Potenciální rozdíly antihypertenzní terapie

Klíčová slova

metabolické účinky * hypertrofie levé komory srdeční * hypertenze * léčba

Již dlouho se diskutuje, zda nejdůležitějším opatřením v léčbě hypertenze je samotné snížení krevního tlaku a zda výběr antihypertenzívní léčby má zásadnější význam.(1) Stručný následující přehled pojednává o potenciálních rozdílech mezi jednotlivými třídami antihypertenzív ve vztahu k prevenci diabetes mellitus, ovlivnění hypertrofie levé komory srdeční a prevenci poruch kognitivních funkcí. Metaanalýza velkých studií antihypertenzní léčby ukazuje, že látky blokující systém renin-angiotenzin vedou k nejnižšímu riziku vzniku nových případů diabetes mellitus. Nově vzniklé případy diabetes mellitus mohou v dlouhodobém horizontu významně zvyšovat kardiovaskulární riziko. Mezi látky nejvýznamněji navozující regresi hypertrofické levé komory u hypertenze patří AT1-blokátory, blokátory kalciových kanálů (BKK) a ACE-inhibitory (ACEI), naopak diuretika (D) a beta-blokátory (BB) jsou v této indikaci méně účinné.

Podle výsledků nedávné studie ASCOT se zdá, že u hypertoniků s vyšším kardiovaskulárním (KV) rizikem kombinace BKK a ACEI vede ve srovnání s D a BB k příznivějšímu ovlivnění celkové i KV mortality. Kombinace BKK a ACEI vedla v podstudii CAFE oproti léčbě D a BB i k výraznějšímu poklesu centrálního aortálního TK při zachování porovnatelného účinku na periferní TK měřený na arteria brachialis.

Zdá se tak, že mezi různými třídami/kombinacemi antihypertenzív lze v dlouhodobém horizontu pozorovat určité rozdíly, což podtrhuje význam správného výběru antihypertenzíva podle individuální klinické charakteristiky nemocného.

Metabolické účinky antihypertenzív: prevence diabetes mellitus

Arteriální hypertenze je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy. U metabolického syndromu se hypertenze vyskytuje spolu s dalšími abnormalitami typu obezity či diabetes mellitus, které mohou zvyšovat úroveň krevního tlaku, a tak dále potencovat nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu a morbiditu. Prevalence metabolického syndromu je ve všech vyspělých zemích velmi vysoká. V našich zemích se odhaduje, že diabetem a hypertenzí trpí v současné době nejméně 5 % dospělé populace. Vezmeme-li do úvahy prevalenci hypertenze (cca 30 % u dospělých osob) a obezity s vysokou pravděpodobností porušené glukózové tolerance, bude prevalence metabolického syndromu přesahovat 10 %.

Je dlouhodobě známo, že prolongovaná léčba diuretiky vede často ke zvýšení glykémie a zvýšenému riziku vzniku diabetes mellitus.(2) Po vysazení diuretik se glukózová tolerance zlepšuje, ale u celých 40 % osob zůstává abnormální.(3) Podávání beta-blokátorů vede často ke vzniku inzulínové rezistence(4) a k usnadnění vzniku nového diabetes mellitus.(5) Podle mnohých názorů se naopak zdá, že léčba novějšími antihypertenzívy (blokátory kalciových kanálů, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu: ACE-inhibitory, antagonisté angiotenzinových receptorů: AT1-blokátory) riziko vzniku diabetes mellitus snižuje. Zajímavá je metaanalýza sedmi různých studií, která zahrnovala 58 000 osob.(6) Výsledky této metaanalýzy ukázaly, že podávání nové léčby, zejména ACE-inhibitorů nebo AT1-blokátorů, vede ve srovnání s dlouhodobou léčbou staršími – konvenčními antihypertenzívy (diuretika a beta-blokátory) ke snížení rizika nových případů diabetes mellitus o 20 % (p < 0,001). Používání blokátorů kalciových kanálů vedlo podle této metaanalýzy ke snížení rizika diabetes mellitus ve srovnání se starším typem léčby o 16 % (p < 0,001).(6) Tyto významné rozdíly rizika nových případů diabetes mellitus u různých modalit antihypertenzní léčby vyniknou zejména, uvědomíme-li si, že diabetes mellitus patří k nejvýznamnějším rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční a že kardiovaskulární riziko diabetika bez infarktu myokardu je podobné jako u nediabetika po již proběhlé koronární příhodě.(7)

Riziko nových případů diabetes mellitus v nedávných studiích antihypertenzní léčby

Výsledky 15 nedávných prospektivních studií jsou uvedeny v Tab. Je zvýšené riziko diabetes mellitus po antihypertenzní léčbě skutečně klinicky významné?

Drtivá většina dlouhodobých studií antihypertenzní léčby zahrnuje relativně kratší časovou periodu 3-5 let, a je proto obtížné posoudit skutečný dopad metabolických změn v dlouhodobém horizontu. V tomto kontextu jsou velmi zajímavé výsledky italské studie.(8) Tento projekt zahrnoval 16leté sledování 800 zpočátku neléčených hypertoniků. Ukázalo se, že glykémie nalačno na začátku studie a/nebo léčba diuretiky byly nezávislými a silnými prediktory nově vzniklého diabetes mellitus.(8) Pacienti s preexistujícím diabetes mellitus či nově vzniklou cukrovkou v průběhu 16 let sledování měli podobné kardiovaskulární riziko. Toto kardiovaskulární riziko bylo u těchto nemocných téměř 3krát vyšší ve srovnání s pacienty bez přítomného diabetes mellitus.(8) Tyto výsledky korespondují se studií MRFIT(9), ve které léčba diuretiky vedla k více než 30% zvýšení rizika nově vzniklého diabetes mellitus a ke zvýšenému riziku úmrtí v průběhu 18letého sledování.

Antihypertenzní léčba a regrese hypertrofie levé komory srdeční

Hypertrofie levé komory srdeční je nezávislým kardiovaskulárním rizikovým faktorem nejen u arteriální hypertenze, ale i u ischemické choroby srdeční a obecně v populaci. Výsledky studií antihypertenzní léčby ukazují, že příznivé ovlivnění hypertrofie levé komory srdeční vede i k poklesu kardiovaskulárních příhod, a tedy i ke zlepšení prognózy.(10) Je však vliv různých antihypertenzních tříd na regresi hypertrofie levé komory srdeční stejně významný? Zajímavé jsou v tomto kontextu výsledky metaanalýzy Klingbeila a spolupracovníků.(11) Do této rozsáhlé studie byla zahrnuta pouze data z randomizovaných dvojitě slepých studií zkoumajících vliv různých tříd antihypertenzív na echokardiograficky hodnocený pokles hmotnosti levé komory srdeční. Hlavní výsledky této metaanalýzy jsou sumarizovány na Obr. AT1-blokátory vedly k nejvýznamnějšímu poklesu indexu hmotnosti levé komory (left ventricle mass index, LVMI), který činil 13 %. Používání blokátorů kalciových kanálů a ACE-inhibitorů vedlo k poklesu o 11, resp. 10 %. Podávání diuretik vedlo ke snížení LVMI o 8 % a v případě beta-blokátorů byl tento efekt na úrovni 6 %. Statistická analýza rozdílů mezi jednotlivými třídami vedla k závěru, že AT1-blokátory, blokátory kalciových kanálů a ACE-inhibitory jsou významně účinnější na regresi hypertrofie levé komory srdeční ve srovnání s beta-blokátory.(11)

Antihypertenzní terapie a prevence demence

Demence patří k nejvýznamnějším neurologickým onemocněním ve vyšším věku.

Hypertenze, jejíž prevalence ve vyšším věku narůstá, je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů cerebrovaskulárních onemocnění. Zdá se, že existuje poměrně těsný vztah mezi výší krevního tlaku a stupněm poruchy kognitivních funkcí, respektive demence. Podívejme se proto na výsledky těch studií antihypertenzní léčby, které se otázkou prevence deteriorace kognitivních funkcí zabývaly.

Prvé projekty, které se touto otázkou aktivně zabývaly, byly studie MRC(12) a SHEP(13). Výsledky obou těchto studií, ve kterých byla použita diuretika a/nebo beta-blokátory, však vyzněly negativně. V pozdější studii SYST-EUR(14) použití blokátoru kalciového kanálu dihydropyridinu vedlo k významnému ovlivnění rizika jak alzheimerovské, tak i vaskulární demence.

V nedávné studii PROGRESS(15) vedlo použití ACE-inhibitorů (+ event. diuretik) ke snížení incidence demence po cévních mozkových příhodách. Riziko vzniku demence u nemocných bez proběhlé cévní mozkové příhody však zůstalo zmíněnou léčbou neovlivněno.

Rozdíly mezi jednotlivými kombinacemi antihypertenzív

V posledních letech vznikla celá řada studií porovnávajících efekt monoterapie různých tříd antihypertenzív na snížení celkové a kardiovaskulární mortality a morbidity. Ve skutečnosti se v drtivé většině těchto studií v průběhu sledování musela používat převážně dvoj- i více kombinace různých antihypertenzních léků, což více odpovídá klinické praxi.

Nedávno byly publikovány dlouho očekávané výsledky rozsáhlé studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Outcomes trial), která porovnávala účinek novějších antihypertenzních látek (blokátory kalciového kanálu a ACE-inhibitory) se standardní antihypertenzní léčbou (diuretika, beta-blokátory) na prevenci ischemické choroby srdeční a dalších cévních příhod u pacientů s arteriální hypertenzí a nejméně třemi dalšími rizikovými faktory.(16) Výsledky studie ASCOT ukázaly, že kombinační léčba amlodipinem a perindoprilem přináší u hypertenze se středním kardiovaskulárním rizikem větší klinický benefit ve srovnání s kombinací atenolol a bendroflumethiazid. Použití kombinace BKK a ACEI vedlo v této studii k významnému snížení výskytu prakticky všech typů kardiovaskulárních příhod včetně celkové mortality a rovněž k výraznému snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus. Tyto pozorované rozdíly byly detekovány navzdory minimálním rozdílům hodnot krevního tlaku měřeném na arteria brachialis.(16) Podle velmi recentně publikované studie CAFE (podstudie projektu ASCOT) se zdá, že kombinační léčba založená na amlodipinu a perindoprilu vede k významnému poklesu systolického a pulsního tlaku v aortě oproti kombinaci atenololu a thiazidu.(17) Toto pozorování, byť provedené jen na části všech nemocných zařazených do studie ASCOT (celkem 2199 nemocných), by mohlo z velké části vysvětlit pozorované rozdíly výskytu kardiovaskulárních příhod.(16) Je tak pravděpodobné, že antihypertenzíva použitá ve studii ASCOT mají rozdílný účinek na centrální aortální TK navzdory podobnému ovlivnění brachiálního TK.(17)

Závěr

Zdá se, že mezi různými třídami antihypertenzív i kombinacemi lze v dlouhodobém horizontu pozorovat určité rozdíly, což podtrhuje význam správného výběru antihypertenzíva, založeném na individuální charakteristice daného pacienta a přítomnosti dalších rizikových faktorů. Otázka rozdílného účinku některých antihypertenzív na periferní a centrální úrovni je velmi zajímavá a jistě bude předmětem dalších detailnějších výzkumů.

Literatura

1. STAESSEN, J., WANG, JG., BIRKENHAGER, WH. Outcome beyond blood pressure control? European Heart Journal, 2003, 24, p. 504-514.

2. MURPHY, MP., LEWIS, PJ., HOHNER, E., et al. Glucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics, a fourteen year follow-up. Lancet, 1982, 2, p. 1293-1295.

3. MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Averse reactions to bendrofluozide and propranolol for the treatment of mild hypertension. Report of the Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension. Lancet, 1981, 2, p. 543549.

4. RENALAND, R., ALVAREZ, E., ANDERSON, PE., et al. Induction of insulin resistance by beta-blockade but not ACE-inhibition: long-term treatment with atenolol or trandolapril. J Hum Hypertens, 2000, 14, p. 175-180.

5. GROSS, TW., NIETO, J., SAHAR, E., et al. For the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2000, 342, p. 905-912.

6. OPIE, LH., SCHALL, R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens, 2004, 22, p. 1453-1458.

7. MALMBERG, K., YUSUF, S., GERSTEIN, HC., et al. For the OASIS Registry. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation, 2000, 102, p. 1014-1019.

8. VERDECHIA, P., REBOLDI, G., ANGELI, F., et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension, 2004, 43, p. 963-969. 9. EBERLY, DE., COHEN, JD., PRINEAS, R., et al. Intervention trial research group. Impact of incident diabetes and incident nonfatal cardiovascular disease on 18-year mortality: the multiple risk factor intervention trial experience. Diabetes Care, 2003, 26, p. 848-854.

10. KOREN, MJ., ULIN, RJ., KOREN, AT., el al. Left ventricle mass change during treatment and outcome in patients with essential hypertension. Am J Hypertens, 2002, 15, p. 1021-1028.

11. KLINGBEIL, AU., SCHNEIDER, M., MARTUS, P., et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med, 2003, 115, p. 41-46.

12. PRINCE, MJ., BIRD, AS., BLIZARD, RA., et al. Is the cognitive function in older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council treatment trial of hypertension in older adults. BMJ, 1996, 312, p. 801-805.

13. SHEP, Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA, 1991, 265, p. 32553264.

14. FORETTE, F., SEUX, ML., STAESSEN, JA., et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet, 1998, 352, p. 1347-1351.

15. TZOURIO, C., ANDERSON, C., CHAPMAN, N., et al. PROGRESS Collaborative group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med, 2003, 12, 163, p. 1069-1075.

16. DAHLOF, B., SEVER, PS., POULTER, NR., et al., for he ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet, 2005, September 4, p. 1-12.

17. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation, 2006, 113, p. 1-13.

e-mail: jwidi@lf1.cuni.cz

Obr. – Výsledky metaanalýzy vlivu různých tříd antihypertenzív na snížení hmotnosti levé komory srdeční(11)

Tab. – Riziko diabetes mellitus u antihypertenzní léčby

Studie

CAPPP

STOP-2

ALLHAT

HOPE

ANBP2

STOP-2

INSIGHT

ALLHAT

INVEST

NORDIL

LIFE

SCOPE

CHARM

VALUE

ALPINE

Typ léku

ACEI vs. konvenční

ACEI vs. konvenční

ACEI vs. diuretika

ACEI vs. placebo

ACEI vs. diuretika

BKK vs. konvenční

BKK vs. diuretika

BKK vs. diuretika

BKK vs. beta-blokátor

BKK vs. konvenční

AT1BL vs. beta-blokátor

AT1BL vs. konvenční

AT1BL vs. placebo

AT1BL vs. BKK

AT1BL vs. diuretika

% snížení rizika

-14

-4 (NS)

-40

-34

-33

-2 (NS)

-23

-25

-16

-13

-25

-20

-22

-23

-87

ACEI – ACE-inhibitory, BKK – blokátory kalciových kanálů, AT1BL – AT1-blokátory

NS – nesignifikantní, konvenční – diuretika a beta-blokátory (Modifikováno podle Opieho et al.(6))

O autorovi| Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika

Ohodnoťte tento článek!