Postmenopauzální osteoporóza

Osteoporóza je definována jako systémové onemocnění skeletu charakterizované nízkou kostní hmotou a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně, s následným zvýšením fragility kosti a sklonem ke zlomeninám…

1MUDr. Andrea Stuchlíková, 2doc. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., 1MUDr. Tomáš Fait

1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Gynekologicko-porodnická klinika

2Endokrinologický ústav, Praha

Obr. 1 – DXA kostní denzitometrie v oblasti páteře a proximálního femoru

Klíčová slova

osteoporóza • BMD • kostní remodelace • osteoprotegerin • markery kostního metabolismu • HRT

Osteoporóza je definována jako systémové onemocnění skeletu charakterizované nízkou kostní hmotou a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně, s následným zvýšením fragility kosti a sklonem ke zlomeninám(1).

Jde o závažné onemocnění odpovědné za značnou morbiditu i mortalitu, především u starší populace. Epidemiologické studie prokazují v posledních letech vzestupný trend výskytu osteoporózy a zejména jejích komplikací. Tento trend vidíme i v České republice. Příčinou je mnoho faktorů, především stárnutí populace a změna životního stylu.

Osteoporóza je syndromem s multifaktoriální etiologií. Zásadní význam má klinické rozdělení osteoporózy na primární, kam řadíme osteoporózu idiopatickou, postmenopauzální a stařeckou (senilní, involuční), a osteoporózu sekundární. Příčinou sekundární osteoporózy může být mnoho onemocnění, jednak endokrinního systému (hypogonadismus, hyperkortikalismus, hypertyreóza, hyperparatyreóza, diabetes mellitus typu I), gastrointestinálního traktu, chronické onemocnění jater, ledvin, hematologické choroby, revmatoidní artritida, chronická zánětlivá onemocnění, malignity, imobilizace aj. Může být způsobena také iatrogenními faktory, nejčastěji užíváním kortikoidů, antikonvulzív, diuretik, chemoterapeutik, antikoagulancií nebo ozařováním. Všichni pacienti s nově zjištěnou osteoporózou by měli být celkově vyšetřeni a měla by být vyloučena onemocnění vedoucí k sekundární osteoporóze.

Osteoporózu diagnostikujeme na základě měření kostní denzity – BMD (bone mineral density). Měření BMD je považováno za nejlepší metodu pro zhodnocení rizika osteoporotických zlomenin. Výsledky měření denzity kostního minerálu se obvykle vyjadřují jako T-skóre a Z- -skóre. T-skóre je srovnání BMD s průměrnou hodnotou BMD mladých zdravých žen, zatímco Z-skóre srovnává BMD s průměrnou hodnotou BMD osob stejného věku. Výsledky jsou vyjádřeny ve směrodatných odchylkách (SD). Dle WHO je podle této klasifikace osteoporóza definována jako kostní hmota rovná nebo nižší než -2,5 směrodatné odchylky od průměru hodnot BMD u zdravých mladých osob. Při T-skóre mezi -1 až -2,5 SD se jedná o osteopenii. Jako normální kostní denzitu považujeme T-skóre v rozmezí 1 SD od průměrných hodnot(2). Čím nižší je hodnota, tím vyšší je riziko zlomeniny. Každá redukce kostní masy o 1 SD má za následek zdvojnásobení rizika fraktury. 1 SD představuje přibližně 10% až 12% variabilitu kostní denzity. Pokud je přítomna jedna či více zlomenin, jde již o manifestovanou (těžkou) osteoporózu.

Pro stanovení BMD se v klinické praxi nejvíce využívá dvouenergetického měření rentgenové absorpce – DXA (dual energy X-ray absorptiometry). Nejčastěji měříme kostní denzitu v oblasti páteře, obratle L1–L4 nebo proximálního femoru, jejichž hodnoty mají predikční význam pro riziko fraktur v těchto místech (Obr. 1). Interpretaci výsledků komplikují osteomalacie, osteoartróza, těžká skolióza, deformity obratlů aj.

Podstatně levnější a dostupnější metodou je ultrasonodenzitometrie – QUS (quantitative ultrasound). Vyšetření poskytuje informace nejen o množství kostní hmoty, ale také o elasticitě a struktuře kosti. Zpravidla měříme oblast patní kosti (z 90–95 % tvořena trabekulární kostí). Chyba v přesnosti měření metodou QUS je vyšší oproti DXA. Nejednotné jsou výsledky studií v predikci rizika fraktur. Dle některých studií kostní denzita patní kosti není tak dobrou predikcí fraktury, jako je přímé měření kostní denzity v oblasti páteře nebo krčku femoru metodou DXA. Nicméně tyto dvě metody nelze srovnávat, každá z nich má svoji specifickou výpovědní hodnotu.

Jednorázové stanovení kostní denzity nevypovídá nic o dynamice. V tomto směru je rozhodujícím ukazatelem úbytku kostní hmoty buď denzitometrie opakovaná po 1–2 letech, nebo biochemická vyšetření markerů kostního metabolismu. To jsou látky, které vznikají v kostních buňkách nebo při degradaci organické kostní matrix, zejména kolagenu typu I (Tab. 1). Kostní markery jsou výborným ukazatelem prognózy, slouží k posouzení stupně kostní remodelace, rizika fraktur a sledování účinnosti léčby.

Kostní remodelace

Kost je metabolicky aktivní orgán, po celý život dochází k její neustálé přestavbě (remodelace skeletu, kostní obrat), zčásti se odbourává (osteoresorpce) a současně staví (osteoformace). Za normálních podmínek jsou tyto dva procesy spřažené v prostoru i čase (tzv. coupling); tak kostní resorpce vždy předchází formaci. Během jednoho roku se resorbuje a znovu vytvoří asi 3–10 % skeletu, více kosti trabekulární – cca 25 %, ale jen asi 3 % kosti kortikální(3). Remodelace je nezbytná pro udržení strukturální integrity skeletu, díky ní je kost schopna přizpůsobovat se neustále se měnícím podmínkám a změnám mechanického stresu. Je důležitá pro minerální homeostázu kalcia, fosforu a magnézia. Pokud dochází k dlouhodobé nerovnováze v kostním obratu, to znamená, že množství kosti novotvořené neodpovídá kosti odstraněné v jednotlivé remodelační jednotce, projeví se to změnou v kostní mase a struktuře.

V dětství a adolescenci převažuje novotvorba nad resorpcí. Vrcholem anabolických pochodů, ve věku kolem 25 let, je dosažení maxima kostní hmoty – PBM (peak bone mass), které je podmíněno zejména genetickými faktory (z 60–80 %), ale i faktory enviromentálními (fyzická aktivita, dieta, nikotin, alkohol aj.). Dosažení geneticky determinovaného PBM tak může být narušeno řadou patologických faktorů. Právě PBM je důležitý pro další osud kosti. Přibližně od 35. roku začne kost postupně ubývat, ročně zhruba 0,8–1,2 % axiálního a 0,3–0,6 % periferního skeletu. Příčinou je stárnutí skeletu, kdy dochází k relativní převaze osteoresorpce nad formací při sníženém počtu a aktivitě osteoblastů. Tato nerovnováha kostní remodelace je dále vystupňována deficitem estrogenů, stejně jako mnoha dalšími patologickými stavy.

Remodelace probíhá jen na kostních površích (periost, haverský systém, trabekuly spongiózy, endost) na mnoha místech současně v tzv. základních multicelulárních jednotkách – BMU (basic multicellular units) tvořených osteoblasty a osteoklasty. 80 % povrchu tvoří trámčitá kost, je proto metabolicky aktivnější a rychleji remodelována než kost kortikální.

Cyklus kostní remodelace trvá přibližně 3–6 měsíců. Většina kostního povrchu je v klidovém stavu. Působením aktivačních faktorů dochází ke spuštění remodelačního cyklu, což vede k diferenciaci, migraci a fúzi osteoklastů, které adherují na kostní povrch a spouští resorpci. Sekrecí vodíkových iontů a lyzozomálních enzymů dochází k degradaci minerální i organické komponenty kosti a tvorbě kavit; tato resorpční fáze trvá přibližně 20–30 dní. Následuje reverzní fáze, která představuje přechodné období, kdy z resorpční plochy vymizí osteoklasty a působením lokálních faktorů dochází k diferenciaci osteoblastů a iniciaci formační fáze. Při této poslední fázi, trvající 80–90 dní, je osteoblasty, které vyplňují kavitu, produkován osteoid (nekalcifikovaná kostní matrix), a ten je následně mineralizován.

Kostní novotvorba a resorpce jsou řízeny celou řadou faktorů – mechanickými vlivy, systémovými hormony (parathormon, vitamín D, kalcitonin, estrogeny, androgeny, kortizol, tyreoidální hormony, růstový hormon) a lokálními autokrinními a parakrinními působky (cytokiny, růstové faktory) (Tab. 2). Většina faktorů, které se podílejí na regulaci kostní remodelace, je produkována přímo kostními buňkami. Důležitá je především aktivní role osteoblastů v řízení diferenciace a aktivity osteoklastů, a to produkcí cytokinů, růstových faktorů nebo solubilních receptorů. V poslední době byla objasněna molekulární podstata interakce mezi osteoblasty, osteoklasty a jejich prekurzory a byly identifikovány tři základní lokální faktory – osteoprotegerin, receptor – aktivátor nukleárního faktoru kappa B a jeho ligand. Tyto proteiny patří do rodiny receptorů tumor nekrotizujících faktorů a jsou důležité při koordinaci procesu kostní resorpce a formace.

===== RANKL – ligand pro receptor – aktivátor nukleárního faktoru kappa B =====
Je produkován v solubilní a membránově vázané formě zejména osteoblasty a prekurzory osteoblastů, ale také primitivními mezenchymálními buňkami, chondrocyty, T-lymfocyty i buňkami některých tumorů s osteolytickými metastázami. Vazbou na receptor RANK na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů dochází k aktivaci osteoklastogeneze a stimulaci jejich aktivity. Expresi RANKL zvyšují glukokortikoidy, kalcitriol, parathormon, IL-1, IL-6, IL-11, IL-17, TNF-a a PGE2.

OPG – osteoprotegerin

Je také produkován osteoblasty, ale i jinými buňkami kostní dřeně v solubilní formě. Jako blokující receptor je schopen vázat (kompetitivní vazbou) RANKL, což má za následek inhibici kostní resorpce. Expresi OPG snižují glukokortikoidy, PGE2, naopak zvyšují 17b-estradiol, kalcitriol, Ca2+, TGF-b. V současnosti se intenzívně studují možnosti o využití osteoprotegerinu v léčbě postmenopauzální osteoporózy.

===== RANK – receptor – aktivátor nukleárního faktoru kappa B =====
Je transmembránový receptor na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů, chon-drocytů a endoteliálních buněk velkých cév. Vazbou s RANKL dochází mimo jiné k aktivaci nukleárního faktoru kappa B. Výsledkem je iniciace osteoklastogeneze a aktivace zralých osteoklastů vedoucích ke kostní resorpci.

Interakce mezi RANKL a jeho receptorem RANK je nejdůležitější pro osteoklastogenezi a aktivaci zralých osteoklastů. Rovnováha mezi RANKL-RANK a OPG reguluje vývoj a aktivaci osteoklastů a kostního metabolismu (Obr. 2). Zdá se, že většina osteotropních faktorů, jak systémových hormonů, tak cytokinů, účinkuje prostřednictvím RANKL-RANK a/nebo OPG.

Postmenopauzální

osteoporóza

Jde o nejčastější typ osteoporózy u žen. Hlavním etiologickým faktorem kostní ztráty je deficit estrogenů po menopauze. Po výpadu ovariálních funkcí se zvyšuje kostní obrat s nadměrnou osteoresorpcí, která převažuje nad novotvorbou, což vede ke kostní ztrátě. Mimo fyziologický úbytek kostní hmoty dochází asi u třetiny žen k výrazné akcentaci, kdy kost může ubývat o cca 2–5 % ročně i více, a to zejména během prvních tří let po menopauze. Kostní obrat se zvýší o zhruba 60–80 % oproti hodnotám před menopauzou; jeho intenzita postupně klesá, takže kostní ztráta činí později 1–2 % ročně. Na pevnosti kosti se nepodílí jenom množství kostní hmoty, ale také kvalita kosti (architektura, organická matrix, stav mikropoškození). Zvýšená kostní resorpce má za následek změny v kostní architektuře, přičemž výrazněji je postižena kost trabekulární, kde dochází k perforaci trabekul. Studie struktury trabekulární kosti u žen po menopauze ukazuje redukci v kontinuitě a ztrátu celých trabekul (Obr. 3). Změny v kostní architektuře doprovázené ztrátou kostní denzity pak vysoce zvyšují riziko fraktur.

Osteoporóza se vyvíjí pomalu – skrytě i desítky let. Pacienti jsou obvykle asymptomatičtí do doby, než dojde ke zlomenině, která je ale již závažnou komplikací. Pomocí měření denzity kostního minerálu můžeme diagnostikovat osteoporózu mnohem dříve, v jejím bezpříznakovém období, a včas zahájit léčbu.

Typickou zlomeninou jsou fraktury obratlových těl, ultradistální části kostí předloktí (Collesova zlomenina) a krčku femoru, tedy kosti s převládající trabekulární strukturou.

Collesova zlomenina se typicky vyskytuje u žen krátce po menopauze, je způsobena pádem na ruku a patří mezi nejméně závažné z osteoporotických fraktur.

Kompresívní fraktury obratlů jsou nejčastější a vyskytují se nejvíce ve věkové skupině 50–60letých žen. Obvykle k nim dochází bez zřejmého úrazu a většinou jsou asymptomatické. Odhaduje se, že je zachyceno pouze 30 % těchto fraktur a zbytek uniká diagnóze. Může se také projevit bolestmi zad, snížením tělesné výšky, hrudní kyfózou. Predilekčními místy jsou obratlová těla Th7 a Th8, Th12 a L1. Jelikož mohou být příznakem i jiných onemocnění, jako jsou osteolytické metastázy, m. Paget nebo myelom, je nezbytné tyto choroby vyloučit. Bylo prokázáno, že prodělaná zlomenina obratle je významným rizikovým faktorem pro další zlomeninu v období krátce po první fraktuře(6).

Fraktury krčku femoru jsou nejzávažnější zlomeniny s vysokou mortalitou (cca v 10–20%) nebo trvalou invaliditou (až v 50 %). Typicky se vyskytují až v pozdějším věku (nad 70–75 let) po pádu. Méně často se vyskytují zlomeniny pánve, žeber, humeru, femoru nebo diafýzy tibie.

Pokud osoba starší 45–50 let prodělá frakturu, k níž došlo bez závažného úrazu, lze osteoporózu předpokládat; osteodenzitometrické vyšetření slouží k potvrzení diagnózy.

Zůstává otázkou, proč je postižena jen třetina žen po menopauze. Především jsou ohrožené ženy, které vstupují do menopauzy s podprůměrnou kostní hmotou a ženy s vyšším stupněm kostní ztráty po menopauze. Určitý ochranný vliv má obezita, neboť tuková tkáň je schopna tvořit významné množství estrogenů z androgenů. BMI (body mass index) koreluje negativně s frakturami obratlů a krčku femoru. Také reziduální ovariální produkce estrogenů má význam, proto jsou osteoporózou více ohroženy ženy po adnexektomii než po fyziologické menopauze. Nejdůležitější rizikové faktory pro postmenopauzální osteoporózu jsou uvedeny v Tab. 3. Postmenopauzální ženy se zvýšeným rizikem osteoporózy by měly podstoupit měření BMD.

Stupeň postmenopauzální kostní ztráty může být určen pomocí biochemických markerů. Jejich změření spolu s BMD krátce po menopauze může identifikovat ženy s vysokým kostním obratem a ty, které jsou ohroženy vysokým stupněm kostní ztráty. Po menopauze dochází k výraznému vzestupu markerů, nejdříve markerů kostní resorpce (o 50–150 %) a se zpožděním několika měsíců i markerů kostní formace (o 50–100 %)(7). Byl studován vztah mezi markery a rizikem fraktur. Prospektivní studie prokázaly, že markery kostní resorpce určují riziko jak fraktur krčku femoru u starších, tak i vertebrální a periferní fraktury u žen 50–80letých(8). Ženy s nízkou BMD a rychlým stupněm kostní ztráty po menopauze měly vyšší riziko následující fraktury než ženy jen s jedním z těchto dvou rizikových faktorů. Kombinace těchto dvou diagnostických testů by mohly být užitečné pro lepší identifikaci žen s vysokým rizikem fraktur.

Markery kostního obratu mohou být užity k predikci odpovědi kostní hmoty na antiresorpční terapii, za předpokladu, že dlouhodobý efekt léčby na kostní masu koreluje s krátkodobým poklesem kostního obratu. Výhodou kostních markerů je, že odpovídají na terapii mnohem rychleji než denzitometrické vyšetření; resorpční markery za cca 1–3 měsíce, markery kostní formace za 6–9 měsíců (proces resorpce je kratší než proces formace). V současné době jsou považovány pyridinolinové a deoxypyridinolinové spojky (cross-linky) a telopeptidy kolagenu typu I za nejlepší ukazatele pro zhodnocení kostní resorpce. DXA měří BMD s přibližně 1% přesností a vzhledem k očekávané změně kostní masy (cca 1–2 % za rok) nemá význam toto vyšetření opakovat dříve než za 1–2 roky. Pro rutinní vyšetření lze doporučit stanovení sérové ALP, event. kostního izoenzymu BALP a osteokalcinu jako ukazatele stupně novotvorby i celkového kostního obratu, a deoxypyridinolinu jako ukazatele stupně kostní resorpce. Měření provádíme před zahájením terapie a po 4–6 měsících antiresorpční léčby, kdy očekáváme pokles hladin OC, BALP a DPD o 30–60 %. Nevýhodou užití kostních markerů je jejich signifikantní interindividuální a intraindividuální variabilita. Tento fakt je třeba vzít v úvahu při jejich vyhodnocování.

===== Estrogeny a kost =====
Estrogeny jsou nezbytné pro rozvoj skeletu a udržení normálního kostního obratu.

V dospělosti chrání kost především svým antiresorpčním vlivem. Estrogeny snižují remodelaci kosti, a zejména tlumí osteoresorpci. Deficit estrogenů u postmenopauzálních žen je nejdůležitějším patogenetickým faktorem při rozvoji osteoporózy. Mechanismus, jakým je zprostředkován jejich účinek na kost, je komplexní a není ještě plně pochopen. Nejúčinnější přírodní estrogen je 17-b-estradiol. Inhibiční efekt estrogenů na kostní resorpci je zprostředkován přímým a nepřímým účinkem na kostní buňky. Na kost působí především prostřednictvím receptorů pro estrogen (ER), které jsou na osteocytech, osteoblastech a osteoklastech i jejich buněčných prekurzorech včetně monocytů. Jejich efekt může být modifikován genotypem estrogenních receptorů. Existují 2 hlavní subtypy, a to ER a a ER b.

Účinek estrogenů na diferenciaci a aktivitu osteoklastů

Ochranný účinek estrogenů na kost je zprostředkován zejména jejich účinkem na počet osteoklastů a jejich aktivitu. In vitro byla prokázána estrogeny indukovaná redukce genové exprese a sekrece několika lyzozomálních enzymů v osteoklastech. Jelikož množství ER na osteoklastech je nízké, je antiresorpční vliv estrogenů spíš než přímým účinkem zprostředkován modulací produkce lokálních faktorů účastnících se regulace osteoklastogeneze a aktivity osteoklastů(9).

Estrogeny:

1. Mají inhibiční účinek na kost resorbující cytokiny: tlumí v osteoblastech produkci cytokinů (IL-1, -6, -11, M-CSF, GM-CSF, TNF-a) a tím stimulaci osteoklastů (Obr. 4); tyto cytokiny jsou stimulátory kostní resorpce; stimulují tvorbu a aktivitu osteoklastů a inhibují jejich apoptózu. Studie u postmenopauzálních žen ukázaly větší produkci těchto lokálních faktorů; po podání exogenního estrogenu se tyto změny upravily.

2. Stimulují růstové faktory: uvolňují z osteoblastů a preosteoblastů růstové faktory TGF-b a IGF-1, které inhibují aktivitu osteoklastů a stimulují formaci. TGF-b, jehož produkce je snížena při deficitu estrogenů, stimuluje apoptózu osteoklastů.

3. Indukují expresi osteoprotegerinu v osteoblastech: vzestup hladiny OPG vede k inhibici diferenciace a aktivace osteoklastů a podpoře jejich apoptózy. Snížením hladiny estrogenů dochází k poklesu hladin OPG a uvolnění RANKL, který pak vazbou na receptor RANK na osteoklastech stimuluje jejich diferenciaci a inhibuje jejich apoptózu.

4. Nepřímý účinek je zprostředkován jejich kompeticí s parathormonem (PTH) o receptory na kostních buňkách, chrání před jeho katabolickým působením. Při nedostatku estrogenů tak roste citlivost kostní tkáně na PTH. PTH a kalcitriol zvyšují tvorbu IL-6, který u jedinců s nedostatkem estrogenů podporuje vznik a tvorbu osteoklastů z preosteoklastů.

5. Zvyšují syntézu kalcitriolu a kalcitoninu. Kalcitonin má specifické receptory na povrchu osteoklastů a přímo inhibuje jejich aktivitu.

===== Účinek estrogenů na osteoblasty =====
Výsledky studií zkoumajících vliv estrogenů na osteoblasty in vitro byly rozporné; některé studie prokázaly, že stimulují proliferaci osteoblastů a ovlivňují zvýšení syntézy kolagenu, jiné to ale popřely. Estrogeny také vedou k vzestupu exprese receptorů pro kalcitriol, růstový hormon a progesteron.

Účinek estrogenů na osteocyty

Osteocyty pravděpodobně slouží jako mechanosenzor a podílí se na kostní remodelaci. Estrogeny brání apoptóze osteocytů, při jejich nedostatku dochází k jejich programované smrti. Prokázalo se, že pod vlivem estrogenů jsou osteocyty zvýšeně citlivé na mechanické podněty.

===== Léčba =====
Cílem prevence a léčby osteoporózy je snížení výskytu zlomenin. Terapii zahajujeme po kompletním vyšetření (anamnéza, fyzikální, rtg, osteodenzitometrické a laboratorní vyšetření) a po vyloučení sekundární příčiny osteoporózy. Indikací k farmakoterapii je T-skóre -2,5 SD a nižší. Při T-skóre v rozmezí -1 až -2,5, což značí osteopenii, by měla být zvážena léčba, a to v závislosti na jiných rizikových faktorech. Pokud je diagnostikována osteopenie a nejsou přítomny rizikové faktory, jsou doporučena preventivní opatření a sledování BMD.

Hormonální substituční léčba (HRT)

HRT je lékem první volby v prevencí i léčbě postmenopauzální osteoporózy. Snižuje kostní obrat, vede během 4–6 měsíců k normalizaci biochemických markerů kostní remodelace. Tříletá studie (PEPI) prokázala, že HRT zvyšuje kostní denzitu v páteři i kyčli(11). Výsledky studií o vztahu estrogenů k redukci rizika fraktur nejsou zcela jednoznačné. Studie HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), primárně zaměřená na otázku vztahu HRT k sekundární prevenci kardiovaskulárních chorob, nezjistila po 4 letech žádné rozdíly ve výskytu fraktur mezi skupinou léčených a kontrolních osob(12,13). Jiná, pětiletá, prospektivní studie zjistila významný pokles výskytu nových mimovertebrálních fraktur (70% redukce) u žen v časné postmenopauze, které užívaly HRT oproti placebu(14). Výsledky prospektivní, kontrolované studie WHI (Women’s Health Initiative), jejíž větev s kombinovanou HRT byla po 5,2 roku předčasně ukončena pro převahu nepříznivých účinků, prokázaly redukci fraktur krčku femoru o 34 % a všech zlomenin o 24 %(15).

HRT léčba by měla trvat dlouhodobě, 5–10 let. Je-li předčasně přerušena, může nastat období urychlené kostní ztráty podobně jako po menopauze. V současné době je problémem právě dlouhotrvající snášenlivost HRT, velké procento žen léčbu předčasně přeruší pro některé z vedlejších účinků. Příznivý efekt na kost přetrvává během celé léčby, ale po jejím ukončení se rychle snižuje. Nejasnou otázkou zůstává, jaký je efekt dřívější léčby HRT k udržení kostní masy u starších žen. Dle jedné studie pozitivní efekt estrogenů na kostní denzitu nebyl evidentní u žen starších 75 let(16). Když si uvědomíme, že právě v tomto věku je typický výskyt fraktur krčku femoru, je důležité po vysazení HRT pokračovat v alternativním léčebném programu. Ukazuje se, že i nižší dávky estrogenů jsou schopné redukovat kostní obrat a zvyšovat kostní denzitu. V randomizované, kontrolované studii kontinuální nízkodávkové HRT (0,3 mg konjugovaného equinního estrogenu a 2,5 mg medroxyprogesteronu/ /den) spolu s kalciem a kalcidiolem vedlo po 3,5 letech k signifikantnímu zvýšení BMD u starších žen, které bylo podobné či větší ve srovnání s HRT s vyšší dávkou(17). Výhodou nízkodávkové HRT je minimalizace vedlejších účinků a lepší snášenlivost.

===== Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) =====
Mezi novou generaci patří raloxifen, derivát benzothiofenu. Váže se na ER, má tkáňově specifické účinky v závislosti na typu ER, vykazuje estrogenní agonismus v kostech a jiných cílových tkáních a zároveň antagonismus v prsní žláze a v endometriu. Dávka schválená pro prevenci a léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen je 60 mg/den. Výhodou raloxifenu je dobrá snášenlivost a možnost dlouhodobé léčby s příznivým účinkem na prsní žlázu, endometrium a lipidy. Inhibuje kostní resorpci a snižuje kostní obrat, dochází ke zvýšení kostní denzity o cca 1–2 % za rok. Jeho účinek je jen poloviční ve srovnání s alendronátem, nicméně snížení rizika vertebrálních fraktur je podobné. Multicentrická randomizovaná slepá, placebem kontrolovaná studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) prokázala snížení rizika vertebrální fraktury o 30–50 % za 3 roky léčby. Nebyla prokázána signifikantní redukce u mimovertebrálních fraktur(18). Studie také zjistila redukci rizika karcinomu prsu až o 76 % u žen léčených po dobu 3 let raloxifenem ve srovnání s ženami dostávajícími placebo(19).

Obdobně jako ve studiích s estrogeny bylo pozorováno asi 3krát vyšší riziko vzniku hluboké žilní trombózy a plicní embolizace. Jelikož je popisován vyšší výskyt návalů horka (6 % oproti placebu), raloxifen nemůže být užíván k terapii vazomotorických symptomů spojených s menopauzou.

Tibolon

Je syntetický analog steroidů, který má estrogenní, progestagenní a slabě androgenní účinky. Na kost má podobný účinek jako estrogen, účinkuje přes estrogenní receptory, snižuje osteoresorpci a zvyšuje kostní denzitu. Zatím nejsou dostupná data o účinku tibolonu na redukci fraktur. Výhodou ve srovnání se SERM je, že potlačuje vazomotorické obtíže. Stejně jako raloxifen nestimuluje endometrium ani prsní tkáň.

===== Bisfosfonáty =====
Jsou deriváty kyseliny difosforečné. Nejčastěji užívaným je alendronát. Má výrazný antiresorpční účinek, působí jako inhibitor aktivity osteoklastů, jejich funkce a počtu. Snižuje rozpustnost mikrokrystalů kostního minerálu, redukuje počet BMU na kostním povrchu.

Při léčbě dochází ke zvýšení kostní hmoty ve všech oblastech skeletu o 2–3 % za rok a po 3 letech klesá riziko fraktur proximálního femoru, obratlů a předloktí na polovinu. Doporučená dávka je 10 mg 1krát denně nebo 70 mg 1krát týdně. Užívá se vždy nalačno, minimálně půl hodiny před prvním jídlem. Je nutno zapít lék sklenicí čisté vody a zůstat ve vzpřímené poloze. Indikován je u vysokoobratové osteoporózy nebo těžké osteoporózy s frakturami.

Dalším užívaným bisfosfonátem je risedronát. Kontrolované klinické studie prokázaly zvýšení kostní hmoty v páteři a krčku femoru a snížení rizika vertebrálních i mimovertebrálních fraktur o 40–50 % za 3–5 let léčby. Užívá se v dávce 5 mg 1krát denně nebo 35 mg 1krát týdně.

Slibné jsou výsledky studie zkoumající účinnost kombinované antiresorpční léčby. V randomizované, kontrolované, klinické studii byl postmenopauzálním ženám s osteoporózou, které užívaly alespoň 1 rok HRT, přidán alendronát (10 mg/den) nebo placebo. Ve srovnání s monoterapií vykazovala kombinace po roce léčby signifikantně vyšší vzestup BMD v lumbální páteři a trochanteru femoru a větší pokles biochemických markerů kostního obratu při dobré toleranci(20).

Kalcitonin

Působí prostřednictvím specifických receptorů na osteoklastech. Inhibuje zvýšenou osteoklastickou aktivitu a tlumí kostní resorpci. Signifikantně snižuje výskyt zlomeniny vertebrální i krčku femoru. Kostní obrat je redukován méně než s jinými antiresorpčními léky. Výhodou je jeho analgetický účinek. Je indikován u vysokoobratové osteoporózy.

U všech terapeutických schémat je důležitá současná suplementace kalciem a vitamínem D (400–800 IU) nebo jeho metabolity. Doporučený denní přívod kalcia je 1200–1500 mg. Bylo prokázáno, že samotný příjem kalcia významně snižuje riziko fraktur u starších osob.

Základem prevence a léčby je komplexní péče zahrnující úpravu rizikových faktorů (nekouření, omezení alkoholu, kávy atd.) dodržování správné životosprávy s dostatečným příjmem mléka a mléčných výrobků a přiměřené zvýšení fyzické aktivity.

===== Literatura =====

1. CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med, 1993, 94, p. 646–650.

2. WHO STUDY GROUP. In assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series, 1994, 843, 134 p.

3. BLAHOŠ, J. Osteoporóza. 1. vydání, Praha : Galén, 1995, 172 s.

4. KARSENTY, G. The genetic transformation of bone biology. Genes & Development, 1999, 13, p. 3037–3051.

5. DEMPSTER, DW., SHANE, E., HORBERT, W., et al. A simple method for correlative light and scanning electron microscopy of human iliac crest bone biopsies: qualitative observations in normal and osteoporotic subjects. J Bone Miner Res, 1986, 1, p. 15–21.

6. LINDSAY, R., SILVERMAN, SL., COOPER, C., et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA, 2001, 285, p. 320–323.

7. ŠTĚPÁN, J. Prediction of bone loss in postmenopausal women. Osteoporos Int, 2000, Suppl. 6, p. 45–54.

8. GARNERO, P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. Osteoporos Int, 2000, Suppl. 6, p. 55–65.

9. COMPSTON, JE. Sex Steroids and Bone. Physiological Reviews, 2001, 81, p. 419–447.

10. MARCUS, R., FELDMAN, D., KELSEY, J., et al. Osteoporosis. New York : Academic Press, 1996.

11. THE WRITING GROUP FOR THE PEPI TRIAL Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA, 1996, 276, p. 1389–1396.

12. HULLEY, S., GRADY, D., BUSH, T., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA, 1998, 280, p. 605–613.

13. CAULEY, JA., BLACK, DM., BARRETT-CONNOR, E., et al. Effects of hormone replacement therapy on clinical fracture and height loss: The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). Am J Med, 2001, 110, p. 442–450.

14. KOMULAINEN, MH., KROGER, H., TUPPURAINEN, MT., et al. HRT and Vit D in prevention of non-vertebral fractures in postmenopausal women; a 5 year randomized trial. Maturitas, 1998, 31, p. 45–54.

15. WRITING GROUP FOR THE WOMEN’S HEALTH INITIATIVE INVESTIGATORS. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288, p. 321–333.

16. FELSON, DT., ZHANG,Y., HANNAN, MT., et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. New Engl J Med, 1993, 329, p. 1141–1146.

17. RECKER, RR., DAVIES, KM., DOWD, RM., et al. The effect of low-dose continuous estrogen and progesterone therapy with calcium and vitamin D on bone in elderly women. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 1999, 130, p. 897–904.

18. ETTINGER, B., BLACK, DM., MITLAK, BH., et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA, 1999, 282, p. 637–645.

19. CUMMINGS, SR., ECKERT, S., KRUEGER, KA., et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. JAMA, 1999, 281, p. 2189–2197.

20. LINDSAY, R., COSMAN, F., LOBO, RA., et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. JCE&M, 1999, 84, p. 3076–3081.

e-mail: andreastuchlikova@seznam.cz





A – 75letá zdravá žena

B – 47letá žena s mnohočetnými vertebrálními kompresívními frakturami

Obr. 3 – Normální a osteoporotická kost



(převzato od Dempster, DW., et al., 1986 – cit. 5)

**

Ohodnoťte tento článek!