Potenciální možnosti využití sildenafilu u kardiologických nemocných

Sildenafil, známý pod komerčním názvem Viagra, je účinný inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE5) a je již přes dva roky využíván v léčbě erektilní dysfunkce (ED). Někteří autoři však poukazují i na jiné, potenciální možnosti využití inhibice PDE5…

Klíčová slova

sildenafil • fosfodiesteráza 5 • erektilní dysfunkce • ischemická choroba srdeční • plicní hypertenze •

oxid dusnatý

Sildenafil, známý pod komerčním názvem Viagra, je účinný inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE5) a je již přes dva roky využíván v léčbě erektilní dysfunkce (ED). Někteří autoři však poukazují i na jiné, potenciální možnosti využití inhibice PDE5.

Na velmi úzký vztah mezi erektilní dysfunkcí a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) ukázali Pritzker a spol(1). Zdá se, že ED může být velmi dobrý předpovědní ukazatel vysokého rizika ICHS. Autoři vyšetřili 50 asymptomatických mužů (samozřejmě pokud jde o ICHS) s ED před nasazením sildenafilu. Analýza rizikových faktorů ukázala, že 80 % vyšetřených mělo více rizikových faktorů ICHS. Tab.1 ukazuje výskyt jednotlivých faktorů v daném souboru. Navíc 56 % těchto nemocných mělo pozitivní zátěžový test. U 20 mužů byla provedena koronarografie a onemocnění tří tepen zjistili autoři u 6 ne mocných, onemocnění dvou tepen u 7 ne mocných a postižení jedné tepny u 7 nemocných. Nejčastější forma ED je na cévním podkladě. Uvedené výsledky proto nejsou překvapivé, uvědomíme-li si úzký vztah mezi rizikovými faktory, endoteliální dysfunkcí, rozvojem aterosklerózy a ICHS.

Skupina fosfodiesteráz (PDE) zahrnuje soubor příbuzných enzymů podporujících řadu buněčných procesů. V současné době je známo 11 typů fosfodiesteráz zahrnujících více než 30 PDE izoenzymů. Rozdíly v tkáňovém a buněčném zastoupení ukazují na velmi specifické úlohy v buněčné kontrole (Tab. 2). Pochopení těchto kontrolních mechanismů poskytuje nové, potenciální možnosti pro terapeutické intervence. Funkcí PDE je metabolizovat cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Cyklické nukleotidy hrají klíčovou roli v udržování kardiovaskulární homeostázy a slouží jako sekundární posel u širokého spektra biochemických procesů. Jejich hladiny jsou kontrolovány rychlostí jejich syntézy, stejně jako stupněm hydrolýzy fosfodiesterázami(2).

Klíčový mediátor vazomotorického tonu, oxid dusnatý (NO), tvořený v cévním endotelu, aktivuje guanylátcyklázu, enzym, který katalyzuje konverzi guanosintrifosfátu (GTP) na cGMP. Vzhledem k tomu, že PDE5 metabolizuje cGMP, inhibice PDE5 zvyšuje hladinu cGMP, a tím podporuje relaxaci hladkého svalstva a následnou vazodilataci (Obr. 1). PDE5 je cGMP-specifická fosfodiesteráza a je výrazně zastoupena v kavernózních tělesech penisu. V nižších koncentracích se nachází také v jiných tkáních, v kosterním svalstvu, cévních a viscerálních buňkách hladkého svalstva, trombocytech, plicích, nosní mukóze a ledvinách. V srdci se PDE5 nachází v hladkém svalstvu cév, ale nenachází se v srdečních myocytech. Proto inhibice PDE5 neovlivňuje srdeční kontraktilitu(3).

Hlavní oblasti zájmu inhibice PDE5 se kromě standardního použití při léčbě erektilní dysfunkce týkají hemodynamického efektu u plicní hypertenze, hemodynamických změn a endoteliální funkce u srdečního selhání a efektu u systémové hypertenze.

Nemocní s chronickým srdečním selháním mají často plicní hypertenzi a zvýšenou plicní cévní rezistenci jako reakci na zvýšený tlak v levé síní a úsilí udržet dopředný tok v plicní cirkulaci(4). U kandidátů srdeční transplantace je plicní hypertenze významným rizikovým faktorem předčasné smrti v pooperačním období a obecně jsou nemocní s fixním, ireverzibilním zvýšením plicní cévní rezistence nevhodní jako kandidáti transplantace. Plicní hypertenze významně zvyšuje morbiditu a mortalitu a závažnost plicní hypertenze určuje symptomy, zátěžovou kapacitu i přežívání.

V minulosti byly některé vazodilatační látky (adenosin, nitroprusid, prostaglandin E) použity k vyšetření cévní reaktivity ve snaze identifikovat nemocné s reverzibilní plicní hypertenzí, vhodné k transplantaci. Efekt byl limitován jejich systémovým hypotenzním účinkem(4).

V patofyziologii plicní hypertenze hraje významnou roli oxid dusnatý (NO). NO je rychle vázán a inaktivován hemoglobinem a jeho krátký biologický poločas naznačuje, že může být užitečný jako selektivní plicní vazodilatátor bez hemodynamického efektu.

Oxid dusnatý byl začátkem 90. let použit v experimentu, a později v pediatrii u vrozených vad s plicní hypertenzí a u dospělých s hypertenzí u ARDS, kdy plicní vazokonstrikce může být potlačena inhalovaným NO, bez změny systémového tlaku(5, 6). Podobně zvýšení cGMP inhibicí PDE5 vedlo v experimentu k snížení plicní cévní rezistence při použití dipyridamolu a zaprinastu(7).

Semigran a spol. hodnotili efekt inhalovaného NO u 16 nemocných se srdečním selháním NYHA III–IV. Inhalace NO vedla k poklesu plicní cévní rezistence (PCR) o 45 %, což byl lepší efekt než při maximálně tolerované dávce nitroprusidu (35 %, p

1. Pritzker, MR. The penile stress test: a window to the hearts of man? Circulation, 1999, 100 (Suppl. 18), 1–711.

2. CORBIN, JD., FRANCIS, SH. Cyclic GMP phosphodiesterase 5: target of sildenafil. J Biol Chem, 1999, 274, p. 13729–13732.

3. PARUMS, DV. Localization of Phosphodiesterase 5 in the Human Vasculature. In Therapeutic Properties of PDE5 Inhibitors, monograph to accompany the European Society of Cardiology Symposium. August 26, 2000, p. 10–13.

4. SEMIGRAN, MJ., COCKRILL, BA., KACMAREK, R., et al. Hemodynamic effect of inhaled nitric oxide in heart failure. J Am Coll Cardiol, 1994, 24, p. 982–984.

5. ROBERTS, J., CHEN, TY., KAWAI, A., et al. Inhaled nitric oxide reverses pulmonary vasoconstriction in the hypoxic and acidotic newborn lamb. Circ Res, 1993, 72, p. 246–254.

6. ROUSSAINT, R., FALKE, K., LOPEZ, F., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Eng J Med, 1993, 328, p. 399–405.

7. DEWITT, BJ., CHENG, DY., McMAHON, TJ., et al. Analysis of responses to bradykinin in the pulmonary vascular bed of the cat. Am J Physiol, 1994, 266, H2256–H2267.

8. LEPORE, JJ., MAROO, A., GINNS, L., et al. Sildenafil is a pulmonary vasodilator which augments and prolongs vasodilatation by inhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension. J Heart Failure, 2000, 6, p. 40.

9. ATZ, AM., WESSEL, DL. Sildenafil ameliorates effect of inhaled nitric oxide withdrawal. Anesthesiology, 1999, 91, p. 310.

10. KATZ, SD., BIASUCCI, L., SABBA, C., et al. Impaired endothelium-mediated vasodilatation in the peripheral vasculature of patients with congestive hear failure. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 845–851.

11. MAHMUD, A., HENNESSY, M., FEELY, J. Effect of sildenafil on blood pressure and arterial stiffness. Meeting of the British Pharmacological Society, January 5-7, 2000, Cambridge, United Kingdom.

12. TAYLOR, HA. Sexual activity and the cardiovascular patient: Guidelines. Am J Cardiol, 1999, 84, p. 6A–10A.

13. MULLER, JE., MITTELMAN, MA., MACLURE, M., et al. Triggering myocardial infarction by sexual activity. Low Absolute Risk and Prevention by Regular Physical Exertion. JAMA, 1996, 275, p. 1405–1409.

14. LEVINE, LA., KLONER, RA. Importance of asking questions about erectile dysfunction. Am J Cardiol, 2000, 86, p. 1210–1213.

15. RERKPATTANPIPAT, P., STANEK, MS., KOTLER, MN. Sex and heart: What is the role of the cardiologist. Eur Hear J, 2001, 22, p. 201–208.

16. CONTI, CR., PEPINE, CJ., SWEENEY, M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol, 1999, 83, p. 29C–34C.

e-mail: vchaloup@fnbrno.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!