteoklastogenní efekt RANKL je prvotně navozen elementy OBL linie.(13) Mezi myelomovými plazmocyty a OKL existuje do jisté míry symbiotický vztah, spočívající ve vzájemné potenciaci jejich účinku, včetně zvýšení proliferačního a snížení apoptotického náboje, s vytvořením určitého „circulus vitiosus“ (Obr. 1). Bylo prokázáno, že cirkulující hladiny RANKL a OPG korelují s klinickou aktivitou MM, tíží MKN a s prognózou MM.(11) K působkům s inhibičním účinkem na OKL patří vedle OPG i TGF-beta („transforming growth factor-beta“), IL-13 a INF-gama (interferon-gama). K rozvoji osteoklastické resorpce přispívá i IL-3, jehož zvýšené hladiny v plazmě KD byly zjištěny u MM.(16) Jeho osteoklastický potenciál vyplývá z posílení stimulačního účinku RANKL a MIP-1alfa na vývoj a růst OKL a přímou stimulaci proliferační aktivity myelomových buněk.(16)

MIP-1alfa, potentní induktor tvorby OKL a osteoklastické destrukce, produkovaný myelomovými buňkami, se uplatňuje nezávisle na účinku RANKL. Vysoké hodnoty MIP-1alfa byly zjištěny u prognosticky vysoce rizikových nemocných s přítomností t(4;14) a s expresí FGFR3 receptoru. IL-6, růstový působek myelomových buněk, jehož zvýšené hladiny v plazmě KD se vyskytují u nemocných s výrazným polyostotickým postižením skeletu, je vytvářen OBL, OKL, elementy stromatu a autokrinně i myelomovými buňkami. Na rozvoji MKN se podílí nepřímo prostřednictvím zvýšení proliferace a inhibice apoptózy myelomových buněk, vedoucí k expanzi nádorové masy provázené zvýšením počtu OKL a vzestupem kostní destrukce.(17) Novým zástupcem působků, podílejících se na aktivaci NF-kappa B, je P62 (sequestosome-I), uplatňující se prostřednictvím aktivačního účinku IL-1, TNF-alfa a RANKL na NF-kappa B.

Porucha funkce osteoblastů

Funkční aktivita elementů stromatu a pre-OBL v oblastech resorpce je trvale inhibována maligními plazmocyty. Na snížení aktivity OBL u MM se podílí celá řada faktorů, zejména ale DKK-1 (dickkopf-1), sFRP-2 a sFRP-3 (sekreční „frizzled-related protein-2 a -3“), IL-3, IL-7, IL-11, ale i M-CSF, TGF-beta a TNF-alfa.(13, 18, 19) U MM je funkce OBL významně snížena, což potvrzují i nízké hodnoty osteokalcinu (OC) a kostního morfogenetického proteinu (BMP) v oblasti resorpčních lakun a osteolytických lézí. Neschopnost OBL k reparaci osteolytických lézí není pouze důsledkem porušené cytokinové homeostázy v KD, ale i narušení řady mechanismů vyvolaných myelomovými buňkami. Hlavním inhibičním procesem, vedoucím k poruše funkce OBL, je indukce interference s Wnt-signální dráhou elementů stromatu v průběhu jejich diferenciace v OBL.(20) IL-3 a IL-7 inhibují diferenciaci OBL, nikoliv jejich přežívání, přičemž IL-3 suprimuje diferenciaci OBL navýšením supresivního účinku MIP-1alfa a TNF-alfa.(16, 21) IL-3 se tedy vyznačuje v patogenezi MKN duální rolí, stimulací OKL a nepřímou inhibicí tvorby OBL.(22) Wnt-signální dráha hraje důležitou roli v růstu, diferenciaci a funkci OBL. Inhibice OBL prostřednictvím DKK-1 proteinu, uvolňovaného myelomovými buňkami, se uplatňuje prostřednictvím vazby Wnt na „leucin-responsible regulatory protein-5“ (LRP-5) a/nebo LRP-6 receptor na povrchu stromálních buněk s tím, že tento komplex se váže následně na receptor FRP-2.(19, 22)

Tento inhibiční faktor, jehož gen je nadměrně exprimován u nemocných s diseminovanými skeletálními lézemi, umožňuje receptorům jak LPR-5, tak i LRP-6 přenos signálu Wnt-dráhou. Biochemickým důsledkem signálního přenosu z FRP-2 receptoru je defosforylace a stabilizace cytoplazmatického beta-kateninu provázená následnou maturací OBL. Beta-katenin umístěný v jádře zvyšuje expresi terčových genů, takže aktivace beta-kateninové dráhy vede k aktivaci diferenciace OBL. Mezi mnohé solubilní inhibitory Wnt-dráhy patří vedle DKK-1 i „frizzled receptor-like“ proteiny. DKK-1 vazbou na LRP-5 a LRP-6 zabraňuje jejich vazbě na Wnt, a tím i signalizačnímu toku.(22) Úloha DKK-1 v inhibici OBL u MM byla ověřena zjištěním, že exprese DKK-1 byla vyšší u jedinců s vícečetnými lézemi prokázanými s pomocí MRI ve srovnání se stavem bez osteolytického postižení skeletu. Ukázalo se, že DKK-1 zvyšuje tvorbu OKL navýšením exprese RANKL a snížením exprese OPG na OBL.(23) U MM byly zjištěny zvýšené sérové hladiny DKK-1, a to s podstatně vyššími hodnotami ve vyšších stádiích v úzkém vztahu k počtu osteolytických lézí.(24) K solubilním inhibitorům Wnt-dráhy patří rovněž sFRP-2 a sFRP-3 vytvářené myelomovými buňkami, uplatňující se v rámci blokády diferenciace OKL zábranou vazby Wnt na své membránové receptory; přispívají rovněž k proliferaci myelomových buněk.(25) Mezi inhibitory diferenciace OBL u MM patří rovněž IL-7, inhibující BMP-2, podmíněnou stimulací aktivity OBL.(25) Mezi další potenciální inhibitory OBL patří IL-11, vytvářený nejspíše samotnými OBL, a to zejména u jedinců se závažným postižením skeletu, a IGF-vazebný kostní protein-4 (IGF-BP4), vytvářený myelomovými elementy a inhibující IGF-stimulovaný růst OBL.

Zobrazovací metody v hodnocení MKN Konvenční radiografie skeletu

Navzdory zavedení vysoce sofistikovaných zobrazovacích metod (ZM) zůstala konvenční radiografie skeletu (KRS) stále základním postupem v diagnostice MM a zahrnuje oblast osového skeletu (lebka, páteř, hrudní koš, pánev a pažní i kyčelní pletenec) s případným vyšetřením bolestivých oblastí.(2, 4) Typickým nálezem jsou mnohočetné, ostře ohraničené osteolytické léze bez sklerotického lemu (např. obraz „lebky prostřílené broky“), vroubkované narušení vnitřní vrstvy kompakty, případně vyklenutí kortikální kosti s extraoseálním šířením. Výskyt osteolytických lézí má toto pořadí: obratlová těla (65 %), žebra (45 %), lebka (40 %), pažní pletenec (40 %), pánev (30 %) a proximální úseky dlouhých kostí (25 %).(26) Méně obvyklé jsou multilokulární expanze charakteru „mýdlových bublin“ a pouze u 1 % se nacházejí smíšené osteosklerotické léze s okrsky osteolýzy. Patologické zlomeniny, obvykle bez známek hojení, postihují především těla bederních obratlů, ale i žebra, pánev a periferní části skeletu. Nevýhodou KRS, zejména v časné fázi MM, je podhodnocení projevů MKN s falešnou negativitou při < 30–50% ztrátě trabekulární kosti, nepodchytitelností difúzních intramedulárních lézí a extraoseální propagace i nevhodností pro hodnocení výsledků léčby. V nadějném světle se naopak jeví celotělová „low dose“ radiografie skeletu (Statscan), s vysokou kvalitou zobrazení a rychlostí vyšetření.(27)

Magnetická rezonance

Magnetická rezonance (MR) má v současnosti, vedle metod nukleární medicíny, rozhodující význam zejména v časné MM, neboť infiltrativní změny v KD jsou již rozpoznatelné v období, kdy pevná část kosti je ještě intaktní. Senzitivitu MR vyšetření (ložiska již ? 3 mm) lze zvýšit s pomocí kontrastu (gadolinium). MR změny v KD u MM mohou být homogenně difúzní (28 %), ložiskové (52 %) a smíšené (14 %), u ~ 5 % charakteru „pepř a sůl“, zatímco u 8 % může být normální obraz. Difúzní a ložiskové změny jsou výrazem vysoké nálože myelomové tkáně. Vyšetření MR je navrhováno jako nový „zlatý standard“ zobrazení především v oblasti páteře, pánve a hrudní kosti, i když určitou slabinou je vyšetření lebky a žeber.(4, 28, 29) Význačnou předností MR je časná detekce extramedulárního (EM) šíření, např. epidurálního, a komprese míchy.(30) Vysoká, ~ 80% citlivost MR při diagnóze MM se využívá zejména v iniciální/asymptomatické fázi MM k odlišení od monoklonální gamapatie nejistého významu (MGNV) a její transformace v MM.(31) MR přispívá k rozpoznání vyššího stadia MM („upstanding), k odhalení čerstvé kompresivní zlomeniny obratle s odlišením pouhé OSP od myelomové infiltrace, není ale vhodná k časnému hodnocení výsledků léčby, přičemž nevýhodou je i nízká specificita v důsledku „nepatognomonického“ obrazu.(28, 30, 31, 32, 33)

Pokrokem v diagnostice MKN je celotělová sekvenční multidetektorová MR analýza (whole-body MR, WB-MR), vyznačující se vysokou senzitivitou (70–89 %) a specificitou (80–83 %). Ve srovnání s KRS poskytuje komplementární informace (pozitivita 80 vs. 54 %) a je rovněž citlivější než vyšetření s pomocí pozitronové emisní tomografie s použitím fluorodeoxyglukózy/výpočetní tomografie (FDG-PET/CT) v odhalení difúzních změn v KD. WB-MR je tedy velmi citlivá celotělová ZM vhodná k odlišení stabilní formy MGNV od iniciální/asymptomatické formy MM, k detekci vyšších fází pokročilosti MM, k rozpoznání EM propagace s detekcí postižení přilehlých struktur, zejména míchy, a k potvrzení diagnózy solitárního plazmocytomu (SP).(34) Jednoznačnou indikací WB-MR je normální radiografický obraz skeletu při podezření na MM, případně i další neTab. standardní situace včetně podezření na nesekretorickou nebo oligosekretorickou formu MM.(31)

Dvouenergetická rentgenová absorpciometrie (DXA)

Snížená denzita kostní tkáně (bone mineral density, BMD) koreluje i u MM se zvýšeným rizikem patologických zlomenin, zejména kompresivních fraktur obratlových těl. Přesné hodnocení BMD u MM je ale znesnadněno častou přítomností spondylózy a osteolytických lézí. Sledování Z-skóre je přínosné pouze u nemocných bez nápadnějších osteolytických změn a mělo by se opakovat obvykle ve dvouletém intervalu.(35) DXA je proto považována za spíše doplňkovou metodu hodnocení dlouhodobého vývoje BMD při léčbě MM včetně terapie bisfosfonáty.

Radionuklidové zobrazovací metody

Konvenční scintigrafie skeletu

Konvenční scintigrafie skeletu s použitím 99mTc není pro vyšetření MKN akceptabilní zobrazovací metodou, neboť se vyznačuje mnohem nižší citlivostí než KRS a rozsáhlé osteolytické léze mohou být zcela němé. Zvýšenou akumulaci radionuklidu lze pozorovat pouze při hojení kostních zlomenin a v ložiscích s perzistencí vysoké osteoblastické aktivity.(4, 30)

99mTc-MIBI scintigrafie skeletu u MM

Podle typu 99mTc-MIBI (99mTc-metoxyizobutylisonitril) akumulace lze scintigrafické nálezy u MM klasifikovat na normální (N), difúzní (D), fokální (F) a kombinovaný (F + D) typ spolu se semikvantitativním vyhodnocením podle intenzity akumulace v KD.(36) 99mTc-MIBI vyšetření lze použít v případě radiograficky negativních bolestivých kostních lézí, celková senzitivita je 92 % a specificita 84 %, přičemž v případě MGNV je výsledek vždy negativní.(28, 36) Jde o jednoduché, senzitivdiagnostice ní, celotělové, všeobecně dostupné a ekonomicky nenáročné vyšetření umožňující v případě nedostupnosti FDG-PET/CT posouzení rozsahu a biologické aktivity MM v kterékoliv jeho fázi, včetně podchycení progrese a hodnocení stupně léčebné odezvy.(37)

FDG-PET/ CT vyšetření MKN

Poněvadž rozvoj myelomového procesu v KD předchází vývinu anatomických změn, lze patologický proces s pomocí PET zachytit podstatně dříve než s pomocí KRS. Hybridní zobrazovací modalita, vzniklá spojením PT a CT zobrazení (FDG-PET/CT), poskytuje přesnou informaci o anatomické lokalizaci a biologické aktivitě MKN.(36) V případě MGNV je nález zcela negativní, u MM umožňuje rozpoznání ložiskových změn skeletu > 5–10 mm (podle technických parametrů přístroje) včetně EM šíření, přičemž senzitivita je 85–93 % a specificita ~ 90 %.(28, 38) FDG-PET/CT a MR vyšetření jsou východiskem nového stratifikačního systému Durie-Salmon Plus, přispívajícího zejména k odlišení stabilní formy MGNV od MM a k přesné stratifikaci MM do 3 stadií (I–III) a 2 podstadií (A a B, Tab.).(33) FDG-PET/ CT umožňuje navíc citlivé hodnocení léčebné odezvy, včetně dosažení remise a nástupu progrese/relapsu MM, přičemž perzistence pozitivity po léčbě vyčleňuje vysoce rizikové nemocné s nebezpečím časné progrese a krátkého celkového přežití.(30, 33, 38) Nedostatkem je možnost falešné pozitivity v případě zánětu, rekonverze KD po léčbě růstovými působky a falešné negativity u velmi malých lézí nebo difúzních změn v KD, ale i při vyšetření v krátkém odstupu od chemoterapie.(30, 38)

FDG-PET/CT je tedy citlivá, celotělová, stále ale komplementární ZM vyžadující cíleně zaměřenou indikaci, napomáhající k řešení nejednoznačných stavů.(26, 28, 33) Jak patrno, otázka optimálního, všeobecně platného algoritmu vyšetření MKN není doposud optimálně vyřešena. V diagnostice a stážování MM je možno i nadále vycházet z provedení KRS, ve speciálních situacích (např. odlišení MGNV od iniciální/asymptomatické fáze MM, odhalení EM šíření a v diagnostice SP) je možno využít WB-MR. FDG-PET/CT (při nedostupnosti i 99mTc-MIBI) lze v těchto indikacích rovněž použít, přičemž celotělový anatomický pohled je rozšířen o vyjádření k aktivitě rozpoznaných lézí. Jednotlivé ZM se z hlediska poskytnutých informací vzájemně obohacují a je tedy nutné kvalifikované využití jejich specifických informačních přínosů. Souhrnné srovnání vlastností a přínosu jednotlivých ZM u MM vyplývá z Tab. a z Obr. 3.

Tab. Srovnání charakteristik jednotlivých zobrazovacích metod v hodnocení myelomové kostní nemoci(28)

Obr. 3 Demonstrace přínosu jednotlivých zobrazovacích metod v rozpoznání různých forem myelomové kostní nemoci
A – KRS (konvenční radiografie skeletu) – mnohočetné, ostře ohraničené osteolytické léze v oblasti lebky
B – 99mTc-MIBI scintigrafie – různě výrazná patologická ložisková akumulace radiofarmaka v oblasti lebky, obou pažních pletenců, hrudní kosti a žeber
C – MR (magnetická rezonance), jednostranné postižení maxilární dutiny vyplněné myelomovou masou s destrukcí přilehlých kostních struktur
D – KRS (vlevo) – nepřítomnost osteolytických změn; MR (vpravo) – ložiskové léze (označené šipkou) v hlavici pravého humeru
E – 18FDG-PET/CT – objemná měkkotkáňová masa v apexu levé plíce se supraklavikulárním zásahem vykazující zvýšenou akumulaci FDG (fluorodeoxyglukózy) a centrální fotopenii odpovídající patrně nekróze. Přítomna osteolýza ventrálního konce 1. žebra vlevo. Laterálně patrna zvýšená konsumpce glukózy
v axilární lymfatické uzlině. (Zobrazení: vlevo CT, vpravo FDG-PET, uprostřed 18FDG PET/CT).

Biochemické markery kostního metabolismu u MKN

U nemocných s MM poskytuje vyšetření ukazatelů kostního obratu přesnou informaci o stavu kostního metabolismu, včetně dynamiky kostních změn a vývoje MKN. Vyšetřování vybraných markerů kostního metabolismu se používá k neinvazívnímu, ekonomicky dostupnému vyšetření závažnosti kostní destrukce, rizika progrese MM i ke sledování výsledků léčby, zejména ATKB, chemoimunoterapie (zejména při terapii inhibitory proteozomu) a léčby BFN. Na jejich interpretaci má ale vliv řada faktorů, např. stav funkce ledvin, věk a strava. Žádný marker nelze použít k optimálnímu posouzení MKN izolovaně a nutno obvykle vycházet z hodnocení více ukazatelů, poskytujících komplexní pohled na jednotlivé složky kostního obratu.(39)

Ukazatelé osteoklastické kostní resorpce

Z ukazatelů osteoklastické kostní resorpce poskytuje nejkonzistentnější výsledky stanovení sérové koncentrace karboxyterminálního telopeptidu I (ICTP), izoformy-5b tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy (tartrate-resistant acid phosphatase isoform-5b, TRACP-5b) a C-telopeptidu (CTX), v případě poruchy renální funkce je vhodnější vyšetření odpadu N-telopeptidu (NTX) v moči.(39, 40) Tyto, z hlediska kostní resorpce nejcitlivější markery, odrážejí rozsah a aktivitu MKN, předvídají progresi kostních změn i prognózu nemocných s MM a jsou proto vhodné pro monitorování MKN v průběhu chemoimunoterapie a léčby BFN.(39) V případě CTX byl prokázán významný rozdíl sérových hladin mezi MGUS, iniciální/asymptomatickou (stadium I) a rozvinutou fází MM (stadium II–III dle D-S), ale i mezi nemocnými s negativním vs. pozitivním nálezem při MR.

Ukazatelé osteoblastické kostní novotvorby

Hodnocení ukazatelů kostní novotvorby při monitorování vývoje MKN ukázalo, že jejich využití je v klinické praxi dosti problematické. V příznivém světle se jevilo sledování kostního izoenzymu alkalické fosfatázy (bALP), jejíž koncentrace v séru korelovala s přítomností kostních lézí provázených frakturami. Vzestup bALP po terapii bortezomibem, vyjadřující zvýšení diferenciace a aktivity OBL, odpovídal stupni léčebné odezvy a době do progrese nemoci.(41, 42) Nebyl prokázán vztah mezi progresí MKN a koncentrací karboxyterminálního propeptidu kolagenu typu 1 (procolagen type-1 C-terminal propeptide, PICP) a aminoterminálního propeptidu prokolagenu typu 1 (procolagen type-1 N-terminal propeptide, PINP).(41) Hladiny osteokalcinu (OC) v séru byly obvykle zvýšeny v iniciální fázi MM jako výraz zachovaného funkčního potenciálu OBL, zvýšené hodnoty OC v rámci progrese osteolytických změn jsou vysvětlitelné stimulací OBL v rámci hojení mikrofraktur.(39) Sledování markerů kostní novotvorby má v současnosti především doplňkový přínos a vyžaduje získání dalších zkušeností.

Nové potenciální markery kostního metabolismu

Specifickým ukazatelem pro hodnocení úrovně osteoklastogeneze a aktivity OKL je poměr RANKL/OPG, korelující s ukazateli kostní resorpce, aktivity a rozsahu MKN a s celkovým přežitím.(39) S tíží MKN koreluje i produkce MIP-1alfa myelomovými buňkami. Koncentrace kostního sialoproteinu v séru (bone sialoprotein, BSP), nekolagenní složky kostní matrix vytvářené OKL je u zdravých jedinců, OSP a u MGNV vyšší než u MM. Působky, inhibující u MM funkci OBL, například DKK-1, sFRP-2 a antagonisté signálních molekul Wnt-dráhy, jsou v mikroprostředí KD u MM zvýšeny a korelují s rozsahem osteolytických změn.(19) Koncentrace DKK-1 v séru jsou u MM vyšší než u MGNV, narůstají s pokročilostí klinického stadia MM(19, 39) a korelují dokonce s molekulárními podtypy MM (TC1-TC5), vyhodnocenými s pomocí molekulárněbiologické klasifikace MM založené na hodnocení exprese cyklinu D1-D3 a výskytu translokací genu pro těžký řetězec imunoglobulinu.(43)

Léčba myelomové kostní nemoci

Základním předpokladem léčby MKN je potlačení aktivity MM s pomocí ATKB nebo chemoimunoterapie, výběrově i ložiskové aktinoterapie (~ 30 Gy v 10 frakcích), odstraněním bolestí kostí intenzívní analgetickou léčbou a v případě kostzlomenin i operační intervencí. V řešení kompresivních zlomenin obratlových těl nachází uplatnění kyfo- nebo vertebroplastika s perkutánní aplikací polymetylmetakrylátu do postižených obratlových těl, vedoucí ke stabilizaci obratlů a zpravidla i k ústupu bolesti. Stěžejním přístupem v léčbě MKN je terapie bisfosfonáty (BFN), indikovaná u všech nemocných s MM s projevy úbytku kostní tkáně.(44, 45) Léčba BFN vede ke snížení kostních bolestí, progrese osteolytických změn, k prevenci vzniku nových patologických fraktur, je ale efektivní i v řešení hyperkalcémie. BFN, syntetická analoga pyrofosfátu, jsou specifické inhibitory vývoje, maturace a aktivity OKL, indukují jejich apoptózu a modulují jejich interakci s kostní tkání, a tím i osteoresorpci.(44) Novější klinické studie prokázaly navíc i antimyelomový efekt pamidronátu, zejména ale kyseliny zoledronové, vedoucí k prodloužení celkového přežívání.(46) Antimyelomová aktivita je navozena snížením sekrece IL-6, expanzí gamma/delta T-buněk a útlumem neoangiogeneze v KD.(44, 47)

Zejména v Evropě je tradiční léčbou MKN dlouhodobá perorální terapie klodronátem (vzhledem k < 4% resorpci při perorální léčbě je podáván v jednorázové dávce 1600 mg/den), vedoucí při dlouhodobé terapii ke zlepšení klinické kondice, ústupu kostních bolestí, snížení výskytu nových osteolytických lézí i nevertebrálních a vertebrálních fraktur.(48) Dlouhodobá nitrožilní léčba pamidronátem (90 mg v intervalu 3–4 týdnů, podávaného v rámci prevence renální toxicity ve 2 hodinové infúzi) přináší rovněž vedle zlepšení kvality života prodloužení intervalu do vzniku kostních fraktur. Rozsáhlá metaanalýza, vycházející z rozboru 11 studií a 2183 nemocných s MM, prokázala snížení výskytu hyperkalcémie, bolesti kostí a výskytu vertebrálních zlomenin.(49) V současnosti zřejmě nejúčinnější BFN, kyselina zoledronová (obvykle 4 mg v 15minutové nitrožilní injekci v intervalu 3–4 týdnů), je nejefektivnější v terapii hyperkalcémie, avšak srovnatelná s pamidronátem z hlediska analgetického efektu, intervalu do vzniku a četnosti kostních zlomenin i úpravy odpadu NTX močí. Její aplikace ovšem vyžaduje průběžnou kontrolu renálních funkcí.(45, 50)

Ibandronát je účinnější v léčbě hyperkalcémie, nebyl však prokázán spolehlivý efekt v poklesu kostní morbidity a prodloužení celkového přežití u MM. Obávanou komplikací terapie kyselinou zoledronovou je osteonekróza čelisti, vyskytující se v 1–11 %, především ale u nemocných s nedostatečnou ústní hygienou a u 47 % po extrakčním zákroku, u jiných BFN je výskyt mnohem řidší.(44) Prevencí je přerušení terapie BFN v nejméně 1měsíčním předstihu před radikální sanací chrupu a provedení extrakce v krytu antibiotik.(35) Optimální délka terapie BFN není jasná, většina autorů ale doporučuje podávání BFN v případě aktivní symptomatické formy MM po dobu 2 let s monitorováním ledvinných a jaterních funkcí a s přerušením podávání v případě remise nebo plateau fáze.(35) V případě opětovné progrese MM s projevy MKN se doporučuje k terapii BFN vrátit. V případě perzistentní aktivity MM i po > 2 letech se v léčbě BFN pokračuje s tím, že je podle některých doporučení možné prodloužení intervalu mezi aplikací na 3 měsíce.(35) Podle současných doporučení je léčba BFN indikována u všech nemocných s aktivní/symptomatickou formou MM a s přítomností osteolytických lézí, u iniciální/asymptomatické formy bez osteolytických lézí v případě průkazu osteopenie nebo osteoporózy, tedy s nízkou hodnotou Z-skóre při vyšetření DXA.(35)

Bylo zjištěno, že profylaktická aplikace BFN v iniciální/asymptomatické fázi MM snižuje výskyt kostních zlomenin. V nadějném světle se jeví léčba MKN novými působky, např. s pomocí monoklonální protilátky proti RANKL (denosumab), rekombinantní formou OPG, inhibitory katepsinu, rekombinantními antagonisty osy RANKL-RANK, antagonisty receptoru MIP-1alfa, blokátory antagonistů Wnt, nebo naopak aktivací Wnt-signální dráhy, protilátkou proti DKK-1 a inhibitorem TGF-beta či histondeacetylázy. Tyto nové působky, případně v kombinaci s BFN, zřejmě v budoucnu významně rozšíří možnosti terapie MKN, včetně snížení skeletálních komplikací a zlepšení kvality života.(51) V nedávné době byl prokázán přímý osteoformační efekt s inhibicí kostní resorpce při terapii inhibitorem proteozomu bortezomibem a imunomodulačními léky typu thalidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu.(51, 52)

Léčba bortezomibem snižuje sérové hladiny DKK-1, sRANKL, CTX a TRACP-5b, vede k podstatnému zvýšení bALP a OC v důsledku zvýšení počtu a aktivity OBL, je provázena snížením aktivity MKN.(12, 53) Bylo prokázáno, že terapie bortezomibem má anabolický efekt spojený s úpravou kostní remodelace u relabující formy MM bez ohledu na výsledek léčby.(39) Vzhledem k omezeným možnostem nynějších ZM a kostní denzitometrie lze k monitorování vývoje MKN využít měření sérových hladin biochemických ukazatelů kostního obratu, umožňujících rozpoznání nemocných s vysokým rizikem kostních komplikací a s progresí MKN i jedinců majících z antiresorpční léčby BFN prospěch. Avšak i markery kostní resorpce jsou relativně málo citlivé z hlediska indikace nebo přerušení léčby BFN.(12) Po léčbě pamidronátem a kyselinou zoledronovou bylo zaznamenáno snížení ICTP, NTX a TRACP-5b, a naopak zvýšení jejich hladin v rámci progrese MM při konvenční antimyelomové terapii. Po absolvování ATKB bylo zaznamenáno snížení poměru sRANKL/OPG. K definitivnímu vyjádření o vhodnosti monitorace ukazatelů kostní resorpce u MM v podmínkách běžné klinické praxe je nutné získání obsáhlejších zkušeností.(44, 54)

Závěr

Projevy MKN jsou jednou z nejzávažnějších komplikací a nejvýznamnější příčinou morbidity, případně i mortality nemocných s MM. Pochopení patofyziologických mechanismů rozvoje MKN, zejména odhalení klíčové role vysoké aktivity OKL a útlumu OBL, i přínos moderních ZM se staly východiskem revoluční terapie BFN a zdrojem odhalení nových terapeutických terčů pro prevenci, případně i reverzi MKN. Nejen zlepšující se možnosti léčby MM, ale i úspěšná prevence projevů a komplikací MKN patří mezi nejpodstatnější příčiny zvyšování úrovně a prodlužování délky života nemocných s touto závažnou, život omezující chorobou.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 6198959205 a IGA MZ NT 12215-4.


O autorovi: Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, III. interní klinika nefrologická, revmatologická a endokrinologická

e-mail: vlastimil.scudla@fnol.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Postižení skeletu u mnohočetného myelomu
Ohodnoťte tento článek!