Preeklampsie – predikce pomocí biomarkerů II. trimestru

SOUHRN

Preeklampsie je v dnešní době závažným stavem, který komplikuje 2–8 % těhotenství. Její etiologii se zatím nepodařilo uspokojivě vysvětlit. Převládá hypotéza, že k problému dochází narušením fyziologického procesu placentace v průběhu I. trimestru, což zapříčiní sníženou perfúzi dělohy, nerovnováhu mezi proangiogenně a antiangiogenně působícími faktory a endotelovou dysfunkcí. Cílem přetrvávajícího vědeckého úsilí je objasnění patogenetických mechanismů, identifikace potenciálních rizikových faktorů a jejich uplatnění v rámci klinicky využitelného screeningu. Pro screening preeklampsie bylo vypracováno a hodnoceno množství algoritmů. Tento článek souhrnně a zjednodušeně pojednává o současných možnostech a limitech screeningu tohoto onemocnění.
Predikce preeklampsie pomocí jednoho markeru je zatím nereálná. Vyselektovat rizikovou skupinu pro rozvoj preeklampsie umožňuje kombinovaný screening v I. trimestru – zhodnocení anamnézy a rizikových faktorů na straně matky, biofyzikálních parametrů a sérových markerů. U pacientek s pozitivním screeningem má preventivní význam dlouhodobé podávání nízkých dávek antiagregačně působící kyseliny acetylsalicylové. Snaha zvýšit záchyt preeklampsie vedla k přidání dalších markerů do kalkulace rizika. Postupně se ukazuje, že efektivní koncept screeningu by se mohl skládat ze dvou kroků. V prvním kroku (ideálně v I. trimestru) vyselektujeme rizikovou populaci pacientek a včasně zahájíme profylaxi kyselinou acetylsalicylovou. V kroku druhém (v II. nebo III. trimestru) je cílem pomocí vhodné kombinace ukazatelů včas odhalit užší asymptomatickou rizikovou skupinu, která se bude pečlivě sledovat. Časné nasazení terapie a plánování porodu v perinatologickém centru pak přináší lepší výsledky pro matku i plod. Biomarkerem s vysokou prediktivní hodnotou ve II. trimestru je poměr s-Flt-1/PlGF.

KLÍČOVÁ SLOVA

preeklampsie • screening preeklampsie v I. a II.
trimestru • UAD • PAPP • PlGF • s-Flt-1 • s-Flt-1/PlGF

SUMMARY

Bonova, S. Preeclampsia – prediction using biomarkers in II. trimester Preeclampsia (PE) is a serious condition complicating 2 % to 8 % of all pregnancies. Its ethiology has not yet been properly explained. Well accepted is the hypothesis that the cause lies in an impaired placentation occurring throughout the first trimester. This results in decreased perfusion of the uterus, imbalance between proangiogenic and antiangiogenic circulating vascular factors and in endothelial dysfunction. The aim of the scientific research is to explain the pathogenetic mechanisms, identify potential risk factors and specify their use in clinical screening. Many concepts of preeclampsia screening have been assesed. This article provides simple overview of the current options and limits of the preeclampsia screening. The prediction of the disease with a single marker is not currently possible. Combined screening performed during the first trimester allows us to identify pregnant women at higher risk of preeclampsia by assessing their maternal history, maternal risk factors, biophysical parameters and serum markers. The patients at higher risk of developing PE benefit from long-term low prophylactic doses of ASA (acetylsalicylic acid). In order to increase the sensitivity of the screening several other markers have been added into the calculation. The effective screening concept consists of two steps. Firstly, the population of pregnant women at incresead risk of PE is identified (ideally in the first trimester) and the administration of low prophylactic doses of ASA is initiated. In the next step (in the second or the third trimester) we try to detect a smaller asymptomatic sample of pregnant women at increased risk by means of properly chosen markers. Those should be then observed more carefully. Early beginning of administration of acetylsalicylic acid and planning a delivery in perinatologic centre provide better results for both mother and child. A biomarker with a high predictive value in the second trimester is s-Flt-1/PlGF ratio.

KEY WORDS

preeclampsia • preeclampsia screening in I. and II. trimester • UAD • PAPP • PlGF • s-Flt-1 • s-Flt-1/PlGF

Preeklampsie (PE) je závažnou komplikací těhotenství manifestující se v jeho druhé polovině. Je vedoucí příčinou mateřské (diseminovaná intravaskulární koagulace, plicní edém, renální a jaterní selhání, cévní mozková příhoda, abrupce placenty, HELLP syndrom) a perinatální (IUGR, předčasný porod) morbidity a mortality.(1) Prevalence se pohybuje mezi 2–8 % v závislosti na složení populace, enviromentálních a socioekonomických faktorech.(2)

Diagnózu preeklampsie stanovíme, jsou-li současně splněny dvě podmínky, elevace systolického ? 140 mmHg a/nebo diastolického ? 90 mmHg tlaku krve opakovaně alespoň při dvou měřeních v rozmezí čtyř hodin a signifikantní proteinurie ? 300 mg za 24 hodin u těhotné po 20. gestačním týdnu.(3) Klinicky se osvědčila klasifikace PE v závislosti na období manifestace symptomů. Vyžaduje-li stav porod před 34. gestačním týdnem, jedná se o časnou formu (early onset) onemocnění, před 37. týdnem o střední formu (preterm preeclampsia) a po 37. týdnu mluvíme o pozdní formě (late onset) PE. Podle závažnosti klinických symtomů rozlišujeme těžkou PE, která je charakterizována přítomností systolického TK ? 160 mmHg, diastolického TK ? 110 mmHg, proteinurií ? 3 g/24 hodin a mírnou PE jako PE bez přítomnosti předchozích kritérií. Jedinou definitivní terapeutickou metodou PE je v současnosti elektivní porod.(3, 4)

ETIOLOGIE PREEKLAMPSIE

Závažnost daného stavu a omezené terapeutické možnosti pochopitelně vedly ke snahám o objasnění etiologie PE, k identifikaci potenciálních rizikových faktorů a také k terapeutickým intervencím. Faktem však zůstává, že i navzdory enormnímu vědeckému úsilí etiopatogeneze PE na molekulární úrovni nebyla doposud jednoznačně objasněna. Zcela určitě ale souvisí s vývojem placenty, jelikož se symptomy PE mohou objevit také u molární gravidity s afetálním plodovým vejcem s odezněním po porodu placenty.(5) Klíčovou úlohu v procesu vzniku placenty má angiogeneze. Obecně platí, že manifestaci onemocnění předchází dvoustupňový proces. V první polovině gravidity dochází v procesu placentace k inadekvátní invazi buněk trofoblastu do spirálních artérií, a tím k poruše vývoje nízkoodporové uteroplacentární cirkulace. Následně ve druhé polovině gravidity vede vyšší odpor v uteroplacentárním řečišti ke sníženému průtoku krve dělohou, ischémii, k nerovnováze mezi proangiogenními a antiangiogenními působky a k endotelové dysfunkci.(6, 7) Další poznatky také naznačují, že by se mohlo jednat o dvě skupiny onemocnění. Porucha placentace hraje pravděpodobně rozhodující roli při vzniku časné PE, přičemž na vývoji pozdní formy se v různé míře podílejí zejména kardiovaskulární a metabolické rizikové faktory matky.(5) Ačkoli o eklampsii nalézáme zmínky v historických pramenech již v časech Hippokrata, o preeklampsii jako takové se píše až po roce 1896, kdy byla Riva-Roccim popsána auskultační metoda měření systolického krevního tlaku a poté, o dva roky později, Vaquez a Nobecourt popsali vysoký krevní tlak u těhotných s eklampsií. Teprve na konci 19. století byly zformovány diagnostické pilíře preeklampsie – hypertenze, proteinurie, otoky a cefalea.(8) Od té doby vědecké úsilí postupně směřovalo k rozpoznání příčin, rizikových faktorů onemocnění a vypracování algoritmů efektivního screeningu.
Prvně se zjistilo, že u matky existují rizikové a anamnestické faktory, které představují predispozici pro vývoj PE. Řadíme k nim BMI > 35 kg/m2, věk nad 40 let, chronickou hypertenzi, diabetes mellitus, preexistující renální onemocnění, autoimunitní

onemocnění, trombofilní stavy, pozitivní rodinnou anamnézu pro PE, nuliparitu, porod před více než deseti lety, vícečetnou graviditu, použití technik asistované reprodukce, PE v předchozí graviditě, porod mrtvého plodu nebo SGA (small for getational age). Kalkulace rizika založená pouze na vychozím riziku na straně matky má však nízkou senzitivitu (asi 30 %).(3, 9)

DOPPLEROVSKÉ VYŠETŘENÍ UTERINNÍCH ARTÉRIÍ

Obrovským krokem vpřed nejenom v oblasti výzkumu PE byl prudký rozvoj ultrazvukové diagnostiky a vyšetření uteroplacentární cirkulace pomocí dopplerovské velocimetrie. Zvýšenou impedanci v uteroplacentárním řečišti odráží vysoká hodnota UA-PI (pulsatility index uterinní artérie). Jako samostatný prediktor ve II. trimestru má nedostatečnou účinnost (DR – detekční účinnost 42 %, specifita 91 %) a zdá se, že přesnějších výsledků budeme moci dosáhnout kombinací dvou a více parametrů.(10) Měření UA-PI v I. trimestru spolu s anamnézou a měřením středního arteriálního tlaku (MAP) těhotné znamenalo lepší odhad zejména ve skupině časné PE (DR 80 % pro časnou PE, 40 % pro pozdní při falešné pozitivitě [FPR] – 10 %).(3, 9, 10) Přesnost dopplerovského vyšetření uterinních artérií je vyšší ve II. trimestru oproti I. trimestru, proto se předpokládalo, že spolehlivý screening s měřením UA-PI ve II. trimestru bude vyžadovat méně přídatných markerů.(11). Poměrně přesvědčivé výsledky v predikci časné PE doložili Placencia et al. využitím výchozího rizika matky a poměru UA-PI ve II. k I. trimestru (specificita 90 %, senzitivita 100 %).(12)

SÉROVÉ MARKERY

Snaha nadále zvyšovat detekci onemocnění a lepší porozumění patogenetickým pochodům na molekulární úrovni vedly k objevu a objasnění funkce několika sérových proteinů majících význam pro predikci rizika PE. Jeden z prvních byl PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A). Tento glykoprotein je secernován buňkami syncytiotrofoblastu a v pozitivním smyslu reguluje funkci IGF (Insulin like Growth Factor), který je důležitý při vzniku placenty. Kromě toho, že se již více než 20 let používá v rámci I. trimestrálního screeningu fetálních aneuploidií, bylo prokázano, že u pacientek se sníženou sérovou hladinou PAPP-A v I. trimestru je zvýšené riziko pro rozvoj PE, zejména její časné formy.(5, 13) Dalším důležitým markerem je PlGF (Placental like Growth Factor), který je produkován buňkami trofoblastu a má proangiogenní účinek. V cirkulaci pacientek s PE byla prokázana jeho signifikatně snížená hladina již v I. trimestru. Pokles hladiny PlGF je v souhlasu s hypotézou, že porucha placentace a následná ischémie vedou k nerovnováze v produkci angiogenních faktorů ve prospěch anti-angiogenně působících molekul. První kvantitativní metoda detekce PlGF se dostala na trh až v roce 2011.(5) Tímto způsobem se došlo k současnému konceptu kombinovaného screeningu PE. Výpočet rizika je založen na zhodnocení anamnézy a rizikových faktorů na straně matky, měření biofyzikálních parametrů (UA-PI a MAP) a stanovení sérových hladin PAPP-A a PlGF (DR pro časnou formu 93 % vs. pozdní forma 45 % při FPR 5 %). Provádí se mezi 11.+ 0 až 13.+ 6 gestačním týdnem.(3, 10) U pacientek s pozitivním screeningem se zjistilo, že dlouhodobé podávání ASA (kyselina acetylsalicylová) zahájené nejpozději do 16. týdne gravidity má preventivní vliv a znižuje výskyt PE celkově až o 50 %. Nemá preventivní vliv na PE, která se vyvine po 37. gestačním týdnu. Jako bezpečná dávka se doporučuje 100–150 mg ASA denně minimálně do 34. gestačního týdne.(14, 15) Ačkoli máme k dispozici poměrně účinnou a levnou formu prevence vzniku PE, screening PE má stále rezervy, aby spolehlivě a včas dokázal predikovat vznik onemocnění.
Nadále se zkoumá benefit řady dalších biomarkerů. Doposud jich bylo popsáno více než 200, jejich význam pro klinickou praxi bohužel u většiny z nich zatím nebyl prokázán.
V populaci s nízkým rizikem PE má kombinovaný screening v I. trimestru nízkou pozitivní prediktivní hodnotu a pro zvýšení záchytu onemocněni je vhodné ho doplnit screeningem ve II. nebo III. trimestru.
Několik recentních studií sa snažilo prokázat přínos nového biomarkeru sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) a poměru sFlt-1/PlGF. sFlt-1 představuje receptor pro VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor-A). VEGF-A spolu s PlGF jsou klíčovými faktory angiogeneze. Vazbou s-Flt-1 na PlGF dojde k jeho inaktivaci a působí tak nepřímo antiangiogenně. sFlt-1 jako samostatný ukazatel rizika PE selhal a také názory na přídatnou hodnotu s-Flt-1 a poměru s-Flt-1/PlGF v rámci kombinovaného screeningu v I. trimestru se rozcházejí.(3, 16, 17) Zjistilo se, že hodnoty s-Flt-1 a PlGF se jak u fyziologické gravidity, tak u pacientek, které vyvinou PE, mění s časem a rozdíly se prohlubují s gestačním stářím. U pacientek s rozvojem PE před 37. gestačním týdnem byly významně snížené sérové hladiny PlGF přítomné od 11. týdne gravidity, zatímco hladiny s-Flt-1 začaly signifikatně růst ve stejné skupině až od 15. týdne.(16) Jednorázové měření s-Flt-1 a poměru s-Flt-1/PlGF v rámci kombinovaného I. trimestrálního screeningu by bylo proto pravděpodobně nepřínosné. Nedávná studie potvrdila dosavadní hypotézy a poměr s-Flt-1/PlGF se ukázal jako dobrý druhotrimestrální prediktor časné a střední PE.(4) Otázkou ale zůstává, jak nastavit hranici poměru tak, aby screening zachytil co nejvyšší procento rizikových pacientek. V populaci s nízkým rizikem klesá pozitivní prediktivní hodnota testu a velké procento pacientek by bylo falešně pozitivních. Racionálnějším řešením než plošné provádění screeningu s-Flt-1/PlGF v II. trimestru se jeví uplatnit ho u vysokorizikové populace vyselektované pomocí screeningu v I. trimestru.(4) Tyto pacientky je pak vhodné sledovat a v případě hrozících komplikací plánovat terapii a porod v perinatologickém centru. Existují důkazy o tom, že mortalita novorozenců s nízkou porodní hmotností je nižší v zařízeních intenzívní perinatální péče.(5, 18) V predikci rizika pozdní formy PE se s-Flt-1/PlGF ani žádný jiný zatím neosvědčily, což podporuje názor, že na vznik onemocnění mají patologické procesy odehrávající se při vývoji placenty marginální vliv.(1) Předmětem intenzívního výzkumu je řada dalších biomarkerů. Příkladem je práce Yu et al., která se zabývala přínosem aktivinuA a inhibinu-A v screeningu celkové PE v čínské populaci. Kombinací tří biomarkerů (spolu s PlGF) měřených v I. trimestru

a druhotrimestrálního UA-PI se dosáhlo vysoké prediktivní hodnoty (specificita 93 %, senzitivita 80 %). Aby se daný předpoklad potvrdil a mohl být implementován do klinické praxe, jsou nezbytné další práce na větších vzorcích pacientek a také v jiných populacích.(10)

ZÁVĚR

Přestože etiopatogeneze preeklampsie nebyla doposud jednoznačně objasněna, vědecké poznatky naznačují, že se jedná pravděpodobně o dvě skupiny onemocnění. Na vzniku časné PE se z velké části podílí porucha vývoje fetoplacentární jednotky v prvním trimestru, která způsobí nerovnováhu mezi pro- a antiangiogenně působícími faktory a endotelovou dysfunkcí. U pozdní preeklampsie hrají pravděpodobně nemalou roli metabolické a rizikové faktory matky.
Vědecké úsilí dlouho směřovalo k identifikaci rizikových faktorů PE a vypracování efektivního screeningového modelu. V selekci rizikových pacientek se v praxi uplatnil kombinovaný screening, který se provádí plošně v I. trimestru. Při pozitivním výsledku má význam preventivní podávání nízkých dávek ASA minimálně do 34. gestačního týdne. Profylaxe pomocí ASA je levná, bezpečná, dostupná a vede ke snížení výskytu PE o 50 %, zahájí-li se podávání ASA nejpozději do 16. gestačního týdne.
Prvotrimestrální screening je tedy důležitý z hlediska možnosti brzké prevence. Má však v populaci s nízkou prevalencí PE (což je neselektovaná populace těhotných) nízkou pozitivní prediktivní hodnotu (velké procento falešně pozitivních pacientek) a chceme-li zvýšit záchyt PE, je vhodné ho doplnit screeningem ve II. nebo III. trimestru.
Levnou variantou s dobrými výsledky v predikci časné PE se jeví zhodnocení mateřských rizikových faktorů, UA-PI v I. trimestru a poměru UA-PI ve II. trimestru k I. trimestru.
Ze sérových biomarkerů se jako vhodný druhotrimestrální parametr pro predikci rizika časné a střední PE ukázal poměr s-Flt-1/PlGF, měří-li se v populaci s vyšší prevalencí PE (např. rizikové těhotné vyselektované prvotrimestrálním screeningem). Jeho slibný potenciál pro klinickou praxi v detekci časné a střední PE je nutné ověřit především v populacích s vyšší prevalencí PE. Naopak pro pozdní formu PE se zatím neosvědčil poměr s-Flt-1/PlGF ani žádný jiný predikční biomarker. Jednoznačný přínos druhotrimestrálního screeningu spočívá v možnosti časného záchytu rizikových asymptomatických pacientek, v jejich sledování, včasném záchytu hrozících komplikací a v plánování terapie a porodu ve specializovných centrech.
Je možné, že se v příštích letech objeví nové a průlomové důkazy, které by přispěly k pochopení etiopatogeneze onemocnění nebo alespoň posunou současné screeningové možnosti. Ve hře je velké množství potenciálních biomarkerů, jejichž výzkum nadále intenzívně pokračuje.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. PEDROSA, AC., MATIAS, A., et al. Screening for pre-eclampsia: a systematic review of tests combining uterine artery Doppler with other markers. J Perinat Med, 2011, 39, p. 619–635.
2. STEEGERS, EA., VON DADELSZEN, P., DUVEKOT, JJ., et al. Preeclampsia. Lancet, 2010, 376, p. 631–644.
3. CROVETTO, F., FIGUERAS, F., TRIUNFO, S., et al. First semester screening for early and late preeclampsia based on maternal characteristics, biophysical parameters, and angiogenic factors. Prenatal Diagnosis, 2015, 35, p. 183–191.
4. FOREST, JC., THÉRIAULT, S., MASSÉ, J., et al. Soluble Fms-like tyrosine kinase1 to placental growth factor ratio in mid-pregnancy as a predictor of preterm preeclampsia in asymptomatic pregnant women. Clin Chem Lab Med, 2014, 52, p. 1169–1178.
5. MIKAT, B., GELDHAUS, A., WAGNER, N., et al. Early detection of maternal risk for preeclampsia. Obstetrics and Gynecology, 2012, doi:10.5402/2012/172808.
6. ROBERTS, JM., COOPER, DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet, 2001, 357, p. 53–56.
7. REDMAN, CW., SARGENT, IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science, 2005, 308, p. 1592–1594.
8. BELL, MJ. Historical overview of preeclampsia-eclampsia. J Obst Gynecol Neonatal Nurs, 2010, 39, p. 510–518.
9. POON, LC., KAMETAS, NA., et al. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach. J Hum Hyperten, 2010, 24, p. 104–110. 10. POON, LC., KAMETAS, NA., MAIZ, N., et al. First trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension, 2009, 53, p. 812–818.
11. YU, J., SHIXIA, CZ., WU, Y., et al. The study of inhibin A, activin A, placental growth factor and uterine artery Doppler pulsatility index to predict pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011, 37, p. 528–533.
12. PLACENCIA, W., MAIZ, N., POON, LC., et al. Uterine Artery Doppler at 11+0 to 13+6 and 21+0 to 24+6 weeks in prediction of pre-eclampsia. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2008, 32, p. 138–146.
13. AKOLEKAR, R., SYNGELAKI, A., SARQUIS, R., et al. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat Diag, 2011, 28, p. 7–10.
14. ROBERGE, S., VILLA, P., NICOLADES, K., et al. Early administration of low dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systemic review and meta-analysis. Fetal Diagnosis and Therapy, 2012, 31, p. 141–146.
15. BUJOLD, E. Prevention of pre-eclampsia with low-dose aspirin. J Post Med, 2011, 57, p. 89–90.
16. KHALIL, A., MAIZ, N., GARCIA-MANDUJANO, R., et al. Longitudinal changes in maternal serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 in women at increased risk of preeclampsia. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2015. doi: 10.1002/uog.15750.
17. DE VIVO, A., BAVIERA, G., GIORDANO, D., et al. Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand, 2008, 87, p. 837–842.
18. CIFUENTES, J., BRONSTEIN, J., PHIBBS, CS., et al. Mortality in low birth weight infants according to level of neonatal care at hospital of birth. Pediatrics, 2002, 109, p. 745–747.

e-mail: slavomira.bonova@upmd.eu

O autorovi| MUDr. Slavomíra Bónová Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí

Ohodnoťte tento článek!