Použití antibiotik u exacerbace CHOPN

Souhrn

Práce hodnotí současné názory na význam infekce u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a nové informace o mikrobiomu dýchacího ústrojí. Je diskutován vliv kolonizace a tvorby biofilmu na rozvoj a prognózu nemoci a na vznik exacerbací. Tyto poznatky jsou vyhodnoceny ve vztahu k indikaci antibiotik podle klinických a laboratorních kritérií. Indikace jsou ovlivněny formou exacerbace a její závažností. V kontextu s mezinárodními doporučeními a českým standardem jsou doporučena konkrétní antibiotika u různých fenotypů a stupňů CHOPN.

Klíčová slova

chronická obstrukční plicní nemoc * exacerbace * infekce * antibiotika

Summary

Kolek, V. Use of antibiotics in exacerbations of COPD The article evaluates the current views on the significance of infections in cases of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and presents new information about the microbiome of the respiratory tract. The influence of colonisation and creation of a biofilm on the development and prognosis of the disease and on development of exacerbations is discussed. These findings are evaluated in relation to indication of antibiotics according to clinical and laboratory criteria. The indications are influenced by the form and severity of exacerbations. In the context of international recommendations and Czech standards, specific antibiotics are recommended for various phenotypes and degrees of COPD.

Key words

chronic obstructive pulmonary disease * exacerbation * infection * antibiotics

Vztah infekce a CHOPN

CHOPN nepatří mezi infekční onemocnění, ale infekce se výrazně na průběhu CHOPN podílí. Předpokládá se, že infekce v dětství může být kofaktorem v etiologii. Jde o opakované infekce vyvolané např. adenoviry, jejichž genetická informace může trvale změnit funkce řasinkových buněk respiračního epitelu. Virová a bakteriální infekce se podílí na vzniku exacerbací CHOPN z více než 50 %, přičemž se uvažuje především o vysokém podílu primární virové infekce. Dalším faktorem ovlivňujícím progresi nemoci je bakteriální kolonizace, která je přítomna častěji u závažných forem nemoci.(1) V současné době je známo, že dolní dýchací cesty nezůstávají zcela sterilní ani u zdravého člověka. Moderními metodami sekvenování rRNA se prokazuje v mukózní vrstvě epitelu a v tekutině nad ní (epithelial lining fluid) genetický materiál mnoha druhů baktérií, které se sem dostávají při mikroaspiraci. Mikrobiom dolních dýchacích cest může sehrát obrannou i atakující roli.(2) Důležitá je reakce hostitele na mikroorganismy, která je dána geneticky. Rozpoznání patogenu a rozdíl mezi jeho tolerováním a rychlou reakcí na potenciální nebezpečí jsou spojeny s aktivací imunitních buněk a zavisí na výbavě buněčných receptorů „pattern recognition receptors (PRP)“.(3) Je pravděpodobné, že existuje i jakási ochrana zajišťovaná komenzálními baktériemi, obdobně jako je tomu v trávicím ústrojí.(4) U zdravého člověka je detekováno asi 2000 bakteriálních genomů na 1 cm2 povrchu dolních dýchacích cest. Jejich složení a množství jsou odlišná u kuřáků i nemocných s CHOPN.(2) Vztah k patogenezi CHOPN a vzniku exacerbací je již mnoho let vysvětlován teorií bludného kruhu (circulus vitiosus), kdy postupný nárůst množství kolonizujících baktérií vede k dalšímu poškození již narušeného respiračního epitelu, k dalšímu porušení rovnováhy mezi proteázami a antiproteázami a k nárůstu produkce volných kyslíkových radikálů.(5) Při překročení klinicky nevýznamné nálože stávajících patogenů nebo po útoku nového mikrobiálního agens dochází k vzplanutí zánětu – exacerbaci a další progresi nemoci.(6)

Problém kolonizace

Trvalá přítomnost baktérií v respiračním traktu mění vnitřní prostředí a vede k postupným funkčním a morfologickým změnám. Bronchiální hlen za normálních okolností chrání sliznici dolních dýchacích cest. Hypersekrece a degradace hlenu usnadňuje adherenci baktérií a může být i příčinou obstrukce a infekce. Poškození sliznice vede ke kolonizaci různými druhy baktérií, ke vzniku biofilmu a progresi nemoci. Mezi kolonizujícími baktériemi dominují Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa, které mají různé typy geneticky vázané adhezivity.(7) Kolonizace je ovlivněna kouřením, stavem imunitního systému a stupněm poškození sliznice. Adherované baktérie tvoří alginát a různé peptidy, vznikají multicelulární agregáty ulpívající na devitalizované tkáni. Hlen mění své složení a ztrácí antimikrobiální efekt. Klesá koncentrace antimikrobiálních proteinů a jiných ochranných látek, jako jsou laktoferin, lysozym, ?, ß defenziny, cathelicidiny, serprocidiny a fosfolipázy.(7)
Naopak se uplatňují muciny, bakteriální poly(oligo)sacharidy, glykoaminoglykany, hromadí se DNA mrtvých baktérií. V rámci různě aktivního zánětu bývá zvýšená přítomnost neutrofilů, makrofágů, CD8+ a CD17+ buněk, mění se koncentrace TNF ?, ICAM-l. MMP, TIMP, IL6, IL8, IL13, IL-17, MIP-1, LTB4, LL-37 a dalších cytokinů. Dochází ke změně pH a mění se i koncentrace solí.(7) V takovém prostředí jsou planktonické formy baktérií vytěsňovány formami mukoidními. Je otázkou, zda je kvantitativní rozdíl v koncentraci látek a v náloži mikrobů hlavním aspektem rozdílu mezi kolonizací a infekcí, nebo zda se uplatňují jiné imunitní a exogenní faktory.(8) Je ale zjevné, že nemocní s prokázanou kolonizací mají častěji exacerbace a tyto exacerbace bývají závažnější než u nemocných s CHOPN bez kolonizace.(9, 10) Kolonizace významně snižuje efekt antibiotik, protože jen některá antibiotika pronikají do biofilmu a destruují baktérie.(11) Špatně pronikají aminopeniciliny, naopak dobře makrolidy, které mohou vlastnosti biofilmu měnit.

Etiologická agens působící exacerbace

Zastoupení jednotlivých patogenů se v publikovaných studiích liší. Nejčastějšími bakteriálními patogeny u CHOPN jsou Haemophilus influenzae (50-60 %), Streptococcus pneumoniae (20-30 %), Moraxella catarrhalis (10-20 %) a Klebsiella pneumoniae (5-13 %), u těžkých poruch funkce s nutností mechanické ventilace pak Pseudomonas aeruginosa (17-44 %).(4, 5) Nejistý je podíl atypických agens, která mohou působit jen jako kopatogeny. Výskyt Mycoplasma pneumoniae se udává 6-30 % a Chlamydophila pneumoniae 5-22 %.(6,7) Nález Haemophilus parainfluenzae (20-30 %) se jako příčina exacerbace nehodnotí. Mnohem méně často se nachází Escherichia coli (0-6 %), Staphylococcus aureus (0-6 %) a Serracia marcescens (0-4 %).(4)

Laboratorní testy

Mikroskopické vyšetření sputa: má význam pro rychlé posouzení kvalitního odběru s přítomností neutrofilů a chyběním plochých epitelií. Barvení dle Grama se používá na potvrzení nálezu baktérií – především pneumokoků.
Kultivační vyšetření sputa kvantitativně: je ukazatelem potřeby podat antibiotika při zmnožení baktérií od l07 cfu/ml. Odběr sputa na kultivaci se obecně doporučuje, ale léčba se začíná empiricky.
Kultivace krve: má smysl jen u těžkých stavů, kde předpokládáme bakteriémii.
Chráněný brush: cílený odběr z dolních dýchacích cest může pomoci v upřesnění etiologického agens. Při přítomnosti baktérií od 103 cfu/ml se uvažuje o kolonizaci.
Sérologie: vyšetřování protilátek proti Mycoplasma pneumoniae a Chlamydophila pneumoniae nemá velký význam. O vztahu k aktuální infekci lze uvažovat při vysoké hodnotě IgM a zvýšení CRP. Molekulárněgenetické metody: pomocí polymerázové řetězové reakce a jiných amplifikačních technik se detekuje přítomnost specifických DNA (RNA) sekvencí patogenů. Reálně se používají např. při diagnostice tuberkulózy, mykóz, event. u atypických patogenů.
Krevní obraz: tradičně se používá pro hodnocení leukocytózy nad 10 x 109/l nebo výskyt více než 15 % nesegmentovaných leukocytů (posun doleva). Má smysl jen u těžkých stavů.
C-reaktivní protein (CRP): může odlišit exacerbaci CHOPN od pneumonie, kde bývá zvýšen více. Není spolehlivý v rozlišování virové a bakteriální infekce, je rychlým prediktorem průběhu.
Prokalcitonin (PCT): je zvýšen spíše u komplikující pneumonie a závažnějších stavů.
Solubilní spouštěcí receptor exprimovaný na myeloidních buňkách (sTREM-1) může mít prognostickou roli u bakteriémie.

Indikace podání antibiotika u exacerbace CHOPN

Léčba exacerbace CHOPN pomocí antibiotik je běžně zažitou praxí, ale také je stále diskutovaným tématem. Pro správné rozhodnutí o podání antibiotika je hlavním problémem v rozpoznání bakteriální etiologie exacerbace. Ačkoliv existuje několik shora uvedených biomarkerů zánětu, žádný z nich není spolehlivě určujícím v odlišení mezi virovou a bakteriální infekcí.(12, 13, 14)
Ze všech ukazatelů je prakticky nejvíce využitelné posouzení purulence sputa.(15, 16) Exacerbace s přítomnosti purulentního sputa je spojena s větší náloží baktérií, větší koncentrací prozánětlivých cytokinů a neutrofilní elastázy.(17, 18) Podle současné verze GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) jsou antibiotika indikována při přítomnosti purulence sputa, zvýšené dušnosti a zvýšení produkce sputa.(19) Racionální je i podání antibiotika při přítomnosti purulence a jednoho dalšího příznaku, méně jednoznačné je již podání antibiotika při přítomnosti pouhé purulence sputa.(19) Další skupinou profitující z podání antibiotik jsou nemocní vyžadující mechanickou ventilaci (invazívní i neinvazívní).(20) Samozřejmostí je podání antibiotika u exacerbace s výskytem infiltrátu na skiagramu hrudníku, který svědčí o vzniku komplikující pneumonie.(20) Doporučuje se odběr sputa na bakteriologické vyšetření, ale léčba se začíná empiricky. Vyšetření sputa nebo selektivní odběr z dolních dýchacích cest jsou důležité při nutnosti změny terapie. Pro optimální monitorování v ambulanci stačí hodnocení klinického stavu. Laboratorními prediktory klinického průběhu jsou bez jednoznačné preference CRP nebo PCT.(21)

Význam podání antibiotik

Při správné indikaci snižuje podání antibiotik mortalitu o 77 %, léčebné selhání o 53 % a purulenci o 44 %.(19) Více profitují nemocní s častými exacerbacemi a horšími plicními funkcemi.(18, 19) Snižuje se počet exacerbací, délka jejích trvání, tíže a prodlužuje se čas k další exacerbaci. Délka podávání antibiotika se u nekomplikovaných exacerbací doporučuje nejčastěji od 5 do 10 dnů, většinou stačí perorální podání s výjimkou těžkých exacerbací a u mechanicky ventilovaných pacientů. Ke klinickému zlepšení dochází v průměru za 3-4 dny, k vymizení příznaků během 7-8 dnů.(22, 23, 24) Po podání antibiotika dochází k poklesu množství baktérií pod klinicky významnou úroveň při přetrvávání kolonizace nebo k jejich úplné eradikaci ověřené klasickými kultivačními metodami.(17) Opětný nárůst baktérií může být příčinou další exacerbace v různě dlouhém intervalu, který závisí na vlastnostech antibiotika. Tato teorie pádu a vzestupu (fall and rise) vysvětluje různou účinnost antibiotik a jejich vliv na frekvenci exacerbací.(17) Rychleji a delší dobu do další exacerbace působí aminopeniciliny, nové makrolidy a fluorochinolony než tetracyklin, erytromycin, kotrimoxazol nebo cefalosporiny I. generace. Předpokládá se, že eradikace baktérií vede k delší stabilizaci než navození klinicky němé kolonizace.(24) Účinek antibiotik mohou potencovat moderní mukolytika a bakteriální lyzáty.

Volba antibiotika podle tíže ECHOPN

Lehké exacerbace jsou léčeny ambulantně a uplatňují se perorálně podávaná antibiotika. Je vhodné poslat sputum na mikrobiologické vyšetření, ale s podáním antibiotika by se nemělo otálet a první antibiotikum by se mělo podat empiricky. Teprve při neúspěchu této léčby lze upřesnit výběr na základě kultivace. Původcem exacerbace u těchto nemocných bývají Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella pneumoniae nebo Chlamydophilla pneumoniae. Často jde ale pouze o infekci virovou. Je-li podáno antibiotikum, stačí léčba v délce 5-7 dní. Lze podat aminopeniciliny (amoxicilin), aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, tetracykliny (doxycyklin) nebo makrolidy (klaritromycin, azitromycin). Výběr antibiotik nemá jednoznačnou preferenci. V doporučení GOLD (2013) se kupodivu neobjevují perorální cefalosporiny II. generace a respirační fluorochinolony (levofloxacin, moxifloxacin), které se v praxi na základě klinických studií běžně používají. Těžší exacerbace vyžadují hospitalizaci a dochází k nim spíše u pacientů starších, s více přidruženými nemocemi a těžší poruchou plicních funkcí. K již uvedeným patogenům se přidružují rezistentní kmeny Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterococcus nebo Proteus spp. Iniciálně je vhodnější podat antibiotikum intravenózně a léčbu upravit na základě výsledku kultivací. Antibiotika se podávají 7-10 dní. Podávají se aminopeniciliny s inhibitory, cefalosporiny II. a III. generace (cefprozil, cefuroxim axetil, cefuroxim proxetil, ceftriaxon) nebo respirační fluorochinolony (levofloxacin, moxifloxacin). Podezření na výskyt Pseudomonas aeruginosa vzniká u nemocných s častými hospitalizacemi, s léčbou antibiotiky aspoň 4krát ročně a/nebo před třemi měsíci, s FEV1 pod 30 % náležité hodnoty, po léčbě orálními kortikoidy v předchozích dvou měsících a s výskytem Pseudomonas aeruginosa v anamnéze – před aktuální exacerbací. Podávají se antipseudomonádová antibiotika s preferencí fluorochinolonů, jako jsou ciprofloxacin, ofloxacin nebo levofloxacin. Lze podat i antipseudomonádové cefalosporiny, karbapenemy, aminoglykosidy nebo jiná antibiotika po dohodě s antibiotickým střediskem. Léky je vhodnější kombinovat. Délka léčby se doporučuje 10-14 dní. Inhalační antibiotika se prosazují stále více, i když se k nim některá doporučení ve vztahu k CHOPN staví rezervovaně. Inhalačně lze podávat tobramycin nebo kolomycin, dále také gentamicin, ciprofloxacin, liposomální amikacin nebo aztreonam. Podávání může být efektivní zvláště u bronchiektázií (Tab.).(25)

Antibiotika v profylaxi exacerbací CHOPN

Profylaktické podávání antibiotik u CHOPN nebylo doporučováno na základě mnoha starších studií. V poslední době však byly provedeny dvě rozsáhlé studie, které přinesly některé nové poznatky. V první ze studií se podával azitromycin 250 mg denně po dobu jednoho roku randomizovaně s placebem. Ve studii bylo zahrnuto 1142 pacientů s CHOPN a anamnézou těžké exacerbace. Výsledek studie byl pozitivní, bylo dosaženo prodloužení času do další exacerbace (266 dnů proti 174 dnům) a snížení počtu exacerbací (1,48 proti 1,83). Byla zjištěna nesignifikantně lepší kvalita života, přesto však byla studie hodnocena kriticky. Byla zjištěna signifikantně častější ztráta sluchu (p = 0,04) a nárůst rezistence u přežívajících patogenů z 52 % na 81 %.(27) Ve studii PULSE byl podáván moxifloxacin v obvyklé dávce 400 mg p. o./den. Podávání bylo pulzní v 6 cyklech vždy 5 dnů co 8 týdnů v zimním období. Zařazeno bylo 573 pacientů v aktivním rameni a 584 s placebem. Zařazeni byli nemocní se stabilizovanou CHOPN s věkem nad 45 let, s fenotypem chronické bronchitidy a dvěma a více exacerbacemi/rok. U pacientů, kteří dokončili protokol, došlo ke snížení rizika další exacerbace o 25 % a u pacientů s mukopurulentní sekrecí dokonce ke snížení o 45 % (OR 0,55). Dále došlo k signifikantnímu zlepšení kvality života v doméně symptomů, častějším vedlejším účinkem byl pouze průjem. Na rozdíl od kontinuálního podávání azitromycinu nebyl prokázán vzestup rezistence baktérií.(28) Dlouhodobé profylaktické podávání perorálních antibiotik je nejvíce diskutováno u nemocných s bronchiektáziemi. Doporučuje se např. amoxicilin u nemocných, kteří vyžadují podávání antibiotik při exacerbacích aspoň 3krát ročně.(29) Některé studie varují před nárůstem rezistence, ale spíše se popisuje benefit ve snížení množství sputa, jeho purulence a snížení počtu exacerbací. Profylaktické podávání inhalačních antibiotik se provádí u nemocných s bronchiektáziemi a přítomností Pseudomonas aeruginosa. Výsledky jsou sporné a je popisován nárůst rezistence.(30)

Použití antibiotik vzhledem k fenotypově orientované léčbě

Z hlediska současných názorů na individualizovanou léčbu lze akcentovat vhodnost podání antibiotik při exacerbaci zvláště u bronchitického fenotypu s častými exacerbacemi a u fenotypu s bronchiektáziemi. U častých exacerbátorů s třemi a více exacerbacemi ročně a u bronchiektázií lze uvažovat i o profylaktickém podávání mezi exacerbacemi. U bronchiektatického fenotypu lze podávat s výhodou antibiotika inhalačně.(25)

Některé z přetrvávajících problémů vztahu infekce a CHOPN

Je zřejmé, že se ještě dlouho bude diskutovat reálný podíl virových, chlamydiových a mykoplazmových infekcí na vzniku exacerbace. Je to mimo jiné proto, že se tyto patogeny prokazují nepřímo na základě přítomnosti protilátek nebo nukleových kyselin, což činí problémy s aktuálním významem výsledků vyšetření. Budou přibývat informace o smyslu bakteriální kolonizace, tvorbě biofilmu a mnoha aspektech mikrobiomu dolních dýchacích cest u jednotlivých fenotypů CHOPN. Je otázkou, jak se projeví narůstající bakteriální rezistence, jaká nová antibiotika ji pomohou překonat a jak tato antibiotika ovlivní prognózu CHOPN. Jejich role nebude jen protiinfekční, ale mnohem více se bude uplatňovat účinek imunomodulační. (31) Existují také předpoklady, že by se léčba měla vést spíše antivirotiky.(32) Dlouhodobý vývoj těchto názorů je těžko předvídatelný, ale může být korigován a usměrněn. V současné době i v budoucnu bude důležité udržet podávání antibiotik pod racionální kontrolou a upřesňovat jejich indikace především podle fenotypů CHOPN.

Tab. Volba antibiotika podle tíže exacerbace (modifikováno dle GOLD 2013)(26)
lehká exacerbace/ambulantní léčba aminopeniciliny (amoxicilin), aminopeniciliny/inh. (ko-amoxicilin),
tetracyklin (doxycyklin), makrolidy (klaritromycin, azitromycin)
těžší exacerbace/hospitalizace aminopeniciliny/inh., cefalosporiny II. a III. generace (cefprozil,
cefuroxim axetil, cefuroxim proxetil, ceftriaxon, ceftazidim, cefotaxim),
respirační fluorochinolony
(levofloxacin, moxifloxacin)
exacerbace s rizikem Pseudomonas aeruginosa fluorochinolony (ciprofloxacin, oflofloxacin a levofloxacin)
a jiná antipseudomonádová antibotika

**

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS/10267-3.

Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: práce nevznikla s žádnou podporou firemního subjektu.

Literatura
1. KOLEK, V. Antimikrobiální léčba u chronické obstrukční plicní nemoci. Praha : Triton, 1997, 43 s.
2. BECK, JM., YOUNG, VB., HUFFNAGLE, GB. The microbiome of the lung. Transl Res, 2012, 160, p. 258-266.
3. HIMANSHU, K., KAWAI, K., SHIZUO, A., et al. Pathogen recognition by the innate immune system. Int Rev Immunology, 2011, 30, p. 16-34.
4. AMRITA, K., HUIXIA, W., HYAMS, C., et al. Commensal bacteria modulate cullindependent signaling via generation of reactive oxygen species. EMBO J, 2007, 26, p. 4457-4466.
5. WILSON, R. The pathogenesis and management of bronchial infections: the vicious circle of respiratory decline. Rev Contemp Pharmacother, 1992, 3, p. 103-112.
6. SETHI, S., MURPHY, TF. Infection in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary dinase. New Eng J Med, 2008, 359, p. 2355-2365.
7. TENG, F., SLAVIK, V., DUFFY, KE., et al. Toll-like receptor 3 is involved in airway epithelial cell response to nontypeable Haemophilus influenzae. Cell Immunol, 2010, 260, p. 98-104.
8. MONSO, E., ROSELL, A., BONET, G., et al. Risk factors for lower airway bacterial colonization in chronic bronchitis. Eur Resp J, 1999, 13, p. 338-342.
9. PATEL, IS., SEEMUNGAL, TA., WILKS, M., et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax, 2002, 57, p. 759-764.
10. SOLER, N., EWIG, S., TORRES, A., et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patiens with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 1999, 14, p. 1015-1022.
11. STARNER, TD., SHROUT, JD., PARSEK, MR., et al. Subinhibitory concentrations of azithromycin decrease nontypeable Haemophilus influenzae biofilm formation and diminish established biofilms. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52, p. 137-145.
12. MONSO, AE., RUIZ, J., ROSELL, A., et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 152, p. 1316-1320.
13. KHERAD, O., KAISER, L., BRIDEVAUX, PO., et al. Upper-respiratory viral infection, biomarkers, and copd exacerbations. Chest, 2010, 138, p. 896-904.
14. BAFADHEL, M., CLARK, TW., REID, C., et al. Procalcitonin and C-reactive protein in hospitalized adult patients with community-acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD. Chest, 2011, 139, p. 1410-1418.
15. ANTHONISEN, NR., MANFREDA, J., WARREN, CPW., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med, 1987, 106, p. 196-204.
16. SOLER, N., ESPERATTI, M., EWIG, S., et al. Sputum purulence- guided antibiotic use in hospitalised patiens with exsacerbation of COPD. Eur Respir J 2012, 40, p. 1344-1353.
17. MIRAVITLLES, M. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important. Eur Respir J, 2002, 20(Suppl. 36), p. 9-19.
18. SETHI, S., MALONEY, J., GROVE, L., et al. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173, p. 991-998.
19. QUON, BS., GAN, WQ., SIN, DD. Contemporary management of acute exacerbation of COPD: a systematic review and metaanalysis. CHEST, 2008, 133, p. 755-766.
20. SOLER, N., TORRES, A., EWIG, S., et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157, p. 1498-1505.
21. DANIELS, JMA., SCHOORL, D., SNIJDERS, D., et al. Procalcitonin vs C-reactive protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD. Chest, 2010, 138, p. 1108-1115.
22. DANIELS, JM., SNIJDERS, D., de GRAAFF, CS., et al. Antibiotics in addition to systemic corticosteroids for acute exacerbations of COPD. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181, p. 150-157.
23. MIRAVITLLES, M. Characterisation of exacerbations of chronic bronchitis and COPD in Europe: the GIANT study. Ther Adv Respir Dis December, 2009, 3, p. 267-277.
24. WILSON, R., ANZUETO, A., MIRAVITLLES, M., et al. Moxifloxacin versus amoxicillin/clavulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD: MAESTRAL results. Eur Resp J, 2012, 40, p. 17-27.
25. FLOTO, RA., HAWORTH, CS. Bronchiectasis. European Respiratory Monograph, 2011, 52, 261 p.
26. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2013). Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease. Inc. 2013, 80 p.
27. ALBERT, RK., CONNETT, J., BAILEY, WC., et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2011, 365, p. 689-698.
28. SETHI, S., JONES, PW., THERON, MS., et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir Res, 2010, 11, p. 10.
29. PASTEUR, MC., BILTON, D., HILL, AT. British Thoracic Society Guidelines for non-CF bronchiectasis. Thorax, 2010, 65(Suppl. 1), p. 1-58.
30. DROBNIC, ME., SUNE, P., MONTORO, JB., et al. Inhaled tobramycin in non cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother, 2005, 39, p. 39-44.
31. BLASI, F., MANTERO, M., ALIBERTI, S. Antibiotics as immunomodulant agents in COPD. Curr Opin Pharmacol, 2012, 12, p. 293-299.
32. BEASLEY, V., JOSHI, PV., SINGANAYAGAM, A., et al. Lung microbiology and exacerbations in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012, 7, p. 555-569.

O autorovi| Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Klinika plicních nemocí a tuberkulózy e-mail: vitezslav.kolek@fnol.cz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!