Prediabetes

Souhrn

Normální hodnoty glukózy ve venózní plazmě jsou definovány hodnotami menšími než 5,6 mmol /l. Pokud tyto hodnoty nalezneme v rozmezí 5,6–6,9 mmol/l, jde o abnormální stav nazývaný prediabetem. Prediabetes je pravidelnou součástí metabolického syndromu a hodnoty glykémie v uvedeném rozsahu, jakkoli ještě nejsou dostatečně vysoké pro přiznání diabetes mellitus 2. typu, již zřetelně navyšují kardiovaskulární riziko pacientů. Podstatou zvýšeného rizika je kromě hladiny glykémie samotné i průvodní hyperinzulinémie a s ní spjaté změny ve složení krevních tuků, faktorů krevní srážlivosti a hypertenze. Vysoký populační výskyt tohoto stavu, jeho rizikovost a bezpříznakovost jej předurčují k diagnostice a následné léčbě především v primární péči, tedy v ordinacích všeobecných praktických lékařů.

Klíčová slova prediabetes * metabolický syndrom * kardiovaskulární riziko * hyperinzulinémie

Prediabetes je stavem, ve kterém pacienti mají abnormálně vyšší hodnoty glykémie, jež však ještě nedosahují hodnot nutných pro přiznání diabetu.
Jedná se zároveň o situaci, která potenciálně diabetes mellitus 2. typu (DM 2) předchází a prevalence této poruchy v dospělé populaci je vysoká.
Do diagnózy prediabetu zahrnujeme tyto stavy: 1. hraniční glykémie nalačno (HGL), která je definována nálezem glykémie nalačno z venózní plazmy, a to v rozmezí 5,6–6,9 mmol/l (neboli IFG = impaired fasting glucose = porušená lačná glykémie); 2. porušená glukózová tolerance (PGT), s hodnotami glykémie ve venózní plazmě ve 120 min v rozmezí 7,8–11,0 mmol/l, po provedení standardního oGTT se 75 g glukózy (neboli IGT = impaired glucose tolerance); 3. zvýšení Hb A1c na 39–48 mmol/l dle IFCC.
Prevalence prediabetu o osob starších 18 let vzrostla v USA při porovnání let 1999–2002 a 2007–2010 z 29,2 % na 36,2 %.(1) U nás se celopopulačně hovoří asi o 5% prevalenci.
Obdobné výsledky byly nalezeny u dospělých pacientů ošetřených v rámci akutní péče na pohotovosti v Long Islandu v New Yorku, a to na základě hodnocení hladin HbA1c u osob, které předtím nikdy neměly patologickou glykémii. Byla zjištěna prevalence prediabetu 31,9 % a doposud nediagnostikovaného diabetu 10,5 %!(2) U prediabetu se jedná většinou o nemocné s metabolickým syndromem (MS). Již nemocní v prediabetu mají významně vyšší riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací a samozřejmě i rozvoje DM 2. U osob s věkem kolem 60 let (61 ± 12) a s metabolickým syndromem má 29 % glykémii normální, 28 % má IFG, 26 % IGT a 17 % diabetes mellitus.(3) Na významnost prediabetu bylo upozorněno i vydáním doporučených postupů, které vydala jak Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP,(4) tak i Diabetologická společnost ČLS JEP.
Zatímco u diabetu 1. typu nastupuje diabetická porucha rychle, u diabetu 2. typu trvá prediabetes řadu let, což umožňuje jeho včasnou diagnostiku. Jeho aterogenní riziko se příliš neliší od DM 2, zvláště je-li spojen s MS. Riziko prediabetu zvyšuje pozitivní rodinná anamnéza MS a DM2, gestační diabetes, syndrom polycystických ovarií a jaterní steatóza.
Porucha je pravidelně spojena na jedné straně s inzulínovou rezistencí a na straně druhé s inzulínovou deficiencí, která nastává po předchozí protrahované hypersekreci inzulínu a vyčerpání sekreční kapacity beta buněk pankreatu. Jelikož jde o stav asymptomatický, ale výrazně proaterogenní, je zapotřebí včasné diagnostiky. Ta musí být prováděna především v ordinacích praktických lékařů.
Metabolický syndrom lze tedy hodnotit jako závažný „prediabetický“ stav.
Základními kritérii pro přítomnost MS podle kritérií Českého institutu metabolického syndromu jsou:(5) 1. obvod pasu: muži ? 102 cm, ženy ? 88 cm, 2. triglyceridy nalačno ? 1,7 mmol/l, 3. HDL-cholesterol: muži < 1,0 mmol/l a ženy < 1,3 mmol/l 4. krevní tlak ? 130/85 mmHg, 5. glykémie nalačno ? 5,6 mmol/l.
Současná přítomnost kterýchkoli tří faktorů z těchto pěti je dostačující pro přiznání MS. Nedílnou součástí bývá i hyperinzulinémie jako projev snížené citlivostí tkání k inzulínu (inzulinorezistence), mnohdy hyperurikémie a změny v koagulačních parametrech. Především je přítomna vyšší hladina PAI-1 (inhibitor 1 pro aktivátor plazminogenu) a vyšší hladiny řady prozánětlivých kininů, např. IL-6 (interleukin 6) a CRP (C reaktivní protein).
Průvodní dyslipidémie je způsobena větším množstvím abdominálních adipocytů a zvýšenou lipolytickou aktivitou v oblasti splanchnického tuku, přinášející vyšší tok mastných kyselin do portálního systému. To vše vede k nárůstu tvorby VLDL-cholesterolu (very low density lipoprotein – lipoproteiny o velmi nízké hustotě), k vyšší hladině triglyceridů, k nižším hladinám HDL-cholesterolu (high density lipoprotein – lipoproteiny o vysoké hustotě) a vyššímu počtu malých denzních LDL částic (low density lipoprotein – lipoproteiny o nízké hustotě), které jsou vysoce aterogenní. Všechny faktory MS jednotlivě zvyšují KV (kardiovaskulární) riziko a společně je zvyšují ještě více, než by byl pouhý součet rizik jednotlivých faktorů. Populační výskyt MS je vysoký. Dle šetření NHANNES III (National Health and Nutrition Examination Survey) je 35 % osob s MS v populaci 50letých a 45 % osob ve věkové skupině nad 60 let.
Jednou z typických součástí MS je obvod pasu. V nejvyšším tercilu obvodu pasu je při adjustaci na faktory věku, pohlaví, rasy a kouření riziko rozvoje diabetu vyšší 6,5krát oproti nejnižšímu tercilu, po adjustaci na další metabolické faktory (dyslipidémii a krevní tlak) je riziko vyšší 4,6krát. Toto zvýšení rizika je velmi významné. Riziko kardiovaskulárního onemocnění je v prvním případě zvýšeno 1,7krát, v případě druhém pak 1,2krát.(6) Obvod pasu je i nepřímým vyjádřením míry splanchnické obezity, a tím potenciální sekrece řady adipokinů, které mohou mít pozitivní či negativní dopady především na kvalitu endotelu, jeho schopnost uvolnit NO, a tím umožnit vazodilataci, na citlivost k inzulínu. Velkou roli hraje především adiponektin, který ovlivňuje periferní citlivost k inzulínu, inhibuje glukoneogenezi v játrech a má vlastnosti antiaterogenní a protizánětlivé. Jeho nízké hodnoty predikují riziko infarktu myokardu a horší prognózu osob s koronární nemocí. Vysoké hodnoty naopak provázejí srdeční selhání a celkově špatnou prognózu.(7) Při hodnocení rizika rozvoje prediabetu byla zkoumána data NHANNES u osob nad 50 let s metabolickým syndromem, jehož jednotlivým součástem bylo přiřazeno riziko prediabetu. Přidán byl ještě socioekonomický statut (SES). Nejvýznamnějším rizikem pro rozvoj prediabetu byl obvod pasu s nárůstem rizika o 27,9 %, ženské pohlaví s rizikem vyšším o 27 %, vysoký tlak o 12 %, rodinná historie diabetu o 7 %, věk o 0,33 %. Fyzická aktivita měla pozitivní vliv na růst hladiny HDL o 13,7 %, pokles triglyceridů o 13,6 %, krevního tlaku o 13,2 % a obvodu pasu o 6,7 %. SES riziko prediabetu snížil o 15,7 % a špatná dieta zvýšila obvod pasu o 14,6 % a triglyceridů

o 14,8 %.(8)

Zvýšeno je riziko prediabetu a diabetu i u osob s nealkoholickou steatohepatitidou (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD), kdy byly prediabetes a diabetes nalezeny u 85 % pacientů, oproti 30 % u kontrolních osob, které neměly NAFLD.(9) Porušená glukózová homeostáza u MS předchází vzniku diabetu a trvá mnoho let. V období tohoto prediabetického stavu postupně narůstá riziko kardiovaskulárních onemocnění a s rostoucí glykémií i poruch mikrovaskulárních, tedy diabetické nefro-, retino- a neuropatie. Míra těchto komplikací záleží na době trvání hyperglykémie, na její tíži a na dalších rizikových faktorech. Zvýšená glykémie působí oxidativní stres s přímým dopadem na endotel a jiné tkáně. Vztah mezi glykémií a kardiovaskulární mortalitou je progresivní. Podle studie Danaeiho jsou glykémie nad 4,7 mmol/l odpovědné za 21 %, kouření za 12 %, hypercholesterolémie za 45 % a hypertenze za 47 % kardiovaskulárních

úmrtí.(10)

Riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO) roste rovněž úměrně s výší průměrných hladin glykémie vyjádřených hladinou glykovaného hemoglobinu (HbA1C). Relativní riziko kardiovaskulárních nemocí je u HbA1C pod 31 mmol/mol rovno 1, mezi 31–36 mmol/mol rovno 2,74, mezi 37–52 mmol/mol rovno 2,77 a u hodnot nad 53 mmol/mol pak 5,04!
Hladiny HbA1c > 48 již jsou diagnostické pro diabetes, hodnoty mezi 36–46 mmol/mol jsou známkami prediabetu a indikují zvýšené riziko jak diabetu, tak i KVO. V tomto není závislost

na rase.(16)

V Tab. 1 je uvedena rizikovost hladin glykovaného hemoglobinu u nediabetiků.
Mikrovaskulární změny jsou přítomny již u cca 8 % pacientů s porušenou glukózovou tolerancí (IGT) a cca u 12 % osob s diabetem trvajícím tři roky. Poruchy glukózové tolerance jsou časté u pacientů s ischemickou chorobou srdce a mají i vyšší mortalitu po prodělaném srdečním infarktu. Dle Anderssona je rozdíl v mortalitě osob s lačnou glykémií pod a nad 7,8 mmol/l až 50 %.
Mortalita na ischemickou chorobu srdeční roste podle HUNT Study s každým 1% nárůstem HbA1c o 20 % .(12) V této studii byly porovnávány osoby s prandiální glykémií nad 8 mmol a lačnou pod 7 mmol/l, které po provedení glukózového tolerančního testu měly nebo neměly diabetes mellitus (cca 50 %). Ve skupině diabetiků oproti PGT byla kardiovaskulární mortalita 1,8krát vyšší (95% Cl:1,0–3,4). Zvýšené riziko bylo pak ještě výrazněji vyšší v nejvyšším kvartilu HbA1C, kde bylo riziko vyšší 2,6krát pro mortalitu kardiovaskulární a 4,2krát vyšší pro mortalitu na ischemickou chorobu srdeční.
Ve studii KORA F4 byla srovnávána prevalence diabetické distální polyneuropatie (DDPN) u pacientů v prediabetu a s diabetem, a to na základě klinického vyšetření pomocí vibrací a citlivosti na dotek. U prediabetu byl výskyt DDPN 23,9 % (95% CI 12,6–38,8) a u diabetu 22 % (16,2–28,9). U prediabetu 91 % a u diabetu 77 % pacientů si přitom neuvědomuje, že má nějakou poruchu.(13) Je známo, že přítomnost MS, a to především při současné přítomnosti inzulínové rezistence (IR), je v přímé asociaci s rizikem vzniku DM2 i KVO.(14) Riziko rozvoje nového diabetu je možno hodnotit podle skóre FINDRISC (FINnish Diabetes Risk SCore),(15 ) které udává riziko rozvoje DM2 v příštích 10 letech takto : Věk 0–4 body – 0 bodů věk pod 45 let, 2 body věk 45–54 let, 3 body 55–64 roky a 4 body věk nad 64 let BMI 0–3 body – 0 bodů BMI méně než 25 kg/m2, 1 bod 25–30 kg/m2, 3 body nad 30 kg/m2 Obvod pasu 0–4 body – u mužů 0 bodů pas pod 94 cm, 3 body obvod pasu

94–102 cm a 4 body pas nad 102 cm – u žen 0 bodů pas pod 80 cm, 3 body 80–88 cm a 4 body nad 88 cm Fyzická aktivita 0–2 body rozumí se minimálně 30 minut denně v práci nebo ve volném čase – 0 bodů – odpověď ano, je fyzicky aktivní – 2 body – odpověď ne, není fyzicky aktivní Dietní zvyklosti 0–1 bod – 0 bodů – denní konzumace zeleniny, ovoce nebo

bobulovin – 2 body – konzumace není každý den Hypertenze 2 body – 0 bodů – hypertenze není přítomna, 2 body – hypertenze je léčená IFG 0–5 bodů – 0 bodů – porušená lačná glykémie nebyla dosud

zjištěna – 5 bodů – porušená lačná glykémie již byla v minulosti nalezena (např. při nemoci, v těhotenství aj.) Pozitivní rodinná anamnéza DM1 nebo DM2 0–5 bodů – 0 bodů – diabetes není v anamnéze – 3 body – ano, ale jen u prarodičů nebo strýců a tet – 5 bodů – ano, diabetes u rodičů nebo sourozenců Riziko rozvoje DM2 v 10 letech je pak u jednotlivých osob následující: ? 7 bodů – riziko nízké 7–11 bodů – 1 z 26 onemocní DM II = 4 % 12–14 bodů – 1 z 6 onemocní DM II = 17 % 15–20 bodů – 1 ze 3 onemocní DM II = 33 % ? 20 bodů – 1 ze 2 onemocní DM II = 50 % Z výše uvedených důvodů je nutno u rizikových skupin pacientů poruchy glukózové homeostázy aktivně vyhledávat, a to podle doporučených postupů České diabetologické společnosti ČLS JEP(16) a Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP.(17)

Vyhledávání prediabetu praktickými lékaři

Vyšetření glykémie nalačno se provádí u všech pacientů, a to jedenkrát za dva roky u nerizikových jedinců od věku 40 let v rámci komplexní preventivní prohlídky u praktického lékaře, jednou ročně pak u osob s vyšším rizikem (diabetes v rodinné anamnéze, hypertenze, obezita, dyslipoproteinémie, porucha glukózové tolerance v anamnéze, porušená lačná glykémie, gestační diabetes nebo porod plodu o hmotnosti nad 4 kg) nebo kdykoli u nemocných se zjevnými příznaky choroby (žízeň, polyurie, polydypsie, únava, event. hubnutí a nechutenství). Přítomnost prediabetu nebo diabetu je možno zjišťovat buď hodnocením glykémie z venózní krve pomocí oGTT, nebo pomocí hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1C).
Normální hodnoty: měření glykémie by mělo být vždy z venózní krve
normální glykémie nalačno je pod 5,6 mmol/l = tato hodnota opakovaně vylučuje diabetes;
normální glukózová tolerance znamená glykémii ve 120. minutě orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) menší než 7,8 mmol/l při normální glykémii nalačno.
Patologické hodnoty potvrzující diagnózu diabetu:
glykémie nalačno opakovaně vyšší než 6,9 mmo/l;
glykémie ve 120. minutě oGTT z žilní plazmy vyšší než 11,1 mmol/l ;
náhodná glykémie prandiální vyšší než 11,1 mmol/l potvrzuje diagnózu diabetu, pokud je současně lačná glykémie vyšší než 6,9 mmol/l.
Patologické hodnoty spadající do oblasti prediabetu:
glykémie mezi 5,6–6,9 mmol/l znamená porušenou lačnou glykémii (IFG – impaired fasting glucose) a vyžaduje přešetření pomocí oGTT:
pokud je glykémie ve 120. minutě oGTT nižší než 11,10 mmol/l, nejedná se o diabetes;
pokud za této situace glykémie ve 120. minutě oGTT je < 7,8 mmol/l, jde pouze o IFG;
pokud za této situace glykémie ve 120. minutě oGTT je > 7,8 a < 11,1 mmol/l, jedná se o porušenou glukózovou toleranci (IGT).(17) Můžeme hodnotit i podle hladiny HbA1C. Signifikantní je zvýšení HbA1C na 39–48 mmol/l dle IFCC (nové jednotky od r. 2012). Pacienty se zjištěným prediabetem je nutno dále dispenzarizovat a vyšetřovat podobně jako po diagnóze DM2.(4) Je žádoucí provést kompletní fyzikální vyšetření a následující laboratorní vyšetření: krevní obraz, moč chemicky, kreatinin, Na,K,Cl, lipidové spektrum (celkový cholesterol, LDL- cholesterol, HDL-cholesterol, TGC), mikroalbuminurii a zhodnotit EKG křivku. Na základě nalezených výsledků je nutná stratifikace kardiovaskulárního rizika pomocí systému SCORE a cílená léčba všech klinických a laboratorních odchylek.
Osoby s IFG již mají abnormální funkci beta buněk a jejich riziko přechodu do DM2 je v následujících 6 letech vyšší o 33 %. Pokud mají osoby s IFG zároveň i IGT, mají riziko vzniku DM2 v následujících 5–6 letech o 64,5 %vyšší.(14) Jedince s IGT a IFG je nutno sledovat každoročně, u IGT je vhodné provést oGTT každé dva roky.
Pro rozvoj diabetu je důležitá i přítomnost MS, což ukazuje Tab. 2.
Po zjištění přítomnosti predibetu bude cílem léčby: a) zabránit rozvoji kardiovaskulárních komplikací, b) zabránit rozvoji diabetu 2. typu.
Tab. 3 ukazuje, jak by měla vypadat doporučení pro léčbu pacientů s IFG a IGT po stránce změny životního stylu a medikace. Součástí léčby bude samozřejmě i odpovídající léčba hypertenze a eventuální léčba dyslipidémie.(1) Cílem léčby je dosažení euglykémie, snížení rizika rozvoje diabetu a kardiovaskulárních komplikací.
Změna životního stylu u stavů s IFG a IGT by se v zásadě neměla příliš lišit od režimových opatření v rámci léčby již diagnostikovaného DM2, u kterého by pak měla být ještě důslednější. Intervence vůči pacientům v tomto období je především v rukách praktických lékařů, kteří jsou schopni tyto pacienty diagnostikovat a vést.
Prostředky k dosažení těchto cílů lze specifikovat ve zkratce následovně:
Kompletní změna životního stylu:
redukce příjmu tuků (< 30 % denního příjmu energie) a celkového energetického příjmu a cukrů
pravidelná a celoživotní fyzická aktivita
redukce váhy o 5–7 %
úprava krevního tlaku
zanechání kouření
individuální korekce hladiny LDL-cholesterolu, triglyceridů, HDL-cholesterolu
důsledná kontrola glykémie
restrikce nasycených tuků (< 7 % příjmu energie), benefit z polynenasycených mastných kyselin, všech tuků pak 25–35 % z celkového energetického příjmu
vláknina ? 14 g na každých přijatých 1000 kcal
příjem NaCl maximálně 3000–6000 mg/den Důležité je snížení příjmu saturovaných tuků, preference polynenasycených MK (rostlinné tuky) a omezení příjmu uzenin, preference potravin s nižším glykemickým indexem a dostatečným obsahem vlákniny. Doporučen je příjem ořechů, kávy a malého množství alkoholu (do 10 g).(4) Vhodný je dostatečný příjem ovoce a zeleniny.

Fyzická aktivita

Doporučeno je minimálně 150 min aerobní fyzické aktivity mírné intenzity týdně (minimálně 5krát týdně 30–40 minut) nebo 90 minut výraznější aerobní zátěže týdně, rozděleno do tří dní v týdnu, žádné dva po sobě následující dny bez jakékoli aktivity.
K dosažení podstatné redukce váhy je zapotřebí alespoň střední fyzické aktivity alespoň 7 hodin v týdnu.(19) Efekt je však bezprahový a každá pravidelná i menší a méně častá aerobní fyzická aktivita má pozitivní efekt.
Efektivitu změny životního stylu prokázala řadu studií, např. Finnish Diabetes Prevention Study. V této studii byla u osob s PGT provedena intervence spočívající v redukci váhy o 5 %, snížení příjmu tuků o 30 %, navýšení vlákniny na alespoň 15 g na 1000 kcal a cvičení minimálně 30 min/den. Incidence nového diabetu poklesla o 63 % u mužů a o 54 % u žen. Změnou životního stylu došlo k poklesu výskytu nového diabetu v průměru o 58 %.(20) Podobných výsledků dosáhl The Diabetes Prevention Program (DPP), do kterého bylo zařazeno 32 334 osob s IGT i s IFG. U těchto osob byla provedena buď intenzívní nefarmakologická intervence, nebo pacienti dostali metformin či troglitazon. Po režimových opatřeních došlo ke snížení rizika přechodu IGT do DM2 o 58 %, po metforminu o 31 % a po troglitazonu o 23 % v porovnání proti placebu.(21) Podobný efekt u osob s PGT prokázala kombinace metforminu s rosiglitazonem v kanadské studii CANOE (CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation).(22) V japonské studii u mužů s IGT byla čtyřletá incidence diabetu 9,3 % v kontrolní skupině, v intervenované pak jen 3 %, tedy došlo k redukci rizika diabetu o 67 %. Incidence diabetu pozitivně korelovala se změnami váhy.(23) Epic Study porovnávala takřka 16 000 účastníků v prospektivním sledování účinku mediteránní diety na rozvoj nového diabetu. Ve skupinách, které měly střední nebo vysokou adherenci k této dietě, došlo ke snížení výskytu nového diabetu o 7, resp. 12 %. Šlo o obézní osoby mladší 50 let a ze skórování byl vyloučen vliv alkoholu, masa a olivového oleje.(24) V poslední době jsou zvažovány programy tzv. intermitentního lačnění, kdy po dva dny v týdnu dojde k významné restrikci příjmu kalorií, a to u mužů na maximálně 600 kcal a na 500 kcal u žen. V ostatní dny se jako norma předpokládá 2500 kcal pro muže a 2000 kcal pro ženy. Tyto programy jsou vyzkoušeny na zvířecích modelech, u kterých dojde k prodloužení života, redukci nemocnosti, poklesu počtu tumorů a chorob srdce, dochází k redukci oxidativního stresu, krevního tlaku, ke snížení tukových depozit v játrech a svalech. Může rovněž dojít až k reverzi diabetu a zlepšení kardiovaskulárního zdraví.(25) Je pozoruhodné, že patřičný pokles váhy ovlivní nejen parametry lipidového spektra a citlivost k inzulínu, ale dojde i k významnému ovlivnění prokoagulačních a prozánětlivých změn provázejících metabolický syndrom.(26) Dle Hamdyho dojde k poklesu IL-6 o 16,3 %, TNF-? o 17,3 %, hCRP o 18,7 %, PAI-1 o 25,5 % a leptinu o 15,7 %.
U nového diabetu může intenzívní změna životního stylu vést až k remisi na FPG nebo k normoglykémii v prvním roce o 11,5 % a ještě ve čtvrtém roce pak o 7,3 %. Ve 4. roce trvání nemoci, prosté dietě, kdy bylo dosažena remise jen ve 2 % v obou časových intervalech.(27) V řadě studií se objevují příklady pozitivních dopadů některých přírodních látek na redukci vzniku nového diabetu. Jsou to například káva, skořice, kurkumin (méně nového diabetu o 16,4 %).(28) Moderovaný příjem alkoholu výrazně zlepšuje citlivost k inzulínu, např. o 43 % po dvou týdnech moderovaného pití červeného vína u diabetických mužů.(29) I u žen dávka 30 g alkoholu/den zvýšila citlivost k inzulínu o 7,2 % (etanol v džusu – zatímco dávka 15 g/den tento efekt neměla).(30) U vysoce rizikových mužů byla zlepšena citlivost k inzulínu po červeném vínu, i pokud bylo dealkoholizováno, ale nikoli po ginu.(31) Alkohol v dávce 15–29 g/den vedl ke snížení rizika diabetu u mužů o 36 %, přičemž nerozhodovalo, zda pili pivo, víno či lihovinu. Šlo o 12leté sledování spotřeby alkoholu u 47 000 amerických mužů.(32) Výše uvedený pozitivní efekt metforminu a troglitazonu je příkladem možného zlepšení situace pacientů farmakologickou cestou.
Podobný efekt u osob s PGT prokázala kombinace metforminu s rosiglitazonem v kanadské studii CANOE.(22) Bylo zkoumáno 207 osob s PGT po dobu 3,9 roku a kombinace metformin 2x 500 mg s rosiglitazonem 2 mg denně. V léčené skupině pokleslo riziko nového diabetu relativně na 66 % a absolutně o 26 %, 80 % pacientů v léčené skupině se vrátilo k normální toleranci glukózy, zatímco v placeboskupině to bylo „jen“ 53 %.
Proběhla řada dalších studií zaměřených přímo na farmakologickou prevenci DM2. Podle výsledků je patrné, že existuje řada farmak (metformin, fibráty, glitazony, akarbóza, orlistat, blokátory kanabinoidních receptorů), které svým efektem snižují riziko rozvoje DM2.
Chiasson ve své studii STOP-NIDDM přináší data 1429 pacientů s PGT (46 % mělo hypertenzi a 58 % dyslipidémii) léčených akarbózou po dobu 3,3 roku (Tab. 4).(33) Nejlepší efekt v prevenci DM2 byl však prokázán u zdravého životního stylu.
Kromě úpravy životního stylu a léčby dyslipidémie je nedílnou součástí léčby i vhodná léčba hypertenze pomocí léků, které nezhoršují metabolický stav pacientů.
Léčba hypertenze je u prediabetu i u diabetiků považována za stejně významnou jako redukce glykémie. Ve studii UKPDS dokonce větší snížení hodnot krevního tlaku přineslo diabetikům větší pokles kardiovaskulárních komplikací než samotná úprava glykémie.
Za velmi vhodná antihypertenzíva jsou považovány ACE inhibitory, neboť blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron snižuje riziko rozvoje diabetu v průměru o 22 %. Podobný efekt mají i některé sartany. Citlivost k inzulínu zvyšují rovněž agonisté imidazolinových receptorů (moxonidin, rilmenidin). Ve studii Transcend však snížil telmisartan v dávce 80 mg výskyt nového diabetu u osob nesnášejících ACE inhibitory proti placebu jen o 0,6 % v průběhu 56 měsíců.(34)

Dyslipidémie

Hodnoty krevních lipoproteinů by měly být u prediabetu pravidelně sledovány a hodnoceny a měly by být cíleně snižovány na níže uvedené hodnoty. Základem léčby bude vždy statin, při nedosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu je možno přidat fibráty, neboť niacin již není k dispozici. K nasazování farmakologické hypolipidemické léčby přistoupíme v okamžiku, kdy po hodnocení systémem SCORE nalezneme riziko smrti v 10 letech vyšší než 5 %. V tomto směru dále odkazuji na DP k léčbě dyslipidémií.
V posledních dvou letech se objevilo několik sdělení, která upozorňují na vyšší výskyt nového diabetu u pacientů v prediabetu léčených statiny. Účinky jednotlivých molekul se však v tomto směru významně liší.
Studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) nalezla 27% zvýšení nového diabetu vůči placebu. Výsledek studie Women‘s Health Initiative (WHI) naznačil 48% zvýšení rizika diabetu u žen a ve studiích PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL a SEARCH analýza ukázala, že vysoká dávka statinu zvýší riziko diabetu o 12 %. Celkově se ukázalo, že statiny v průměru celé lékové skupiny zvýší riziko diabetu o 9 %. Naopak West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) s pravastatinem přinesla 38% snížení rizika nového diabetu.
Velká metaanalýza 471 250 pacientů léčených statiny v období 14 let(35) umožnila porovnání a náhled na rozdílný účinek jednotlivých molekul oproti pravastatinu, který byl referenční medikací (Tab. 5).
Předpokládá se, že příčinou tohoto negativního přidruženého efektu je vliv statinů na inhibici de novo syntézy cholesterolu, což může mít škodlivé imunitní zánětlivé dopady na ß-buňky Langerhansových ostrůvků.(36) Přes tento mírně nepříznivý vedlejší efekt léčby statiny je vhodné pacienty se SCORE vyšším než 5 % statiny léčit a snažit se dosahooproti vat níže uvedených hodnot krevních lipoproteinů. Pozitivní dopad léčby statiny, tedy očekávatelný průměrný pokles rizika KVO o cca 30 %, bude převažovat nad rizikem vzniku nového DM2.
Současný pohled na cílové hodnoty v jednolivých situacích vyjadřují Tab. 6, 7.(37) U velmi vysokého rizika (diabetik s KVO) lze očekávat profit ze snížení LDL pod 1,5 mmol.
Metformin je lékem prvé volby u rizikovějších pacientů s prediabetem, pokud není kontraindikován. Je velmi bezpečný a má řadu pozitivních účinků. Po jeho podání klesá inzulínová rezistence, hladina prozánětlivých cytokininů, hladina fibrinogenu, agregace trombocytů, adheze monocytů k endotelu, proliferace hladkých svalových vláken cévní stěny, permeabilita cév, neovaskularizace i oxidační stres. Zvyšují se fibrinolýza a vazodilatace závislá na endotelu. Je momentálně nejlépe dostupným lékem, který výrazně pozitivně ovlivní inzulínovou rezistenci. Metformin redukuje hepatickou produkci glukózy, snižuje glykovaný hemoglobin asi o 1,5 %; obávaná laktázová acidóza není tak častá, ale u rizikových nemocných je třeba sledovat hladinu kyseliny mléčné v krvi.
Diabetes a prediabetes se od sebe liší jen hladinou glykémie a následným úbytkem sekrece inzulínu u diabetika. Obě jednotky je tedy nutno léčit podobně a hlavně komplexně, protože hlavním problémem není jen glykémie, ale celý soubor rizikových faktorů včetně hypertenze, dyslipidémie, prokoagulačních a zánětlivých změn.
Vzhledem k nutné komplexnosti léčby by proto i schopnosti a rozsah péče lékaře léčícího pacienty s výše uvedenými stavy měly být co nejširší, a to jak co se týče odborných kompetencí, tak i preskripčních a diagnostických možností. Léčba prediabetu jako důležité rizikové situace je především v rukách praktických lékařů, kteří pro tuto léčbu dnes již mají dostatek znalostí i kompetencí.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. McKEEVER BULLARD, K., SAYDAH, SH., IMPERATORE, G., et al. Secular changes in U. S. prediabetes prevalence defined by hemoglobin a1c and fasting plasma glucose national health and nutrition examination surveys, 1999–2010. http://care. diabetesjournals.org/content/early/2013/04/17/dc12-2563.abstract?sid=423fc5c8788a-46e1-9d00-ee799058d680
2. ROBERT, A., SILVERMAN, MD., THAKKER, DO., et al. Hemoglobin a1c as a screen for previously undiagnosed prediabetes and diabetes in an acute-care petting. http: care.diabetesjournals.org/content/34/9/1908.abstract?sid=423fc5c8-788a-46e19d00-ee799058d680
3. FURTADO de SOUZA, C., DALZOCHIO, MD., ARSEGO DE OLIVEIRA, FJ., et al. Glucose tolerance status is a better predictor of diabetes and cardiovascular outcomes than metabolic syndrome: a prospective cohort study. Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4, http://www.dmsjournal.com/content/4/1/25.
4. KAREN, I., SVAČINA, Š. Prediabetes – první vydání. Doporučený diagnostický a terapeutický postup pro všeobecné praktické lékaře. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, 2012.
5. KAREN, I., SOUČEK, M., BLÁHA, V., et al. Metabolický syndrom – diagnostika a léčba. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, 2010.
6. JANISZEWSKI, PM., JANSSEN, I., ROSS, R. Does waist circumference predict diabetes and cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors? Diabetes Care, 2009, 30, p. 3105–3109.
7. BALDASSERONI, S., ANTENORE, A., Di SERIO, C., et al. Adiponectin, diabetes and ischemic heart failure: a challenging relationship. Cardiovascular Diabetology, 2012, 11:151 doi:10.1186/1475-2840-11-151.
8. BARDENHEIER, BH., BULLARD, J., CASPERSEN, CJ., et al. A novel use of structural equation models to examine factors associated with prediabetes among adults aged 50 years and older: national health and nutrition examination survey 2001–2006. Diabetes Care published ahead of print May 6, 2013, doi:10.2337/ dc12-2608.
9. ORTIZ-LOPEZ, C., LOMONACO, R., ORSAK, B., et al. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Diabetes Care April, 2012, 35:873-878; published ahead of print February 28, 2012, doi:10.2337/dc11-1849.
10. DANAEI, G., LAWES, CM., VANDER HOORN, S., et al. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. Lancet, 2006, 368, p. 1651–1659.
11. SELVIN, E., STEFFES, MW., ZHU, H., et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med, 2010, 362, p. 800–811.
12. DALE, AC., MIDTHJELL, K., NILSEN, TI., et al. Glycaemic control in newly diagnosed diabetes patients and mortality from ischemic heart disease: 20-year follow-up of the HUNT Study in Norway. Eur Heart J, 2009, 30, p. 1372–1377.
13. BONGAERTS, B., RATHMANN, W., HEIER, M., et al. Older subjects with diabetes and prediabetes are frequently unaware of having distal sensorimotor polyneuropathy. The KORA F4 Study. Diabet Care, 2013, 36, p. 1141–1146
14. MEIGS, JB., RUTTER, MK., SULLIVAN, LM., et al. Impact of insulin resistance on risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in people with metabolic syndrome (Framingham Offspring Study). Diabetes Care, 2007, 30, p. 1219–1225.
15. ESC Guidelines desk reference. Compendium of abridged ESC guidelines 2008, diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases. 2007, p. 35–52.
16. Standardy péče o diabetes mellitus 2. typu. DMEV, 2007, 4, s. 191–198.
17. KAREN, I., SVAČINA, Š., ŠKRHA, J. Diabetes mellitus, Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře, novelizace 2013. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, 2013.
18. De VEGT, F., DEKKER, JM., JAGER, A., et al. Relation of impaired fasting and postload glucose with incident type 2 diabetes in a Dutch population: the Hoorn Study. JAMA, 2001, 285, p. 2109–2113.
19. BUSE, JB., GINSBERG, HN., BAKRIS, GL., et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2007, 30, p. 162–172.
20. LINDSTRÖM, J., LOUHERANTA, A., MANNELIN, M., et al. The finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care, 2003, 26, p. 3230–3236.
21. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med, 2002, 346, p. 393–403.
22. ZINMAN, B., HARRIS, SB., NEUMANN, J., et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. The Lancet, 2010, 376, p. 103–111.
23. KOSAKA, K., NODA, M., KUZUYA, T. Prevention of type 2 diabetes by life-style intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Prac, 2005, 67, p. 152–162.
24. The InterAct Consortium. Mediterranean Diet and Type 2 Diabetes Risk in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC) Study. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1913–1918.
25. LIGNOT, JH., LEMAHO, Y. A history of modern research into fasting, starvation and food inanition. In McCUE, M., (Ed.), Comparative Physiology of fasting, starvation and food limitation. Berlin : Springer-Verlag, 2012, p. 17–23.
26. HAMDY, O., et al. Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome. Diabetes Care, 2003, 26, p. 2119–2125.
27. GREGG, W., CHEN, H., WAGENKNECHT, LE., et al. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA, 2012, 308, 23, p. 2489–2496.
28. CHUENGSAMARN, S., RATTANAMONGKOLGUL, S., LUECHAPUDIPORN, R., et al. Curcumin extract for prevention of type 2 diabetes, http://care.diabetesjournals. org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-0116/-/DC1.
29. DAVIES, MJ., BAER, DJ., JUDD, JT., et al. (2002) Effects of moderate alcohol intake on fasting insulin and glucose concentrations and insulin sensitivity in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA, 287, p. 2559–2562.
30. CHIVA-BLANCH, G., URPI-SARDA, M., ROS, E., et al. Effects of red wine polyphenols and alcohol on glucose metabolism and the lipid profile: a randomized clinical trial. Clin Nutr (in press), doi:10.1016/j.clnu.2012.08.022.
31. NAPOLI, R., COZZOLINO, D., GUARDASOLE, V., et al. Red wine consumption improves insulin resistance but not endothelial function in type 2 diabetic patients. Metabolism, 2005, 54, p. 306–313.
32. CONIGRAVE, KM., HU, BF., CAMARGO, CA., et al. A prospective study of drinking patterns in relation to risk of type 2. diabetes among med. Diabetes, 2009, 50, p. 2390–2395.
33. CHIASSON, J., JOSSE, R., et al. Acerbose can prevent the progression of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randiomise trial. Lancet, 2002, 359, p. 2072–2077.
34. BARZILAY, J., GAO, P., RYDÉN, L., et al. Effects of telmisartan on glucose levels in people at high risk for cardiovascular disease but free from diabetes. The TRANSCEND study. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1902–1907.
35. CARTER, AA., GOMES, T., CAMACHO, X., et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: a population-based study. BMJ, 2013, doi: 10.1136/bmj. f2610. Available at: http://www.bmj.com.
36. SAMPSON, P., UCHECHUKWU, K., MacRAE, F., et al. Are statins diabetogenic? Current Opinion in Cardiology, 2011, July 2011, 26, p. 342–347.
37. VAVERKOVÁ, H., SOŠKA, V., ROSOLOVÁ, H., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék, 2007, 53, s. 181–197.
e-mail: zhamouz@seznam.cz

Tab. 1 Rizikovost hladin glykovaného hemoglobinu u nediabetiků – 14leté sledování
Glykovaný Hb < 31 31 až < 37 37 až < 42 42 až < 48 48
incidence diabetu (%) 6 12 21 44 79
diabetes přítomen 0,52 (0,40–0,69) 1,00 1,86 (1,67–2,08) 4,48 (3,92–5,13) 16,47 (14,22–19,08)
koronární nemoc 0,96 (0,74–1,24) 1,00 1,23 (1,07–1,41) 1,78 (1,48–2,15) 1,95 (1,53–2,48)
ischemický iktus 1,09 (0,67–1,76) 1,00 1,17 (0,89–1,53) 2,22 (1,60–3,08) 3,16 (2,15–4,64)
mortalita 1,48 (1,21–1,82) 1,00 1,18 (1,04–1,35) 1,59 (1,34–1,89) 1,65 (1,31–2,08)
Adjustováno na věk, pohlaví, LDL-, HDL-cholesterol, triglyceridy, BMI, WHR, hypertenzi a rodinnou anamnézu diabetu(11)

Tab. 2 Riziko rozvoje diabetu u osob s IFG podle výskytu MS
Relativní riziko (konfidenční limity)
MS ne 7,07 (3,32–15,1)
MS ano 21,0 (13,1–33,8)
Upraveno podle(18)
MS – metabolický syndrom, IFG – impaired fasting glucose

Tab. 3 Léčba osob s IFG a IGT(19)
Pacienti Léčba
IFG nebo IGT změny životního stylu včetně
redukce váhy o 5–10 % a mírné
fyzické zátěže cca 30 minut denně
osoby s IFG a IGT a dalšími změny životního stylu
rizikovými faktory: a metformin 2krát
< 60 let věku, BMI ? 35 kg/m2 denně 850 mg
pozitivní RA diabetu
elevace triglyceridů
nižší HDL-cholesterol
hypertenze
HbA1C > 42 mmol/mol
IFG – impaired fasting glucose, IGT – impaired glucose tolerance

Tab. 4 Osoby s PGT léčené akarbózou po dobu 3,3 roku
Glykémie po OGTT Pokles nového diabetu (%)
IFG do 7,0 mmol/l -25
IFG do 7,7 mmol/l -32,4
do 11,0 mmol/l -36,4

Tab. 5 Analýza výskytu nového diabetu u osob nově léčených statiny
Statin Případy na 1000 osob/rok Přiznané RR (95% CI)
pravastatin (n = 38 470) 22,64 referenční molekula
atorvastatin (n = 268 254) 30,70 1,22 (1,15–1,29)
fluvastatin (n = 5636) 21,52 0,95 (0,81–1,11)
lovastatin (n = 6287) 21,80 0,99 (0,86–1,14)
rosuvastatin (n = 76 774) 34,21 1,18 (1,10–1,26)
simvastatin (n = 75 829) 26,22 1,10 (1,04–1,17)

Tab. 6 Cílové hodnoty TCh, LDL-Ch, non HDL-Ch, Apo B
Populace obecně Bez KVO, SCORE ? 5 Přítomnost KVO
TCH < 5 mmol/l < 4,5 mmol/l < 4 mmol/l
LDL < 3 mmol/l < 2,5 mmol/l < 2 mmol/l
nonHDL < 3,8 mmol/l < 3,3 mmol/l < 2,8 mmol/l
ApoB < 1 g/l < 0,9 g/l < 0,8 g/l
KVO – kardiovaskulární onemocnění

Tab. 7 Optimální hodnoty HDL-Ch a TGC vhodné pro všechy kategorie DL
HDL-Ch muži > 1,0 mmol/l ženy > 1,2 mmol/l
TGC muži < 1,7 mmol/l ženy < 1,7 mmol/l

Summary

Hamouz, Z. Prediabetes Normal glucose levels in venous plasma are defined by values lower than 5.6 mmol/l. If these levels are found to be in the range of 5.6-6.9 mmol/l, it is an abnormal condition called prediabetes. Prediabetes is a regular part of the metabolic syndrome and glycaemia levels in the aforementioned range significantly increase the patient's cardiovascular risk, even when they are not high enough to warrant diagnosing the patient with type 2 diabetes. The increased risk stems not only from elevated glycaemia levels, but also from the accompanying hyperinsulinemia, which is associated with changes to the composition of blood fats, coagulation factors and with hypertension. The high prevalence of this condition, its risks and the fact that it is essentially asymptomatic mean that it should be diagnosed and treated primarily by primary care physicians, i. e. GPs.

Key words
prediabetes * metabolic syndrome * cardiovascular risk * hyperinsulinemia

O autorovi| MUDr. Zdeněk Hamouz, Všeobecný praktický lékař, Chomutov

1)
R
Ohodnoťte tento článek!