Pozdní následky po transplantaci kmenových buněk krvetvorby v dětském věku

Transplantace kmenových buněk krvetvorby (haematopoetic stem cell transplantation, HSCT) je léčebnou možností u řady maligních i nemaligních onemocnění. Dětských pacientů, kteří dlouhodobě přežívající po transplantaci, v čase přibývá a je nutné se zabývat otázkou kvality jejich života. Pro pacienty v dětském věku vzhledem k nezralosti tkání a orgánů může intenzívní přípravný předtransplantační režim znamenat četné pozdní komplikace. Jedná se o heterogenní skupinu postižení, následky po léčbě nemusí být život ohrožující, prakticky vždy však ovlivňují kvalitu života vyléčených pacientů. Jejich dlouhodobé multidisciplinární sledování je důležitou součástí potransplantační péče.

Klíčová slova

transplantace kmenových buněk krvetvorby * dětský věk * pozdní následky * kvalita života

Summary

Late effects after haematopoetic stem cell transplantation in children Haematopoetic stem cell transplantation (HSCT) is one of the treatment options in some malignant or non-malignant disorders. As survivors of paediatric HSCT increase in number, it is important to evaluate their well-being. Children are particularly vulnerable to late complications of intensive regimens because of the immaturity of their organs and impairment of development potential. There is a heterogenous group of complications often not life-threatening but significantly impairing the quality of life. Long-life multidisciplinary monitoring is an important part of post-transplant care.

Key words

haematopoetic stem cell transplantation * children * late effects * quality of life

Transplantace kmenových buněk krvetvorby je léčebným postupem nejen pro maligní, ale i pro některá nemaligní onemocnění. Rozlišujeme transplantace alogenní (od jiného dárce) či autologní (k převodu jsou použity vlastní kmenové buňky). Dárcem pro alogenní transplantaci je HLA shodný příbuzný dárce (zpravidla sourozenec), nepříbuzný dárce s HLA plnou shodou či akceptovatelnou neshodou, méně často jsou používané tzv. haploidentické transplantace – od neshodného dárce po úpravě štěpu deplecí T-lymfocytů.

V dětském věku jsou hlavními indikacemi k alogenní transplantaci u maligních onemocnění zejména relapsy akutních leukémií (akutní lymfoblastická leukémie – ALL, akutní myeloidní leukémie – AML), vzácněji se u dětí vyskytující myelodysplastický syndrom (MDS) či chronická myeloidní leukémie (CML), méně často jiná maligní onemocnění (lymfomy, raritně solidní nádory). Z nemaligních onemocnění dominuje v našich podmínkách těžká aplastická anémie (SAA, severe aplastic anaemia), vrozená selhání kostní dřeně (Fanconiho anémie, Blackfan-Diamondova anémie), vzácné těžké vrozené imunodeficitní stavy (SCID – severe combined immunodeficiency, Wiskottův-Aldrichův syndrom, ADA-deficience), některé typy vrozených metabolických vad (MPS I – mukopolysacharidóza typu I, adrenoleukodystrofie, kongenitální erytropoetická porfyrie).

Autologní transplantace jsou v současné době téměř výhradně používané v rámci komplexní léčby některých typů solidních nádorů či jejich recidivy (neuroblastomy vysokého rizika, Ewingův sarkom, lymfomy). Zatímco u dospělých pacientů stoupá použití přípravných předtransplantačních režimů s redukovanou intenzitou (RIC – reduced intensity conditioning), u dětí se ve více než 90 % uplatňuje myeloablativní režim s využitím vysokodávkované chemoterapie (CHT) často v kombinaci s celotělovým ozářením (CTO). Jako zdroj kmenových buněk krvetvorby u dětských pacientů slouží nejen kostní dřeň, stimulované periferní kmenové buňky, ale i pupečníková krev. Celosvětově se ročně uskuteční více než 15 000 transplantací, z toho třetina je u dětských pacientů, nejméně 2000 léčených dětí ročně dlouhodobě přežívá a do popředí zájmu pak logicky vstupuje otázka kvality jejich dalšího života, otázka pozdních následků proběhlé terapie a předčasné možné morbidity vyléčených pacientů.(1)

Obr. – Pozdní následky transplantace – rizikové faktory a vzájemné vazby

Pozdní následky

Pozdní komplikace, které se objevují zejména po alogenní transplantaci, jsou spojeny nejen s toxicitou předtransplantačního přípravného režimu, ale i s manifestací akutní či chronické reakce štěpu proti hostiteli (aGVHD – acute graft versus host disease, cGVHD – chronic graft versus host disease) a také s rekonstitucí imunitního systému. Postiženy mohou být různé orgány a systémy jednotlivě nebo v kombinaci. Hlavním rizikovým faktorem pro pozdní následky se obecně uvádí předtransplantační použití celotělového záření a chronická reakce štěpu proti hostiteli.(2) Imunologická rekonstituce pak významně ovlivňuje pozdní infekční komplikace a autoimunitní projevy.(3) Popisuje se i vyšší riziko sekundárních malignit – ať již jako solidní nádory, nebo jako lymfoproliferativní onemocnění (Obr., Tab.).

Oční komplikace

Postižení očí v souvislosti s transplantací může být v oblasti zadního či předního segmentu. Patologie zadního segmentu se nejčastěji projevuje jako mikrovaskulární retinopatie, krvácivé komplikace (související obvykle s probíhající koagulopatií) nebo infekční zánět sítnice. Mikrovaskulární retinopatie se objevují zejména při CTO, často v kombinaci s cyklosporinem A (CsA, jako prevence GVHD). Může být přechodně snížený vizus s úpravou po vysazení CsA.

Záření samotné tyto změny vyvolává až při vyšší dávce přes 35 Gy. Ischemická retinopatie se objevuje i u pacientů po přípravě s busulfanem a cyklofosfamidem. Změny jsou opět vratné do normálu, je popsána úprava i po přechodné úplné slepotě. Z infekcí se mohou uplatňovat plísně (typicky v prvních 4 měsících po HSCT), později je častějším původcem herpes zoster, cytomegalovirus či toxoplazma.(2) V předním očním segmentu je častá katarakta a sicca syndrom (syndrom suchého oka se sníženou tvorbou slz) s následnou keratokonjunktivitidou.

Katarakta je typický pozdní projev toxicity, objevuje se nejčastěji 3-4 roky po léčbě. Incidence je v různých studiích i v závislosti na přípravném režimu udávána od zhruba 10 % až do 80 %, jako rizikový faktor je na prvním místě zmiňováno CTO, zejména jeho nefrakcionované užití.(2, 4) Ve studii Fahnehjelm et al. sledující pacienty po aloHSCT mělo kataraktu různého stupně 58 % pacientů, ve skupině s použitím nefrakcionovaného záření 100 % (z toho 82 % pacientů vyžadovalo operaci), s frakcionovaným zářením 83 % (a 28 % pacientů vyžadovalo operaci).(4) Věk pacienta je další rizikový faktor pro vznik katarakty (více u dospělých či starších dětí nad 5 let).

Diskutabilní je užití kortikoidů, existují studie, které za rizikový faktor prokazují podávání kortikoidů déle než 3 měsíce, naopak v jiných nekoreluje signifikantně podávání kortikoidů ve smyslu dávky či délky podávání s výskytem katarakty.(4, 5) Oční sicca syndrom je obvykle jedním z projevů chronické GVHD, je doprovázený sníženou produkcí slz, může dojít k zánětům rohovky až do obrazu epiteliálních defektů. Oční vyšetření včetně vizu, předního a zadního segmentu a sledování produkce slz (Schirmerův test) se provádí již před transplantací a následně minimálně 1krát ročně.

U prokázaného sicca syndromu se doporučuje podávání umělých slz, stejně i při projevech světloplachosti, pálení očí či sterilním zánětu. Těžké poškození rohovky může být indikací k transplantaci rohovky. Při prokázané pokročilé kataraktě s poruchou vizu se provádí operační extrakce s následnou implantací umělé čočky. Jako preventivní antiinfekční zajištění se u většiny pacientů po dobu 6 až 12 měsíců (či déle podle imunosupresivní léčby) podává virostatická léčba (aciklovir) a trimetoprim/sulfametoxazol. Pravidelně se monitoruje virová nálož herpetických virů metodou RT-PCR (EBV, CMV či podle potřeby další patogeny – VZV, HSV, HHV6, toxoplazmóza).

Postižení dutiny ústní a zubů

Mukozitida – zánětlivé postižení sliznice dutiny ústní je nejčastější časnou komplikací transplantace. Jako prevence se v současné době může podávat růstový faktor pro keratinocyty (palifermin), zkušenosti u dětské populace jsou zatím omezené. Z pozdních komplikací se popisuje slizniční postižení v rámci chronické GVHD (erytém, hyperkeratózy, ulcerace, xerostomie), suchost sliznic pak napomáhá vzniku zánětlivých komplikací. Dlouhodobé snížení sekrece slin může být i následkem toxického poškození po radioterapii. Zatímco u chemoterapie bývá poškození přechodné (normalizace během 4 let), radioterapie má často za následek změny trvalé. Časný věk v době transplantace je rizikovým faktorem pro vznik dentálních abnormalit (hypoplazie zubních kořenů, ageneze zubů), postižení dásní a parodontu. Je doporučena pravidelná stomatologická péče s časnou sanací kazů a dlouhodobá účinná ústní hygiena.( 3)

Plicní postižení

Sekundární postižení plic a jejich funkce se obecně uvádí u 15-40 % pacientů po transplantaci.(2) Většina studií však zahrnuje dospělé pacienty. U dětí se plicní abnormality popisují zhruba u třetiny pacientů (Cervici et al.).(6) Závažné formy postižení mohou být příčinou výraznější morbidity či mortality. Příčiny jsou komplexní od toxického postižení (busulfan, metotrexát, záření), infekce (virové, bakteriální, atypické infekce, Pneumocystitis carini) či imunopatologie, nejčastěji při manifestaci reakce štěpu proti hostiteli.

Na vývoj poruchy může mít vliv i změněný růst plicní tkáně u dětí. Poruchy plicní funkce mohou být obstruktivní, restriktivní či kombinované. Obstruktivní porucha je charakterizována redukcí FEV1 (forced expiratory volume in 1 s, jednosekundový výdechový objem), celková vitální kapacita (FVC, forced vital capacity) je normální (nad 80 %), je snížený poměr FEV1/FVC pod 70 %. Výsledkem je obstrukce zejména malých – periferních dýchacích cest.

Je způsobena nejčastěji imunopatologickým procesem za účasti dárcovských T-lymfocytů (v rámci cGVHD), často je stav spojený s deficitem produkce imunoglobulinů (IgG a IgA). Rizikovým faktorem je i CTO před transplantací. Restriktivní porucha se prokazuje sníženým FVC (pod 80 %) a poměrem FEV1/FVC nad 70 %.(3) Méně závažné formy plicního postižení jsou často klinicky němé, závažnější se projevují perzistujícím kašlem, pískoty, námahovou dušností, později i klidovou, poslechovým nálezem chrůpků, někdy hypoxémií a poruchou plicní funkce, následně i recidivujícími infekcemi na terénu změněné plicní tkáně.

Závažné klinické jednotky jsou bronchiolitis obliterans (BO) a intersticiální pneumonitida (IPS). Bronchiolitis obliterans má obvykle udávanou incidenci u 3-4,5 % pacientů, v některých studiích však až u 20 %. Nejčastěji se vyskytuje 3-23 měsíců po transplantaci. Rtg plic je v počátku onemocnění často normální, HR-CT plic (CT s vysokým rozlišením) je více senzitivní vyšetření, nacházena jsou mozaikovitá pole charakteru mléčného skla s tzv. air-trapingem ve výdechu. V pokročilých fázích se nachází i bronchiektázie. Mortalita je vysoká, v rozmezí 14-100 % s mediánem 65 %, záleží na pokročilosti stavu a odpovědi na léčbu.(7)

Léčba je obtížná, vzhledem k předpokladu imunopatologického procesu se doporučuje podávání steroidů (pulsy či trvalé), často v kombinaci s cyklosporinem A (CsA) či mykofenolát mofetilem (MMF), nově i s použitím anti-TNFalfa (infliximab). Nutné je dobré antiinfekční zajištění (širokospektrá ATB trvale – např. makrolidy či pravidelné přeléčování intravenózními ATB podle kultivací při sekundární infekci, prevence Pneumocystitis carini – trimetropim/sulfametoxazol). Ve velmi závažných případech jsou pacienti možnými kandidáty transplantace plic.

Intersticiální pneumonitida se vyskytuje až u 20 % pacientů, častěji v časnějším období po transplantaci (v prvních 4 měsících, nejčastěji ale s mediánem 22 dní), vzácněji i později (0-48 měsíců), etiologie je spojována s poškozením chemoči radioterapií, infekcí, opět i imunopatologií. Mortalita může dosahovat až 80 %. Typickým projevem je dušnost, suchý kašel a hypoxémie s nutností kyslíkové terapie.

Léčba je založena na podpůrné péči zahrnující oxygenoterapii až umělou plicní ventilaci, vhodné antibiotické zajištění širokospektrou léčbou. Steroidy jsou podávány k potlačení zánětlivé odpovědi, nově se k ovlivnění cytokiny řízených mechanismů i u dětí užívají preparáty anti-TNFalfa (etanercept, infliximab).(8) Převážná většina pacientů má poruchu plicní funkce nezávažnou, obvykle asymptomatickou. V rámci pravidelného sledování po transplantaci je doporučeno nejméně 1krát ročně provádět spirometrické vyšetření, podle potřeby doplnit bodypletyzmografií. Vyšetření plicní funkce je však limitováno věkem pacienta a jeho spoluprací.

Při patologických nálezech či klinických obtížích je vhodné doplnit zobrazovací metody (rtg, CT/HRCT), v případech závažných poruch může být přínosem bronchoalveolární laváž, transbronchiální či otevřená plicní biopsie; tato invazívní vyšetření jsou však u dětí více zvažována s ohledem na riziko výkonu. Vhodné dlouhodobé antibiotické zajištění u symptomatických a dobrá monitorace i u asymptomatických pacientů jsou všeobecně doporučovány. IgG deficitní pacienti s klinickými obtížemi jsou dlouhodobě substituováni. U všech pacientů po transplantaci je v dlouhodobém režimu doporučeno nekouřit, vyhýbat se pobytu ve znečištěném prostředí. Pacienti mají být také očkováni proti původcům respiračních infekcí (hemofilus, pneumokok, chřipka).(3)

Postižení srdce

Závažné klinické projevy postižení srdce, zahrnující srdeční selhání, arytmie, kardiomyopatie, perikardiální či chlopňovou patologii, jsou v dětském věku vzácné a jsou spíše odrazem akutní toxicity léčby. Monitorace funkce srdce echokardiografií je však dlouhodobě doporučována. Multicentrická studie 119 dětských pacientů (Uderzo et al.) popisuje 26% kumulativní incidenci asymptomatické abnormality SF (short fraction) v době 5 let po transplantaci, jako signifikantní rizikový faktor je zde uváděno CTO samostatně či v kombinaci s expozicí antracykliny v rámci před transplantací.(9) Udávaná riziková kumulativní dávka antracyklinů je 250-300 mg/m2, z dalších faktorů je to myeloablativní dávka cyklofosfamidu nad 150 mg/kg, radioterapie hrudníku a přetížení železem u polytransfundovaných pacientů.(3)

Akutní či chronická GVHD není rizikovým faktorem.(9) V dlouhodobém sledování jsou však popisována pozdní srdeční selhání u transplantovaných pacientek během těhotenství, v průběhu rychlého růstu spojeného s velkou fyzickou či stresovou zátěží. Také hormonální deficit může být predispozicí pro onemocnění srdce. Estrogenní deficit při ovariálním selhání vede ke ztrátě protektivního efektu estrogenů na koronární artérie.(3)

V prospektivní studii (Leung et al.) u 155 dětských pacientů sledovaných 10 let po transplantaci je dokumentován výskyt hypertenze u 9 % pacientů, u 6 % abnormální ECHO či EKG.(10) S ohledem na možný výskyt předčasných kardiovaskulárních komplikací se doporučuje vyšetřit 1krát ročně ECHO a EKG, nutné je i sledování krevního tlaku. Zvýšený dohled zaslouží gravidní pacientky či aktivní sportovci hlavně v době dospívání.

Gastrointestinální a jaterní komplikace Časně po transplantaci je postižení jater a trávicího ústrojí často projevem toxicity léčby. Pozdější gastrointestinální a jaterní obtíže často souvisí s GVHD, u dětských pacientů je udávána incidence až 24 %, resp. 28 %.(11) Nejčastějšími projevy jsou nechutenství, poruchy polykání s bolestivostí, váhový úbytek, neprospívání, v případě jaterního postižení pak zvýšení hladiny bilirubinu, transamináz a gama-glutamyltransferázy. Další příčinou hepatopatie může být sekundární hemosideróza (u polytransfundovaných pacientů, obvykle u nemaligních onemocnění), infekční hepatitida B či C (často asymptomatická, může však přecházet do chronicity s následným rozvojem jaterní cirhózy).

V četných případech je však etiologie nejasná. Studie Bresters et al. sledovala výskyt hepatopatie (zvýšení transamináz) u 216 dětských pacientů. Dva roky po transplantaci mělo zvýšené hodnoty transamináz 25 % pacientů a více než dvojnásobně zvýšené hodnoty 8 % pacientů.(12) Jako rizikový faktor byl udáván pouze vyšší věk v době transplantace a základní diagnóza nemaligního hematologického onemocnění. Ve studii tuto skupinu tvořili pacienti s Fanconiho anémií, Blackfan-Diamondovou anémií, Schwachmann-Diamondovým syndromem a těžkou aplastickou anémií.

Podrobněji bylo vyšetřováno pouze 17 pacientů s více než dvojnásobným zvýšením transamináz, z nich 11 bylo bez klinických obtíží, u 3 byla konstatována chronická GVHD, u 5 hemosideróza, u 1 chronická hepatitida C (již před transplantací). Těžké postižení jater měli 2 pacienti – jeden zemřel při projevech cGVHD, druhý byl žijící s jaterní cirhózou a jícnovými varixy při hemosideróze. Doporučuje se pravidelně vyšetřovat laboratorní parametry jaterní funkce, při patologických nálezech vyloučit infekční etiologii, při protrahované těžší hepatopatii zvažovat intenzívnější vyšetřování včetně MRI jater a jaterní biopsie. U pacientů s hyperferitinémií je doporučeno provádět pravidelné venepunkce.

Postižení ledvin

Většina pacientů má v dlouhodobém sledování normální renální parametry, časná nefropatie je odrazem toxického působení zejména imunosupresivní terapie (CsA, takrolimus, ATB). Incidence pozdních nefropatií s vývojem během prvního roku po transplantaci je udávána v 17-28 %. Rizikovým faktorem je kombinace imunosupresivní léčby s CTO (zejména v dávce nad 12 Gy).(3) Projevem alterace ledvin může být i hypertenze vyžadující léčbu.(11) V rámci dlouhodobého sledování je nutno monitorovat krevní tlak, hodnoty urey a kreatininu, proteinurie, hematurie, a podle potřeby dále vyšetřit další funkční parametry.

Komplikace postihující kosti a kloubní aparát

Nejčastější komplikací postihující kosti je aseptická nekróza a osteopenie/osteoporóza. Incidence vzniku aseptické nekrózy se udává mezi 4-19 %.(2, 3) Tato komplikace vzniká v mediánu 18 měsíců po transplantaci (rozmezí 4-132 měsíců). Prvním projevem bývá bolest v postižené oblasti, časné změny jsou obtížně hodnotitelné na rtg zobrazení, metodou volby je zobrazení MRI. Nejčastěji postiženým kloubem bývá femur (až v 80 %), časté je oboustranné postižení (až v 60 %), z ostatních lokalizací je to oblast kolen (10 %), ramen, čelisti. Dochází k ischemickému poškození s redukcí cévního zásobení kosti s následnými kostními infarkty, odumření kostních buněk a kostní tkáně, ztrátě mineralizace.

Tyto změny často probíhají v blízkosti kloubů, vedou poté ke ztrátě kontinuity kloubního povrchu. Za rizikové faktory je považován adolescentní věk v době transplantace, použití CTO v dávce nad 12 Gy a GVHD s nutností kortikoterapie.(2, 3) Léčebné metody spočívají v počáteční analgetické léčbě, odlehčení postižené oblasti, obvykle následované ortopedickým zákrokem (návrty s vyplněním postižené oblasti kostními štěpy, remodelace hlavice kloubu, náhrada kloubu). Pravděpodobnost nutnosti náhrady kyčelního kloubu u dospělých 5 let po diagnóze aseptické nekrózy je 80 %, s ohledem na životnost umělého kloubu je u mladých nemocných předpoklad opakovaných reoperací.

Osteopenie a osteoporóza jsou dalšími společnými potransplantačními komplikacemi. Jsou charakterizovány snížením kostní masy a sklonem k patologickým frakturám. Diagnostickou metodou je vyšetření kostní denzity – denzitometrie metodou DXA/DEXA (dual energy X-ray absorptiometry, duální rtg absorpciometrie). U dětí je hodnocení obtížné, neboť zatím nejsou přesné normy pro dětský věk. Rizikovým faktorem je dlouhodobé podávání kortikoidů a hypogonadismus s nízkými hodnotami estrogenů a testosteronu. Doporučuje se podávání vitamínu D a kalciových preparátů preventivně při dlouhodobé kortikoterapii, při výraznějších nálezech je léčebnou metodou podávání bisfosfonátů. Při projevech hypogonadismu je nutná hormonální substituční léčba.(13)

Endokrinologické pozdní následky

Endokrinní systém společně s centrálním nervovým a imunologickým systémem je odpovědný za udržení homeostatických mechanismů, stabilní vnitřní prostředí a adaptaci na zátěž. Narušení tohoto systému má vliv na růst, vývoj, reprodukci a metabolismus. Endokrinní patologie patří mezi nejčastější komplikace transplantace, v dětském věku je vzhledem k následnému růstu a vývoji možnost postižení ještě výraznější. Růst a vývoj jsou dány komplexním působením hormonálních mechanismů zahrnujícím funkci štítné žlázy, produkci růstového hormonu a dobrou funkcí osy hypotalamus-hypofýza-gonády.

Růst

Fyziologický růst je ovlivněn genetickými předpoklady, výživou, hormonálními změnami a funkcí CNS. U kojenců je růst závislý hlavně na nutrici a fungujícím metabolismu. V dětství má však hlavní roli v růstu produkce růstového hormonu, v pubertě pak v kombinaci s pohlavními hormony. Většinu těchto faktorů může výrazně ovlivnit vysokodávkovaná chemoterapie, zejména v kombinaci s CTO. Přípravný režim se samotným cyklofosfaléčby midem nemá vliv na růst, efekt busulfanu je závislý na věku pacientů (rizikový pro věk pod 8 let). Rizikový faktor pro poruchu růstu je zejména CTO a nízký věk dítěte při transplantaci. Porucha růstu ve vztahu k CTO je opakovaně dokumentována četnými studiemi.(14)

Zvláště je pak zdůrazňován vliv předtransplantačního ozáření CNS při léčbě základního onemocnění v kombinaci s následným CTO. Radiace má vliv nejen na CNS (hypotalamus a hypofýzu), může poškozovat i kosti a růstové chrupavky. Signifikantní faktor pro nižší predikovanou výšku u zářených pacientů je věk pod 10 let, chlapci mohou být ve srovnání s dívkami více postiženi. Deficit růstového hormonu po CTO je udáván v širokém rozmezí u 20-85 % pacientů.

Léčba růstovým hormonem je indikována zejména u pacientů se závažným růstovým deficitem, lepších léčebných výsledků je dosahováno při zahájení léčby v časnějším dětském věku, v době puberty pak v kombinaci s podáváním pohlavních hormonů při hypogonadismu. Popisuje se i možný efekt růstového hormonu na zlepšení denzity kostí. Data z Childhood Cancer Survivor Study u 361 dětí léčených růstovým hormonem neprokázala zvýšené riziko relapsu základního onemocnění, u 15 dětí této skupiny se však vyskytly sekundární malignity.(15) Pravidelné sledování růstu v 6-12měsíčních intervalech během celého dětství je doporučováno. Při snížení růstové rychlosti či změnách oproti dědičnému růstovému potenciálu je na místě komplexní vyšetření ke zjištění příčiny poruchy růstu. Porucha růstu v časném období po transplantaci je pravidlem, zejména při použití kortikoterapie, po vysazení léčby by však měl nastat růstový spurt.(16)

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Porucha funkce štítné žlázy

Normální funkce štítné žlázy je důležitá pro stabilitu vnitřního prostředí a metabolismu. Snížená funkce může negativně ovlivňovat růst. Nejčastějšími abnormalitami po transplantaci je prokázaná hypotyreóza (vysoká hodnota TSH, snížená hladina volného T4), subklinická hypotyreóza (tzv. kompenzovaná, nejčastější, zvýšená hodnota TSH, normální hodnota volného T4), autoimunitní postižení (s přítomností autoprotilátek) a sekundární malignity (karcinom). Rizikovým faktorem pro vývoj prokázané či subklinické hypotyreózy je časný věk (pod 9 let) a CTO.

Hypotyreóza může být časnou i pozdní komplikací, subklinické formy se vyvíjí u 30 % pacientů, mohou se spontánně v čase upravovat, názory na podávání substituční léčby jsou kontroverzní. Prokázané hypotyreózy jsou u zhruba 15 % pacientů, léčba L-tyroxinem je u těchto pacientů plně indikována, dávka je individuální s pravidelnou kontrolou hormonálních hladin (á 3-6 měsíců) ve spolupráci s endokrinologem.

Autoimunitní postižení je charakterizováno vysokými hladinami autoprotilátek (a-TG = anti-tyreoglobulin, a-TPO = anti-tyreoidální peroxidáza) s projevy hypoči hypertyreózy. Léčba je vedena endokrinologem.(16) Sekundární maligní postižení štítné žlázy se objevuje zejména v souvislosti s radioterapií, méně často časně (1,5-6 let), více pak v pozdním období s maximálním výskytem 15-25 let po expozici. Doporučeno je tedy pravidelné vyšetřování hormonálních hladin (TSH, fT4, anti-TG, anti-TPO) všech pacientů, u abnormalit a u pacientů po radioterapii je na zvážení ultrazvukové vyšetření.(14)

Puberta, pohlavní vývoj, fertilita

Puberta je charakterizována vývojem sekundárních pohlavních znaků, změnou chování, redistribucí tukové tkáně, skeletálním a somatickým růstem, spermatogenezí u chlapců a menstruací u dívek. Začátek puberty je u dívek v období 8-13 let, kdy se začínají zvětšovat prsa a mění svůj vzhled, u chlapců ve věku 9-14 let, kdy se zvětšuje objem varlat (nad 4 ml). Normální pubertální vývoj je dán fyziologickou neporušenou funkcí osy hypotalamus-hypofýza-gonády. Rizikový faktor pro vývoj gonadálního selhání je CTO a užití alkylačních látek (hlavně busulfanu).

U chlapců nehraje roli věk v době transplantace, u dívek jsou naopak gonády výrazně citlivější vůči radioa chemoterapii v těsně prepubertálním a pubertálním věku. Poškození gonád má za následek rozvoj hypergonadotropního hypogonadismu (vysoké hladiny gonadotropinů – LH, FSH, nízké hodnoty estradiolu a testosteronu). U pacientů s ozářením CNS v prevenci nádorové infiltrace (zejména u ALL) vyššími dávkami (nad 18 Gy) je riziko postižení hypotalamo-hypofyzární oblasti s vývojem hypogonadotropního hypogonadismu či vývoje předčasné puberty.

U dívek je míra ovariálního poškození ovlivněna věkem (s věkem klesající počet folikulů), vysoce rizikové je záření a alkylační látky. Radiační dávka vedoucí k poškození 50 % oocytů (LD50) je kolem 2 Gy, trvalé poškození ovariální tkáně je popisováno u dávek nad 6 Gy. Obvyklé dávky CTO (12 či 14,4 Gy) vedou u všech dívek nad 10 let (a asi u poloviny ve věku pod 10 let) k trvalému poškození gonád s amenoreou. Gonadální selhání vyžaduje trvalou hormonální substituční léčbu (estrogen + progesteron) nejen k rozvoji sekundárních pohlavních znaků, pravidelnému menstruačnímu cyklu, sexuálnímu cítění, ale i k prevenci osteopenie či osteoporózy.

Přípravný režim s busulfanem je také obvykle spojený s trvalým ovariálním poškozením. U pubertálních dívek je obnovení funkce gonád vzácné. Metoda farmakologické ochrany gonád s použitím analogů gonadoliberinů (k navození „prepubertálního stavu“) u pacientek po transplantaci s použitím CTO a busulfanu selhává.(17) Po jiných přípravných režimech mohou mít pacientky normální funkci ovarií, nelze však vyloučit pozdější vývoj předčasného ovariálního selhání (předčasná menopauza). Naopak může dojít k pozdnímu obnovení funkce vaječníků, proto se doporučuje u pacientek s nasazenou hormonální substituční léčbou každé 3-4 roky tuto léčbu na dobu 3-6 měsíců vysadit k zjištění funkce osy hypotalamus-hypofýza-gonády.(16)

U chlapců je testikulární poškození nezávislé na věku. Vysokodávkovaná chemoterapie a CTO mohou způsobit trvalé změny na germinálním epitelu s následným poškozením spermatogeneze (oligoaž azoospermie). Laboratorně se zjišťuje vysoká hladina FSH (folikuly stimulující hormon). Leydigovy buňky jsou více odolné vůči radioterapii a toxickému vlivu chemoterapie, přesto dochází k určitému stupni jejich poškození, detekujeme mírně zvýšenou hladinu LH (luteinizačního hormonu) a nižší hladinu testosteronu.

Díky částečné produkci testosteronu u většiny chlapců probíhá sexuální zrání bez nutnosti hormonální léčby, testikulární objem je však nižší, než je norma pro daný věk. Kvůli snížené až vymizelé spermatogenezi je častá infertilita. I při laboratorních známkách hypergonadotropního hypogonadismu je doporučeno pravidelně (1krát za 1-2 roky) u chlapců nad 14 let vyšetřovat spermiogram, případně mrazit ejakulát, neboť může dojít k přechodnému obnovení spermatogeneze. Samozřejmostí je zamražení spermií ještě před zahájením gonadotoxické léčby u chlapců v pubertě. Hormonální substituční léčba je vyhrazena pro pacienty s výrazným poškozením Leydigových buněk, nízkou hladinou testosteronu a neprobíhajícím pubertálním vývojem.

Těhotenství u pacientek po transplantaci, zejména po CTO a busulfanu, jsou velmi vzácná, u mužů je často popisovaná infertilita. Při použití CTO je u žen obnovení funkce gonád v 10-14 %, gravidity se udávají pod 3 %. U režimu s busulfanem je obnovení funkce gonád jen kolem 1 %.(2) V případech těhotenství pacientek po transplantaci se častěji vyskytují spontánní potraty, děti se mohou rodit předčasně a mají často nižší porodní hmotnost.

Frekvence vrozených vývojových vad však není ve srovnání s běžnou populací vyšší.(16) Ve snaze zachovat šanci pro budoucí fertilitu je vhodné před zahájením léčby u chlapců v pubertě a u mužů mrazit spermie, u dospělých žen pak oocyty. V centrech asistované reprodukce je pak možné gamety použít pro následnou fertilizaci. Při oligospermii lze mikrometodami získat spermie přímo z testikulární tkáně. V současné době probíhají četné experimentální práce s výhledem umožnit do budoucna maturaci nezralé ovariální či testikulární tkáně in vitro a umožnit biologické rodičovství pacientů po HSCT.(16)

Sekundární malignity

U pacientů, kteří podstoupili v dětském věku transplantaci, je dokumentováno zvýšené riziko vzniku sekundárních maligních onemocnění. V oblasti solidních nádorů se jedná hlavně o kožní nádory, karcinomy v oblasti orofaryngeální, karcinomy prsu a štítné žlázy, u pacientů transplantovaných v časném dětství (do 5 let) pak i vyšší výskyt nádorů mozku. Rizikovými faktory jsou radioterapie, CTO s/bez chemoterapie (hlavně alkylační preparáty) a cGVHD (pro karcinomy kůže a orofaryngeální). K sekundárním lymfoproliferativním onemocněním patří myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie a potransplantační lymfoproliferativní syndrom (často asociovaný s EBV, tzv. syndrom EBV lymfoproliferace). Léčba spočívá v chemoterapii, radioterapii či užití monoklonálních protilátek, prognóza je často závažná.(3)

Neurologické postižení, kognitivní a psychosociální funkce

Vlivem neurotoxické léčby se u pacientů může v pozdějším období objevit epilepsie, leukoencefalopatie a atrofie mozku, zejména po predisponujících vlivech (intratékální aplikace chemoterapie, radioterapie CNS, CsA neurotoxicita, anoxické poškození).(3) Často jsou také studovány změny ve schopnostech učení, kognitivní funkce a percepční dovednosti. Některé studie nacházejí kognitivní defekty zejména u pacientů transplantovaných v časném věku (pod 3 roky), jiné významně negativní dopad transplantace nenacházejí.(18, 19) Nižší IQ ve srovnání s běžnou populací je u dětí transplantovaných před 1 rokem věku, nicméně dále se již nehorší.(2) Pacienti transplantovaní ve věku pod 3 roky pro AML/ALL mají vyšší výskyt specifických poruch učení, zejména v oblasti pozornosti a krátkodobé paměti. Důležitou roli v otázce vzdělávání hraje rodina.(18) U některých pacientů se projevují psychosociální obtíže ve smyslu pocitů izolace, poruch spánku, obtížnějšího hledání přátel.(19)

Závěr

Počet dlouhodobě přežívajících pacientů po transplantaci v dětském věku neustále stoupá. Je to nejen výsledkem stále se zlepšující podpůrné péče, ale také měnícími se indikacemi k transplantaci, lepšímu načasování této náročné léčby, s využitím i jiných dárců pro transplantace (neshodní nepříbuzní dárci, používání pupečníkových krví i v kombinaci). Důležitou součástí transplantační péče je dlouhodobé multidisciplinární sledování vyléčených pacientů, se znalostí a časnou identifikací pozdních komplikací toxické léčby. Cílem dlouhodobého sledování je přivést pacienty do dospělosti a umožnit jim kvalitní začlenění do společnosti nejen po stránce zdravotní, ale i psychosociální s dobrou kvalitou života.

MUDr. Petra Keslová,Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Klinika dětské hematologie a onkologiee-mail: petra.keslova@lfmotol.cuni.cz


Literatura

1. Center for International Blood and Marrow Transplantation Research (CIBMTR). Available at: http://www.ibmtr.org/infoserv. Accesed November, 2006.

2. SOCIE, G., et al. for the Late Effects Working Party of European Group for Blood and Marrow Transplantation. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood, 2003, 9, p. 3373-3385.

3. FARACI, M., et al on behalf of the EBMT Paediatric and Late Effects Working Parties. Non-endocrine late complications in children after allogeneic haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplantation, 2008, 41, p. 49-57.

4. FAHNEHJELM, KT., et al. Visual outcome and cataract development after allogeneic stem-cell transplantation in children. Acta Ophthalmologica Scandinavia, 2007, 85, p. 724733.

5. TICHELLI, A., GRATWOHL, A., EGGER T., et al. Cataract formation after bone marrow transplantation. Ann Internal Medicine, 1993, 119, p. 1175-1180.

6. CERVICI, I., et al. Late pulmonary sequelae after childhood bone marrow transplantation. Thorax, 1999, 54, p. 131-135.

7. SOUBANI, AO., UBERTI, JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation. European Respiratory Journal, 2007, 29, p. 1007-1019.

8. KEATES-BALEEIRO, J., et al. Incidence nad outcome of idiopathic pneumonia syndrome in paediatric stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplantation, 2006, 38, p. 285-289.

9. UDERZO C., PILLON M., CORTI, P., et al. Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft-versus-host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Party. Bone Marrow Transplantation, 2007, 39, p. 667-675.

10. LEUNG, W., et al. A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine, 2007, 86, p. 215-224.

11. PAVLEVIC, SZ., LEE, SJ., SOCIE, L., et al. Chronic graft-versus-host disease: implications of the National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials. Bone Marrow Transplantation, 2006, 38, p. 645-651.

12. BRESTERS, D., Van GILS, ICM., DEKKER, FW., et al. Abnormal liver enzymes two years after haematopoietic stem cell transplantation in children: prevalence and risk factors. Bone Marrow Transplantation, 2008, 41, p. 27-31.

13. YAO, S., McCARTHY, PL., DUNFORD, LM., et al. High prevalency of early-onset osteopenia/osteoporosis after allogeneic stem cell transplantation and improvement after bisphosphonate therapy. Bone Marrow Trasplantation, 2008, 41, p. 393-398.

14. SANDERS, JE. Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplantation, 2008, 41, p. 223-227.

15. SKLAR, CA., MERTENS, AC., MITBY, P., et al. Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 3136-3141.

16. COHEN, A., BEKASSY, AN., GAIERO, A., et al. Endocrinological late complications after hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplantation, 2008, 41, p. 43-48.

17. SNAJDEROVA, M., MARDESIC, T., KESLOVA, P., et al. Pharmacological gonadal protection – is there a chance for fertility protection in young women undergoing stem cell transplantation? Human Reproduction, 2008, 23, Supplement 1: Abstract book, p. 80.

18. BARRERA, M., et al. Factors related to changes in cognitive, educational and visual motor integration in children who undergo hematopoietic stem cell transplant. Journal of Pediatric Psychology, 2008, 33, p. 536-546.

19. PERKINS, JL., KUNIN-BATSON, AS., YOUNGREN, NM., et al. Long-term follow-up of children who underwent hematopoietic stem cell transplant for AML and ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer, 2007, 49, p. 958-963.

Podpořeno VZ FNM č. 00064203/6718

Ohodnoťte tento článek!