Prediktory předčasného porodu

Titulní obrázek

Primární prediktory předčasného porodu jsou rizikové faktory. Analýzou těchto faktorů můžeme vyjádřit míru rizika předčasného porodu v plánované graviditě.

Vyhodnocením konkrétních klinických informací a měření v době již probíhajícího těhotenství můžeme riziko vyjádřit přesněji a prediktivní hodnota je vyšší než při vyhodnocení primárních rizikových faktorů a lze ji využít v klinické praxi.

Umožňují přesnější a časnější diagnózu u žen s vysokým rizikem a efektivnější vedení spontánního předčasného porodu, ale nelze je použít pro prevenci, vzhledem k pozdní identifikaci. V posledních letech byly navrženy nové markery pro hodnocení rizika předčasného porodu a tyto markery byly současně navrženy jako primární prediktory pro nerizikovou populaci.

Klíčová slova

cervikometrie • fetální fibronektin • CRH • bakteriální vaginóza • předčasný porod

Standardní primární prediktory předčasného porodu

V provedených studiích byly hodnoceny jako původní, standardní prediktory předčasného porodu faktory demografické, socioekonomické, psychosociální. Multivariantní analýzy prospektivních studií zhodnotily zvyšující se riziko u žen s nízkým body mass indexem (BMI).(1) Většina studií ukazuje jasnou spojitost mezi nízkou hmotností matky a předčasným porodem. Tento vliv není ve spojitosti s hyperemesis gravidarum, která, jak bylo prokázáno, nemá s předčasným porodem příčinnou souvislost.(2)

Dalším závěrem vyplývajícím ze studií je zjištění dvojnásobného rizika předčasného porodu u černošské vs. bělošské populace.(3) Francouzská studie prokázala, že je významně vyšší výskyt předčasných porodů v oblastech Karibiku, Indického oceánu a Subsaharské Afriky.(4) Ačkoliv roli hrají pravděpodobně socioekonomické a medicínské faktory, mohou být tyto rozdíly částečně i genetické, stejně jako několikadenní rozdíl v trvání těhotenství mezi černoškami a běloškami. Jiné studie definují socioekonomický status podle kritérií vztahujících se k dosaženému vzdělání matky, zaměstnání a rodinnému prostředí. Navíc se tato kritéria vztahují ke všem dalším faktorům demografickým, etnickým a faktorům životního prostředí.

Ačkoliv všechny studie zjišťují vazbu mezi nízkým socioekonomickým stavem a předčasným porodem, je obtížné, až nemožné izolovat specifické rizikové faktory. Psychologické faktory a životní styl jsou v různých studiích také definovány variabilně. Jsou často založeny na kritériích vztahujících se k úzkosti vzniklé celkovým přístupem ženy k jejímu těhotenství, k různým životním událostem a sociální podpoře.

Ve studii Coppera et al. s 2593 ženami byla nalezena souvislost mezi stresem a předčasným porodem. Novější studie uvádějí souvislost mezi předčasným porodem a anxietou, stresem a depresí. Haram uvádí významnou souvislost výskytu předčasných porodů s domácím násilím a dalšími sociálními faktory.(5) Nejnovější studie ukazují, že zaměstnané ženy mají nižší riziko předčasného porodu. Multicentrická studie EUROPOP(6) ukazuje efekt specifických pracovních podmínek pro riziko předčasného porodu. Výsledkem je potvrzení zvyšujícího se rizika, pokud těhotné ženy pracují více než 42 hodin týdně a nebo pokud jsou v zaměstnání nespokojeny.

Některé další studie neprokazují přímou souvislost dietních opatření nebo neadekvátního příjmu kalorií s předčasným porodem, taktéž deficience či suplementace železa, zinku a dalších minerálů. Kouření v graviditě obecně zvyšuje riziko vzniku těhotenských patologií, ale přímý vliv na začátek předčasného porodu studie neprokazují. Konzumace alkoholu není rizikovým faktorem předčasného porodu, kromě případů extrémně velkého množství alkoholu.(7)

Předčasný porod a fyziologie děložních kontrakcí

Předčasný porod – porod plodu před dokončeným 37. týdnem, tj. není dovršeno 259 dní gestace – je hlavním příčinným faktorem neonatální mortality a morbidity. Ze všech porodů tvoří předčasné porody 5-10 %. Faktory nebo též prediktory předčasného porodu jsou cervikální inkompetence, polyhydramnion, předčasný odtok plodové vody, anomálie plodu, infekce, stres, těžká fyzická práce, sociální faktory, onemocnění matky, gynekologická anamnéza zatížená předčasným porodem. Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů předčasného porodu je předčasný porod v anamnéze. S počtem těchto událostí přímo úměrně vzrůstá riziko.

Riziko se též zvyšuje se zkracováním intervalu mezi jednotlivými graviditami, ale jako samostatný faktor se neuplatňuje. Většina studií neprokazuje souvislost mezi předčasným porodem a anamnézou jednoho nebo dvou spontánních či indukovaných abortů. Existuje patofyziologická hypotéza vysvětlující vznik cervikální inkompetence na základě poranění při dilataci či kyretáži. Ženy, které otěhotní v rámci programu IVF, mají vyšší riziko předčasného porodu, a to se ještě zvyšuje při vícečetné graviditě. Některé hypotézy však více podporují skutečnost zvýšené medicínské intervence pro celou tuto skupinu gravidních.

Předčasný porod je klinická diagnóza. Diagnóza hrozícího předčasného porodu je postavena na průkazu pravých kontrakcí s vývojem nálezu na porodních cestách. Braxton-Hicks kontrakce, vzniknou-li po 24. týdnu gravidity, mohou být bolestivé a mohou vést k nesprávné diagnóze předčasného porodu, nepravé kontrakce však na rozdíl od pravých nemají vliv na děložní hrdlo.

Děložní činnost je možno rozdělit do několika fází. V průběhu gravidity je uterinní svalovina v klidové fázi (fáze 1), děložní činnost je inhibována progesteronem, relaxinem, paratyreoid related peptidem (PTH-rp), oxidem dusným, kortikotropin uvolňujícím hormonem (CRH). Humánní choriogonadotropní hormon (hCG) hraje částečně roli v udržovaní uterinní rovnováhy ve třetím trimestru.(23) Po dokončení 6. týdnu gravidity je hlavní úlohou placenty produkce progesteronu. Progesteron snižuje expresi s kontrakcemi asociovaného proteinu (CAP) důležitého pro uterinní kontrakce.

Každé svalové vlákno v myometriu se v graviditě prodlouží z 20 mikrometrů na 500 mikrometrů. Na buněčných membránách jsou kalciové kanály a oxytocinové receptory, prostaglandinové receptory, B2-adrenoreceptory a jiné. Stimulace receptorů způsobí uvolnění kalcia z intracelulárních prostorů, a tak zvyšuje kontraktilitu. Když intracelulární koncentrace kalcia poklesne, svalovina se relaxuje. Oxytocin a prostaglandin FP receptory jsou stimulovány při uterinní kontrakci, prostaglandin EP2 a B2-receptory jsou inhibovány.(23)

Prostaglandiny jsou mediátory cervikálního ripeningu a stimulují děložní kontrakci zvýšením cytoplazmatického influxu kalcia přes kalciové kanály a mobilizací intracelulárníního kalcia. CRH je produkován trofoblastem a na fetálních membránách, a stimuluje enzymy, které regulují produkci prostaglandinů. CRH má možnost inhibovat i stimulovat děložní kontraktilitu, umožňuje relaxaci dolního segmentu děložního a stimuluje aktivitu ve fundu děložním. Oxytocinové receptory dramaticky narůstají v průběhu gravidity, to odpovídá vzestupu senzitivity k oxytocinu v mateřském a fetálním hypotalamu, myometriu a decidue.

Před obdobím, kdy vliv progesteronu na myometrium slábne a myometrium je aktivováno (fáze 1), zejména estrogeny, narůstá též exprese konnexinu-43 a myometrálních receptorů pro prostacykliny, oxytocin a cyklooxygenázu (COX-2). Spontánní předčasný porod může reflektovat a změnit normální mechanismy responzibility pro udržování děložního klidu a může ve výsledku zvýšit koncentraci oxytocinových receptorů.

Existují tři centrální mechanismy zodpovědné za správné děložní kontrakce:1. kontraktilita děložní (fáze 1),2. aktivace hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy fétu odpovídající změně uteroplacentárního toku krve a hypoxii,3. zánětlivá reakce na choriodeciduálním rozhraní vznikající na podkladě traumatu, hemoragie nebo infekce. Ta je příčinou produkce cytokinu a prostaglandinu. Děložní práce je výsledkem nabídky prostaglandinů. Klinicky první moment začíná nástupem děložní činnosti a končí kompletním otevřením hrdla děložního.

V průběhu jednotlivých fází je děloha stimulována CRH, oxytocinem a prostaglandiny.(20)

Etiologie a epidemiologie předčasného porodu

Přibližně 5-10 % ze všech porodů představují porody předčasné. Jejich frekvence se za posledních 20-30 let zásadně nesnižuje, podle dostupných zdrojů incidence narůstá nejméně v USA.(8) Podíl porodů mezi 22.-37. týdnem gravidity je ve sledovaných zemích následující: Finsko 6,3 %, Norsko 7,5 %, Švédsko 5,8 % u jednočetných gravidit.(8) Úkolem zůstává identifikovat etiologické rizikové faktory předčasného porodu, přičemž přibližně v 50 % případů nelze objektivní příčinu definovat.

Podle závěrů z dostupných zdrojů lze uvést dvě zásadní příčiny: nízký socioekonomický status a předčasný porod v anamnéze rodičky. Prospektivní randomizovaná studie s 8736 ženami v Los Angeles dokládá, že podvýživa a nízký váhový přírůstek v těhotenství jsou rizikové faktory předčasného porodu.

Asi 30-40 % předčasných porodů je v příčinné souvislosti s infekcí. Klinické a epidemiologické studie uvádějí virová onemocnění (cytomegalovirus) a herpetické infekce jako příčiny předčasného porodu. Bakteriální infekce urogenitálního ústrojí a cervikální infekce(11, 12), kdy baktérie migrují přes děložní hrdlo a stimulují k zánětlivé odpovědi placentu a deciduu, jsou často asymptomatické, a to až do okamžiku předčasného porodu, spontánního předčasného odtoku plodové vody, nebo již manifestních febrilií, tachykardie plodu a leukocytózy.

Některé randomizované studie uvádějí krvácení ve III. trimestru, dvojčata, chorioamnionitidu, anamnézu předčasného porodu, vaginální krvácení v I. a II. trimestru, užívání dietylstilbestrolu, anomálie a infekce urogenitálního ústrojí jako prediktory předčasného porodu.(9)

Je správné uvést, že až 20 % předčasných porodů jsou porody indukované, iatrogenní, z důvodu závažných těhotenských patologii, například preeklampsie, placenta praevia, intrauterinní růstová retardace plodu (IUGR). Pokud má žena v anamnéze předčasný porod, existuje při dalším těhotenství asi 80% pravděpodobnost porodu v termínu, toto procento se snižuje s počtem předčasných porodu až na 70 %, pokud je v anamnéze ženy počet předčasných porodů dva a více.

Prenatální péče a příznaky v průběhu těhotenství

Pacientky s žádnou nebo minimální prenatální péčí (několik vyšetření nebo žádné vyšetření až do konce druhého trimestru) mají zvýšené riziko předčasného porodu. Tento vztah může být způsoben jinými faktory, které jsou u těchto žen časté (psychosociální, ekonomické atd.). Programy zaměřené na zlepšení prenatálního sledování dospěly k rozporným závěrům z hlediska jejich dopadu na předčasné porody. Soubor údajů o porodnosti Národního centra pro zdravotnickou statistiku v USA (U. S. National Center for Health Statistics) ukazuje, že chybějící prenatální péče souvisí se zvýšeným počtem předčasných porodů, a to po úpravě klíčových matoucích faktorů. Riziko je u různých prenatálních vysoce rizikových stavů zvýšené 1,6-5,5krát.(10)

Hodnocení počtu a intenzity děložních kontrakcí měřených palpací samotnou rodičkou představuje velké zklamání, protože velmi špatně koreluje s monitorováním. Běžný záznam děložních kontrakcí nemá v obecné populaci pro hodnocení rizika předčasného porodu význam. I když jeho prediktivní hodnota je nejlepší u symptomatické populace rodiček, zájem o provádění tohoto záznamu je velmi omezený, protože významná souvislost s předčasným porodem se objevuje velmi pozdě, a to až v posledních 24 hodinách před porodem.

S předčasným porodem souvisí změny děložního hrdla. V obecné populaci představuje zkrácené nebo otevřené hrdlo ve 24.28. týdnu gravidity zvýšené riziko. Významná souvislost se však nesmí zaměňovat s prediktivní hodnotou, protože může být přítomno mnoho falešně pozitivních a falešně negativních nálezů. Různé studie dospěly k celkem rozporným závěrům o relevanci klinického vyšetření jako screeningové metody. Počet falešně pozitivních nálezů se často pohybuje v rozmezí 20-60 % a falešně negativních nálezů v rozmezí 40-60 %. Jedním z důvodů je nepřesnost a špatná reprodukovatelnost tohoto vyšetření. Systematické digitální vyšetřování hrdla zřejmě nesnižuje počet předčasných porodů.

Evropská randomizovaná kontrolovaná studie u 5600 žen našla podobné hodnoty předčasných porodů ve skupině, u které bylo provedeno v průměru 6 digitálních vyšetření hrdla děložního v těhotenství, i ve skupině, ve které bylo provedeno průměrně 1 vyšetření.(9) Výsledky studií hodnotících ultrazvukové vyšetření hrdla děložního vaginální sondou (cervikometrie)(10) uvádějí jasný vztah mezi délkou hrdla, respektive jeho zkrácením, a rizikem předčasného porodu. Senzitivita při detekci předčasného porodu se zvyšuje při současné pozitivní anamnéze a dalších rizikových faktorech zvyšujících riziko. Podle výsledků 35 studií hodnotících vztah délky děložního hrdla a předčasného porodu je senzitivita tohoto markeru 68-100 % a specifita od 44 do 79 %.

V prospektivních studiích s 316 pacientkami mezi 18. a 28. týdnem gestace byla zjištěna úzká korelace mezi zkrácením hrdla a předčasným porodem, obzvláště má-li žena pozitivní nález v kultivaci z děložního hrdla. Ultrazvukové měření děložního hrdla vaginální sondou je metodou reprodukovatelnou snáze a výsledky studií uvádějí délku hrdla děložního pod 15-20 mm ve 23.-24. týdnu gestace asociovanou s předčasným porodem. Měření děložního hrdla a funelingu může predikovat předčasný porod.(12) Rutinní transvaginální vyšetření děložního hrdla mezi 18. a 22. týdnem může pomoci v identifikaci pacientek s rizikem předčasného porodu.

Již dávno bylo navrženo, aby k identifikaci skupiny žen s vysokým rizikem předčasného porodu na začátku těhotenství bylo používáno skór e rizika. Tato skór e využívají kritéria z anamnézy pacientky, její sociální situace a životního režimu. Některá skóre berou rovněž v úvahu symptomy v těhotenství. Přes působivý dojem z prvních studií je prediktivita těchto skóre malá. Poměry pravděpodobnosti ve studiích hodnotících tato skóre rizika (v obecné populaci) se pohybují v rozmezí 1,3 až 8,3. Jedním z důvodů je, že k mnohým předčasným porodům dochází u žen bez rizikových faktorů určených pomocí standardních markerů.

V praxi je jejich citlivost velmi často nižší než 50 %, dokonce až 25 %, s pozitivní prediktivní hodnotou (PPV) mezi 20 a 40 %. Důsledkem je to, že je identifikována méně než polovina žen, u kterých proběhne předčasný porod, a většina žen s vysokým skóre rizika se podrobí velkému počtu zbytečných a nákladných vyšetření. To částečně souvisí s významnou váhou anamnézy předčasného porodu u skóre, přičemž téměř polovina všech předčasných porodů se vyskytuje u nulipar. V americké „predikční studii předčasného porodu“ použili její autoři populaci 2929 žen z obecné populace ke konstrukci nejlepšího možného modelu založeného na kritériích souvisejících s předčasným porodem.

Po analýze více než 10 parametrů zůstala v modelu kritéria jako rasa, anamnéza předčasného porodu, nízký BMI, děložní kontrakce v posledních dvou týdnech, poševní krvácení v těhotenství a vysoké skóre podle Bishopové. Bohužel toto skóre identifikuje pouze menšinu žen, u kterých proběhne předčasný porod. Citlivost skóre byla 24,2 % u nulipar a 18,2 % u multipar, přičemž PPV byla 28,6 %, resp. 33,3 %.(13)

Nové markery: primární prediktory u populace s nízkým rizikem?

Prognostická hodnota primárních markerů, které jsou v současné době k dispozici pro predikci rizika předčasného porodu, není uspokojivá a diagnóza předčasného porodu se stanovuje příliš pozdě. Pravděpodobně z těchto důvodů léčba založená na markerech nesnižuje počet předčasných porodů. U mnohých žen se tato léčba používá, i když mají pouze lehce zvýšené riziko (a v mnohých případech falešně pozitivní), a naopak nepodává se ženám, které by mohly mít z této léčby prospěch, případně je tato léčba indikována příliš pozdě (četné falešně negativní výsledky).

Hlavním cílem výzkumu nových primárních markerů je přesněji určit ženy s vysokým rizikem předčasného porodu při malém počtu falešně pozitivních a falešně negativních výsledků. Praktickou výhodou těchto nových markerů je jejich snadné použití, reprodukovatelnost a často i jejich nízká cena. Tyto markery jsou definovány jako primární prediktory, protože je lze použít přímo v neselektované populaci bez nutnosti provedení předchozího screeningu např. standardních primárních prediktorů.

Fetální fibronektin(FFN) je extracelulární glykoprotein, který je přítomen v decidue a na fetálních membránách. Je secernován na maternálně-fetálním rozhraní trofoblastem, což je tkáňová vrstva tvořená buňkami vnější stěny vajíčka. FFN je přítomný v membráně, která obklopuje vajíčko a zajišťuje přilnutí blastocytu k endometriu.(14) Jeho přítomnost v cervikovaginálních sekretech, placentě a amniové tekutině je normální až do 20. týdne gravidity.(15) Po splynutí membrán ve 22. týdnu se FFN za normálních okolností neuvolňuje ve vaginálním hlenu s výjimkou ruptury membrán, kdy se pak nachází tak často, že ho lze používat jako diagnostický test pro rupturu. Na konci těhotenství podléhá glykosylaci a ztrácí adhezívní vlastnosti. Od 38. týdne gestace přestává sloužit jako tmel mezi membránami a děložní stěnou.

Přítomnost FFN v poševním sekretu v případech předčasného porodu lze vysvětlit dvěma mechanismy. Jeho uvolňování může umožnit oddělení choria od deciduální membrány dolního děložního segmentu. FFN může být dále secernován do cervikálního kanálu jako odpověď na zánět choria (s doprovodnou proteolýzou).

Analýza používaná ke stanovení hladin FFN se provádí pomocí specifické protilátky (FDC-6) a prahová hodnota 50 ng/ml se jeví jako nejvhodnější. Nevýhodou analýzy je, že výsledky jsou k dispozici až za několik hodin. Některé studie proto hodnotily rychlé testy proveditelné u lůžka, některé testy zase nepotřebují vyšetření zrcadly. Tyto testy byly srovnávány s kvantitativní analýzou, avšak jejich prediktivní hodnota pro spontánní předčasný porod byla hodnocena pouze vzácně. Tyto studie prokazují dobrou korelaci mezi laboratorními nálezy a kvalitativním testem, avšak některé falešně pozitivní a falešně negativní výsledky bývají důsledkem obtížného hodnocení hraničních kolorimetrických výsledků.

Prediktivní hodnota analýzy FFN pro předčasný porod byla hodnocena v četných klinických studiích. Porovnání výsledků je však obtížné vzhledem k rozdílům v populacích v jednotlivých studiích, protokolech studií a jejich metodologické kvalitě. V této práci uvádíme výsledky dvou metaanalýz. Obě metaanalýzy přísně hodnotily metodologii studií, zejména z hlediska systémové chyby výběru pacientek, dvojitého zaslepení výsledků testů a přesnosti termínu porodu. Zařazovací období bylo většinou mezi 24.-34. týdnem; kvantitativní test používal 50 ng/ml jako limitní hodnotu pro pozitivní nález.

Prediktivní hodnota je zvláště zajímavá pro předčasný porod mezi 28.-32. týdnem, jak to uvádí Goldenberg et al.(17) ve studii téměř 3000 žen. Přesto při hodnocení všech těchto studií Khan et al. prokázali, že závěry autorů o diagnostické hodnotě FFN splnily „zlatý standard“ pouze u 26 % případů a že 66 % autorů nadhodnotilo diagnostickou hodnotu jejich testů.

Většina studií u obecné populace dochází k závěru, že samotný FFN nepodává dostatek informací. Crane a spol. zjistili, že kombinace FFN s klinickým skóre (v podstatě založeném na anamnéze a digitálním vyšetření) zvyšuje poměr pravděpodobnosti ze 3,3 při vyšetření pouze FFN na více než 10 při hodnocení obou testů. Logistická regrese produkuje nejvýznamnější poměr šancí (OR) pro klinické skóre (OR = 6,9 [3,0-92,8] a FFN (OR = 8,0 [1,638,3]).

Teoretické přínosy transvaginální sonografie oproti digitálnímu cervikálnímu vyšetření jsou: vyšší reprodukovatelnost vyšetření celého hrdla (zejména supravaginální části, kterou nelze vyšetřit digitálním cervikálním vyšetřením) a „morfologie“ vnitřního ústí, které nemůže být vždy (nebo není vždy) prohlédnuto při digitálním vyšetření.

Iams et al. prokázali, že u zhruba 3000 pacientek z obecné populace, které byly dvakrát vyšetřeny (ve 24. a 28. týdnu těhotenství), měla délka hrdla děložního změřená transvaginální sonografií spojitou souvislost s porodem před 35. týdnem. Porovnání její prediktivní hodnoty se skóre podle Bishopové v různých populačních studiích ukazuje na mírnou výhodu ultrazvukového vyšetření.

V posledních deseti letech lze pozorovat prudký nárůst publikací na toto téma. Někteří autoři uzavírají, že se toto vyšetření má systematicky používat v prenatální péči. Počet publikací není shodný s definitivním závěrem. Existuje celá řada problémů, které vedou k obtížné interpretaci výsledků. Studované populace a uspořádání studií se často liší podle toho, zda lékaři znají výsledky testu: prediktivní hodnoty u podobných studií se mohou velmi lišit. Honest et al. zhodnotili 33 studií u asymptomatických žen.

Dospěli k závěru, že pomocí transvaginální sonografie lze určit ženy s vyšším rizikem předčasného porodu, i když se tyto studie významně liší z hlediska gestačního věku při vyšetření a prahu abnormality. Při vyšetření u žen s gestací kratší než 20 týdnů a prahovou hodnotou délky hrdla 25 mm udávali autoři souhrnnou míru pravděpodobnosti (LR) + 6,29 a odpovídající LR -0,70. Z tohoto hlediska jsou přesvědčující důkazy pro to, že krátké hrdlo v druhém trimestru ukazuje na zvýšené riziko předčasného porodu u neselektované populace, stejně jako u FFN. Tato informace však nepomáhá při rozhodnutí, kterou intervenci použít.

Estriol se začíná objevovat v 9. týdnu těhotenství a jeho plazmatické koncentrace se v dalším průběhu těhotenství zvyšují. Bylo prokázáno, že estrogeny přímo ovlivňují kontraktilitu endometria, modulují excitabilitu buněk myometria a zvyšují děložní citlivost na oxytocin. Koncentrace estriolu v plazmě a slinách dosahují vrcholu 3-5 týdnů před začátkem porodu, a to jak u porodů v řádném termínu, tak i u předčasných porodů. Fetální prekurzory jsou zdrojem estriolu u matky a tato skutečnost upevňuje hypotézu, že plod hraje rozhodující úlohu ve spuštění porodu. Může se tedy stát, že plod „odpovídá“ v případech stresu nebo „signalizuje“ a zahajuje proces, který vede k předčasnému porodu o několik týdnů později.

Koncentrace estriolu ve slinách velmi přesně odrážejí koncentraci volného estriolu v plazmě. Výhodou slin je jejich snadný a neinvazívní sběr, stabilita koncentrace během přepravy a spolehlivá a reprodukovatelná technika analýzy (imunologická analýza). McGregor et al. publikovali prospektivní studii(18), ve které byl estriol ve slinách stanovován u 241 těhotných žen každý týden počínaje 22. týdnem gravidity. Cílovým parametrem studie byl předčasný porod před 35. týdnem těhotenství, kterému předcházely příznaky spontánního předčasného porodu bez předčasného odtoku plodové vody (prevalence 9,5 %). Autoři zjistili 71% citlivost a 77% specifitu metody (poměr pravděpodobnosti 3,1) s limitní hodnotou 2,3 ng/ml.

Stejní autoři prokázali, že tento test měl lepší rozlišovací schopnost než Creasyho klinické skóre a ve druhé studii prokázali, že estriol ve slinách identifikoval 61 % žen, u kterých došlo k předčasnému porodu během dvou týdnů. Autoři uzavírají, že tento nový test by mohl mít význam u populace asymptomatických, avšak vysoce rizikových žen, kde může přesně stanovit, které ženy mají skutečně riziko předčasného porodu. Zřejmá výhoda oproti kortikotropin uvolňujícímu hormonu (CRH) je technická. Vyšetření slin je spolehlivé, jednoduché a stabilní, avšak před definitivním závěrem je zapotřebí provést další studie, zejména z toho důvodu, že specifita tohoto testu je malá.

Kromě toho, všechny tři existující klinické studie pocházejí od jednoho týmu pracovníků, takže tento nový marker by měl být použit pouze jako část výzkumného protokolu. U předčasného porodu může kortikotropin uvolňující hormon hrát roli. Data ukazují, že tento hormon se podílí na kontraktilitě myometriálních receptorů (CRH-R1 a R2) a na tvorbě prostaglandinu. Původní studie prokázaly vztah mezi vysokou hladinou CRH a předčasným porodem. Plazmatické hladiny CRH u matky se zjevně liší podle příčiny předčasného porodu.

Klinické studie prokázaly, že vyšetření CRH je nedostatečné pro screening předčasného porodu.(19) Zdá se, že koncentrace CRH souvisí s četnými faktory, jako je etnický původ, stres a hormonální placentární modifikace. Dokud nebudou publikovány výsledky prospektivních studií, které použily přesné a reprodukovatelné techniky vyšetření, nebude důvod k diskusi o praktickém použití tohoto markeru.

Dosud bylo popsáno velké množství sérových markerů. Obecně autoři popisují významný vztah mezi markerem a předčasným porodem ve studiích s malým počtem žen. O běžném používání těchto markerů se nedá uvažovat dříve, dokud nebudou k dispozici přesvědčivější studie. Mezi nedávno popsané markery patří sérová kolagenóza, sérový feritin u matky a placentární alkalická fosfatáza.

Jakákoliv látka, která (jako např. fibronektin) je odvozena od proteolytické aktivity a degradace extracelulární matrix choriodeciduální zóny kolem cervix, si zaslouží další studium a celá řada těchto látek již také byla studována. Kromě cytokinů patří mezi nejvýznamnější markery granulocytární elastáza, 1-antiproteáza, prolaktin a sialidáza.

Nedávno publikovaná studie uvádí významný vztah mezi předčasným porodem a zvýšenou koncentrací beta-humánního choriového gonadotropinu ( -hCG) v cervikovaginálních sekretech.(20) U těchto prvních výsledků je nutné potvrzení dalšími studiemi provedenými na větším počtu pacientek.

Bakteriální vaginóza (BV)(21) je jediný infekční marker, který se dá použít jako primární prediktor v neselektované populaci. Existenci vztahu mezi BV a spontánním předčasným porodem potvrzují přesvědčivé vědecké důkazy. V nedávno publikované velké metaanalýze více než 20 000 žen Leitich et al. uvádějí, že BV zvýšila riziko předčasného porodu více než dvakrát a že vyšší riziko bylo popsáno v případech, kdy screening BV byl proveden před 16.-20. týdnem gestace. Studie hodnotící účinnost antibiotické léčby po screeningu u populace s nízkým rizikem však mají rozporné výsledky a ve studii provedené National Institutes of Child Health and Human Development léčba perorálním metronidazolem u smíšené populace nezabránila spontánním předčasným porodům.

Ve vysoce rizikové podskupině bylo dokonce prokázáno, že tato léčba frekvenci předčasných porodů zvýšila. Infekční markery jsou v boji proti předčasnému porodu důležité, protože existuje etiologická léčba infekcí. Používání těchto markerů v klinické praxi je omezeno složitostí vyšetření, průměrnou reprodukovatelností a vysokou cenou, což jsou faktory v denní praxi stejně významné, jako jejich schopnost identifikovat předčasné porody způsobené infekcí.(11)

Biochemické markery infekce: zvyšující se koncentrace interleukinu 6 v hrdle děložním může být indikátorem mikrobiální invaze do amnia a rizikovým faktorem předčasného porodu.(12) U pacientek se symptomy předčasného porodu se zdá být cervikovaginální fetální fibronektin nejefektivnější z prediktorů předčasného porodu, jedna studie prokázala intraamniální infekci v 1,8 případů s pozitivním fibronektinem v cervikálním hlenu.

Jiné markery mohou hodnotit koncentraci CRH v mateřské krvi, koncentraci laktoferinu v cervikálním sekretu, koncentraci dalších působků, např. ICAM-1, intracelulární adhezívní molekuly v choriodecidue, nebo koncentraci beta-hCG v cervikovaginálním sekretu. Dobrým markerem intrauterinnní infekce je rovněž nízká koncentrace glukózy v plodové vodě, jako prediktor předčasného porodu je možno použít testování slinného estriolu a jeho zvýšení. Bohužel v denní klinické praxi nemají tyto markery své využití. V klinické praxi je u žen se symptomy předčasného porodu smysluplné testování fetálního fibronektinu.

Mezi nejzajímavější nové markery patří ultrazvuková sonografie a fetální fibronektin, některé podmínky pro jejich použití však dosud nebyly splněny. Zatím není objasněno, zda tato vyšetření mají nějaký přínos oproti běžné prenatální péči. Je rovněž nutné připomenout, že přidání nového screeningového vyšetření do portfolia před jeho úplným vyhodnocením v každodenní praxi může být i škodlivé. Dostatečné vyhodnocení dalších nových markerů je ještě v začátcích a dosud není možné žádný z nich navrhnout k systematickému používání v prenatální péči.

Efektivita primárních prediktorů předčasného porodu

Absence vědeckých důkazů o efektivitě primárních faktorů vede u mnohých lékařů ke skepsi. Studie, které hodnotí programy na prevenci předčasných porodů, mají rozporné výsledky. Nedostatek důkazů lze vysvětlit tím, že mnohé studie kombinují spontánní a indukovaný předčasný porod, což neodpovídá stejným preventivním aktivitám. Kromě toho obvyklá prevence je většinou jen málo (pokud vůbec) účinná u žen s vysokým rizikem.

Z hlediska intenzívní standardní prenatální péče a poměru spontánních předčasných porodů je pozorovaný efekt této péče malý. Z etického a praktického hlediska je rovněž obtížné porovnávat dvě skupiny, z nichž jedné není poskytována ani základní prenatální péče. Do doby, než tyto primární faktory budou nahrazeny specifičtějšími nebo dokonce více etiologickými faktory, zůstane péče pouze symptomatická a bude mnohým pacientkám poskytována zbytečně. Současná preventivní opatření na regionální nebo národní úrovni jsou neúčinná anebo (příležitostně) nesprávně poskytovaná.

A konečně, je stále ještě obtížné prokázat jejich efekt v zemích, kde je velmi dobře uplatňována preventivní politika. Na základě těchto faktů multicentrická studie EUROPOP vyhodnotila a popsala frekvenci pracovní neschopnosti v 17 zemích a studovala těžkou práci jako primární faktor předčasného porodu. U těžké práce nebyla zjištěna souvislost s předčasným porodem v zemích, kde byla často předepisována pracovní neschopnost v rámci prenatální péče, měla však významnou souvislost v ostatních zemích, a to i po úpravě na další socioekonomické faktory.

Vzhledem k tomu, že neexistují rozhodující důkazy, primární faktory se obvykle nepovažují za významné v boji proti předčasným porodům. Často se zapomíná, že vyhledávání žen s vysokým rizikem v obecné populaci je jedním ze základů současného zdravotnického systému. U takových žen jsou přítomny mnohé psychosociální rizikové faktory pro jiné poruchy, než je předčasný porod, a zvážení těchto primárních faktorů by mělo umožnit zařazení žen do vhodnějších léčebných režimů. Konkrétní příklady ukazují, že vhodná prenatální péče může být účinná v různých podskupinách určených na základě těchto primárních faktorů.

V jedné studii provedené u 16 000 žen snížila preventivní péče poměr předčasných porodů u žen se střední hladinou rizika, které byly identifikovány pomocí standardních primárních prediktorů. V observační studii 3073 žen s nízkým výdělkem měly ženy, kterým byly poskytnuty psychosociální služby, snížené riziko porodu dítěte s nízkou porodní hmotností, i po regulaci na počet prenatálních návštěv u lékaře a na gestační věk. Programy zaměřené na prenatální výživu a vzdělávání žen s dvojčaty snížily poměr předčasné ruptury vaku blan a porodu před 36. týdnem těhotenství. Další studie uvádějí zlepšený výsledek u žen s dvojčaty, kterým byla poskytována specializovaná prenatální péče.

U vysoce rizikových žen, které byly odhaleny při screeningu pomocí primárních markerů, byly navrženy dva typy péče. První typ léčí příčinu, což je účinné zejména pro prevenci a léčbu. Léčbu lze nabídnout velmi specifickým etiologickým podskupinám, které představují pouze (někdy malou) část žen, u kterých došlo k předčasnému porodu. Mezi ně patří serkláž pro inkompetenci hrdla a antibiotická léčba infekce.

Cervikální insuficience je výjimečnou příčinou předčasného porodu, a v některých případech může být serkláž prevencí předčasného porodu, oxfordská studie prokázala pouze v 1 z 25 případů cervikální insuficience přínos profylaktické serkláže.(25) Randomizovaná studie kterou prováděl Rust a kolektiv, neudává žádný přínos provedení cerclage sec. Mc Donald u pacientek při nálezu zkrácení děložního hrdla při cervikometrii pod 25 mm mezi 16. a 24. týdnem těhotenství.

Althuisius et al. organizoval randomizovanou studii, ve které prováděl serkláž secundum Sirotka profylakticky v 15. týdnu u 19 žen s předčasným porodem v anamnéze a s délkou hrdla děložního pod 25 mm před dokončeným 27. týdnem. Tato skupina byla porovnávána se skupinou pacientek s doporučeným klidovým režimem na lůžku bez serkláže. Výsledky potvrdily menší frekvenci předčasného porodu u pacientek s provedenou serkláží. Neonatální morbidita byla signifikantně vyšší ve skupině žen pouze s klidovým režimem. Příčinou rozdílných závěrů může být rozdílný typ populace zařazené do studií.

Infekce a antibiotická terapie. Bakteriální vaginóza je polymikrobiální osídlení pochvy s redukovaným množstvím protektivně působícího laktobacila a významným nárůstem jiných baktérii jako Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp., Gardnerela vaginalis a anaeroby.

Bakteriální vaginóza je důležitý rizikový faktor předčasného porodu. Léčba erytromycinem, eventuálně amoxicilinem s klavulanátem nebo placebem u žen s klinickou infekcí, nesnížila prevalenci předčasného porodu. Ovšem v této studii neměl erytromycin efekt, pokud se na vzniku vaginózy podílely anaeroby a Mycoplasma hominis, naproti tomu jsou studie, které prokazují, že terapie metronidazolem, klindamycinem nebo ampicilinem a metronidazolem snižuje riziko předčasného porodu. Vaginální aplikace klindamycinu nesnižuje počet předčasných porodů a může být i škodlivá.(26) Screening bakteriální vaginózy u asymptomatických žen ani vaginální použití klindamycinu nejsou indikovány. Naopak prospěšné může být vyšetření žen s klinickými obtížemi a léčba metronidazolem, eventuálně erytromycinem, po dobu jednoho týdne.

U vysoce rizikových pacientek, jako například u pacientek s již proběhlým předčasným porodem v anamnéze, je jistě nezbytné rozhodnout o léčbě a podporovat screening. Nicméně, zda má být bakteriální vaginóza léčena, je nepochybně kontroverzní rozhodnutí. Tato specifická léčba nemůže bý účinná u všech vysoce rizikových žen. Druhým typem léčby je symptomatická léčba hrozby (nebo skutečného) předčasného porodu. Téměř všem předčasným porodům předchází příznaky a projevy spontánního předčasného porodu. Tyto symptomy, bez ohledu na jejich příčinu, musejí bý léčeny ve všech případech, kdy je vhodné těhotenství prodloužit.

Randomizované kontrolované studie, které sledují časné screeningové programy u žen s hrozbou předčasného porodu, prokázaly vzestup časné diagnózy předčasného porodu a podle některých autorů i snížení jejich počtu. Tato symptomatická péče (monitorování děložních kontrakcí doma porodní asistentkou, klid, tokolytika) je předmětem značné kritiky, avšak i když nevede vždy ke snížení počtu předčasných porodů, snižuje důsledky pro novorozence, a to zejména u velmi předčasných porodů. Domácí monitorování děložní činnosti a klidový režim, doma a při hospitalizaci, stejně jako omezení stresu v graviditě mohou pomoci snížit riziko předčasného porodu. Kohortní studie efektu psychologické podpory zahrnuje 309 žen v experimentální skupině a 323 v kontrolní skupině a popisuje signifikantní pokles počtu předčasných porodů v experimentální skupině oproti skupině kontrolní.

Další závěry randomizované studie neprokázaly signifikantní rozdíl mezi klidovým režimem doma a v ústavním ošetřování. Klidový režim na lůžku může ale představovat riziko, nejenom pro plod, ale i pro matku, predisponuje ji k trombóze a osteoporóze. Profylaxe nízkomolekulárními hepariny, kalciem a vitamínem D je adekvátní náhradou a přidání kalcia a magnézia může redukovat děložní kontraktilitu. Domácí vedení léčby je atraktivní alternativou pro ženy se zkušenostmi s předčasným porodem.

Randomizovaná studie u žen, ve kterých se porovnávala hospitalizace a domácí klidový režim, neprokázala signifikantní rozdíl mezi těmito dvěma postupy, pokud se týká vlivu na gestační stáří při porodu nebo porodní hmotnost. Není tedy jisté, zda existuje standardní postup prevence nebo léčby předčasného porodu. Domácí péče představuje alternativu k hospitalizaci žen s hrozícím předčasným porodem. Tokolytika prodlouží těhotenství v průměru o několik dní, a proto umožní podávání kortikosteroidů, případně překlad matky do specializované nemocnice s intenzívní novorozeneckou péčí.

Jedním z důvodů neúčinnosti léčby zaměřené na snížení předčasných porodů je to, že příčina předčasného porodu je jen zřídka stanovena při prenatálním sledování. Je rovněž obtížné definovat etiologii předčasného porodu, protože nejčastěji je multifaktoriální, a to zejména u spontánních předčasných porodů. Jedním z hlavních cílů prevence je objevit časné etiologické markery, které by umožnily identifikovat podskupiny pacientek s vysokým rizikem předčasného porodu a léčit je pomocí vhodnějších a tím i efektivnějších strategií.

Výsledky z nedávné doby (např. infekční markery, ultrazvukové vyšetření děložního hrdla v časné diagnostice inkompetence) jsou slibné.Tato strategie může být z hlediska veřejného zdravotnictví efektivní pouze tehdy, když dokáže v populaci těhotných žen identifikovat co možná nejpřesněji ženy se zvýšeným rizikem. Přesnost tohoto screeningu závisí na identifikaci různých podskupin s rizikem předčasného porodu z rozmanitých příčin při použití markerů, které jsou pro jednotlivé případy nejvhodnější.

Závěr

V určení mechanismů zodpovídajících za počátek spontánního porodu nebo v jeho léčbě byl učiněn jen malý pokrok. Výskyt spontánních předčasných porodů u těhotenství s jedním dítětem v rozvinutých zemích v posledních 30 letech pravděpodobně poklesl. Tento pokles nepochybně souvisí s lepší prenatální péčí o všechny těhotné ženy. Součástí základní prenatální péče je rozpoznání primárních rizikových faktorů v časném nebo pozdním těhotenství.

Nové markery, jako je fetální fibrinonektin a ultrazvuk děložního hrdla, představují nepochybný pokrok v identifikaci pacientek s rizikem předčasného porodu, a to jak v obecné populaci, tak i v populaci s hrozbou předčasného porodu. Dosud nebyl žádný léčebný prostředek prokázán jako účinný, a to zejména v obecné populaci. Všechna doporučení pro jejich systematické používání jsou předčasná. Je zapotřebí provést další studie, které vyhodnotí jejich výhody a nevýhody v každodenní praxi. Retrospektivní studie 16 540 porodů dětí s porodní hmotností nad 10. percentilem referenčních křivek se snažila určit důsledky falešně pozitivních diagnóz intrauterinní růstové retardace (IUGR) pomocí ultrazvuku.

Podíl předčasných porodů provedených elektivním císařským řezem činil 12,7 % u novorozenců, u nichž byla stanovená chybná diagnóza IUGR, v porovnání s 1,2 % u novorozenců, kde IUGR nebyla diagnostikována. Vztah mezi předčasným porodem císařským řezem a chybnou diagnózou IUGR přesto existoval (OR = 5,2; 95% CI 2,1-12,9) poté, co byly vzaty do úvahy porodnická anamnéza a hypertenze v těhotenství. Tento příklad ilustruje, že diagnostický postup musí vždy zahrnovat pragmatické vyhodnocení prováděné za podmínek blízkých obvyklé praxi.

Jiným přínosem výzkumu nových markerů je, že zlepšuje pochopení mechanismů předčasného porodu. Etiologický přístup může někdy v budoucnu vést k léčbě, která je vhodná pro každou příčinu předčasného porodu.

MUDr. Marcela Meixnerováe-mail: mmeixnerova@seznam.czÚstav pro péči o matku a dítě, Praha

*

Literatura

1. GOLDENBERG, RL., IAMS, JD., MERCER, BM., et al. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk faktors in predicting early and all spontaneus preterm births. NICHD MFMU Network. Am J Public Health, 1998, 88, p. 233-238.

2. BERKOWITZ, G., PAPIERNIK, E. Epidemiology of preterm birth. Epidemiol Rev 1993, 15, p. 414-443

3. GOLDING, J., GREENWOOD, R., et al. Assotiations between social and environmental factors and perinatal mortality in Jamaica. Paediatr Perinatal Epidemiol, 1994, 8, Suppl. 1, p. 17-39.

4. ZEITLIN, J., BUCOURT, M., RIVERA, L., et al. Preterm birth and maternal country of birth in a French district with a multiethnic population. Br J Obstet Gyneacol, 2004, 111, p. 849-855.

5. HARAM, KH., MORTENSEN, JHS., WOLLEN, AL. Preterm delivery: an overview. Acta Obstet Gynecol Scand, 2003, 82, p. 687-704.

6. SAUREL-CUBIZOLLES, MJ., ZEITLIN, J., LELONG, N., et al. Employment, working conditions, and preterm delivery: results from the EUROPOP case-control survey. J Epidemiol Communiti Health, 2004, 58, p. 395-401.

7. KAMINSKI, M., RUMEAUM, C., SCHWARTZ, D. Alcohol consumption in pregnant women and the outcome of pregnancy. Alcohol Clin Exp Res, 1978, 2, p. 155-163.

8. The National Board of Health and Welfare, Sweden 2003:http://www.sos.se/ epc/fs/index.htm.

9. GOFFINET, F. Primary predictors of preterm labour. BJOG, 2005, Vol. 112, Suppl. 1, p. 38-47.

10. ROZENBERG, P., GILLET, A., VILLE, Y. Transvaginal sonographic examination of the cervix in asymptomatic pregnant women: review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002, 19, p. 302-311.

11. ROMERO, R., GOMEZ, R., et al. Role of infection in preterm birth. Paedriatica Perinatal Epidemiology, 2001, Suppl. 2, p. 41-56.

12. ROMERO, R., AVILA, C., SANTHANAM, U. Amniotic fluid interleukin-6 in preterm labour. J of Clinical Investigation, 1990, 85, p. 1392-1400.

13. BUEKENS, P., ALEXANDER, S., BOUTSEN, M., et al. Randomised controlled trial of routine cervical examinations in pregnancy. Lancet, 1994, 344, p. 841-844.

14. ALEXANDER, GR., WEISS, J., HULSEY, TC., PAPIERNIK, E. Preterm birth prevention: an evaluation of programs in the United States. Birth, 1991, 18, p. 160-169.

15. FARON, G., BOULVAIN, M., LESCRAINIER, JP. A single cervical fetal fibronectin screening test in a population at low risk for preterm delivery, an improvement on clinical indicators? Br J Obstet Gynaecol, 1997, 104, p. 697-701.

16. LOCKWOOD, CJ., SENYEI, AE., DISCHE, MR., et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med, 1991, 325, p. 669-674.

17. GOLDENBERG, RL., MERCER, BM., IAMS, JD., et al. The preterm prediction study: patterns of cervicovaginal fetal fibronectin as predictors of spontaneous preterm delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol, 1997, 177, p. 8-12.

18. McGREGOR, JA., JACKSON, GM., LACHELIN, GC. Salivary estriol as risk assessment for preterm labour: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol, 1995, 173, p. 1337-1342.

19. GRAMMATOPOULOS, DK., HILLHOUS, EW. Role of corticotropin-releasing hormon in onset of labour. Lancet, 1999, 354, p. 1546-1549.

20. BERNSTEIN, PS., STERN, R., LIN, N., et al. Beta-human chorionic gonadotropin in cervicovaginal secretions as a predictor of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol, 1998, 179, p. 870-873.

21. McGREGOR, JA., FRENCH, JI. Bacterial vaginosis in pregnancy. Obstet Gynecol Surg, 2000, 55, p. S1-S19.

22. PASTORE, LM., HARTMANN, KE., THORP, JM. Jr., et al. Bacterial vaginosis and cervical dilation and effacement at 24-29 week’s gestation. Am J Perinatol, 2000, 17, p. 83-88.

23. CHALLIS, JRG. Understanding pre-term birth. Clin Invest Med, 2001, 24, p. 60-67.

24. CHALLIS, JRG. Mechanism of parturition and preterm labour. Obstet Gynecol Surg, 2000, 55, p. 650-660

25. ALTHUISIUS, SM., DEKKER, GA., HUMMEL, P. Final results of the Cervical I Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT): therapeutic cerclage with bed rest versus bed rest alone. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 1106-1112.

26. KIRSCHBAUM, T. Antibiotics in the treatment of preterm labour. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168, p. 1239-1246.

**

Ohodnoťte tento článek!