Přehled metabolických komplikací maligních chorob

Stále se setkáváme s pacientkami, jejichž bolesti byly zhodnoceny jako postmenopauzální osteoporóza či artróza a nebyla jim věnována žádná další diagnostická pozornost, až do okamžiku projevů hyperkalcémie s poruchou vědomí, kdy se teprve zjistí pravá podstata potíží -mnohočetný myelom…

Klíčová slova

syndrom nádorového rozpadu • hyperkalcémie • hyponatrémie • laktátová acidóza

Maligní choroby mohou být spojeny s četnými metabolickými komplikacemi. Snad nejčastější komplikací, kterou musí rozpoznat lékaři nespecializovaných oddělení, je hyperkalcémie.

Stále se setkáváme s pacientkami, jejichž bolesti byly zhodnoceny jako postmenopauzální osteoporóza či artróza a nebyla jim věnována žádná další diagnostická pozornost, až do okamžiku projevů hyperkalcémie s poruchou vědomí, kdy se teprve zjistí pravá podstata potíží -mnohočetný myelom.

Ostatní poruchy, hyponatrémie, hyperamonémie s poruchou vědomí, laktátová acidóza nebo hyperurikémie, vznikají spíše až v průběhu léčby maligní nemoci.

K metabolickým komplikacím by se měly také přiřadit veškeré patologické projevy způsobené monoklonálním imunoglobulinem.

Jejich výčtem bychom přesáhli plánovaný rozsah, a proto je zde neuvádíme; aktuální pohled na tuto část metabolických komplikací lze nalézt v druhém vydání knihy Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, Grada Publishing, 2004.

Hyperurikémie

První sdružení hyperurikémie s nádorem bylo pozorováno již v roce 1870. Zvýšená hladina kyseliny močové je nejčastěji pozorována u hematologických maligních chorob. U solidních nádorů závisí její výskyt na velikosti nádorové hmoty.

Patofyziologie

Hyperurikémie je u onkologických nemocných dána nadprodukcí kyseliny močové jako konečného produktu odbourávání purinových látek buněčného jádra. K odbourávání purinů dochází jednak v důsledku zvýšeného buněčného obratu při nádorovém onemocnění, jednak při rozpadu nádorové tkáně po podání protinádorové léčby, především chemoterapie. Množství kyseliny močové vytvořené v organismu závisí na objemu nádorové tkáně a na citlivosti nádoru k léčbě.

Za normálních okolností jsou dvě třetiny vytvořené kyseliny močové vylučovány ledvinami. Vylučování je podporováno expanzí extracelulární tekutiny a závisí také na acidobazickém stavu, přičemž vylučování klesá při acidóze v důsledku nižší rozpustnosti.

Při pH moče

Klinický obraz je v závažných případech ovládán příznaky urémie. Někteří nemocní mohou mít kolikovitou bolest a mohou vymočit konkrement nebo mít hematurii. V moči bývají krystalky kyseliny močové a v ultrasonografickém obraze můžeme zjistit rozšíření močové pánvičky. U myeloproliferativního syndromu bývá občas pozorována i akutní dnavá artritida.

Léčba

Základem léčby je podávání alopurinolu, syntetického izomeru hypoxantinu. Alopurinol jako inhibitor xantinoxidázy způsobuje blokádu přeměny xantinu na kyselinu močovou. Současně dochází k hromadění hypoxantinu a xantinu, které jsou však o něco rozpustnější a snáze vyloučeny ledvinami.

U hyperurikemických nemocných dochází po perorálním podání alopurinolu k poklesu hladiny kyseliny močové v séru už za 24-48 hodin, ale plný účinek se dostavuje později, někdy až ve druhém týdnu léčby. Efekt je závislý na dávce až do 800 mg/den, přičemž dávku je třeba redukovat u renální insuficience.

Alopurinol zasahuje i do odbourávání 6-merkaptopurinu a azathioprinu, jejichž biologický poločas je při současné léčbě prodloužen, a proto je doporučeno redukovat dávku těchto léků v přítomnosti alopurinolu přibližně na jednu čtvrtinu.

Součástí léčby hyperurikémie u onkologických nemocných je i hydratace a alkalizace moče, které jsou současně prevencí syndromu nádorového rozpadu a jsou popsány u tohoto onemocnění. Alkalizaci moče je možno provádět také pomocí acetazolamidu buď perorálně (Diluran) v dávce dvakrát denně 500 mg, nebo injekčně (Diamox).

Kontraindikací podání tohoto léku je však metabolická acidóza. Při alkalizaci moče je však nutno mít na paměti, že nadměrné zvýšení pH moče, nad hodnotu 7,5, zvyšuje precipitaci fosfátu a bikarbonátu. Novou alternativou léčby je aplikace enzymu rasburikázy, který přeměňuje kyselinu močovou na alantoin.

Syndrom nádorového rozpadu, tumor lysis syndrome

Charakteristika a výskyt

Syndrom nádorového rozpadu vzniká při rychlém rozpadu nádorové tkáně, který je většinou způsoben protinádorovým léčebným zásahem, ale výjimečně k němu může dojít i spontánně.

Projevy syndromu jsou způsobeny náhlým uvolněním nitrobuněčných substancí, zejména kyseliny močové, fosfátu a draslíku, do extracelulárního prostředí a do cirkulace.

Zjednodušeně lze říci, že jej způsobuje velká nálož katabolitů, které nemohou být ledvinami včas vyloučeny z organismu.

Vysoká koncentrace těchto látek je přítomna zejména u nemocných s dehydratací, kdy precipitace v ledvinách může vést až k rozvoji akutního selhání ledvin.

Syndrom nádorového rozpadu je poměrně běžnou příčinou akutního selhání ledvin u onkologických nemocných. Základní rysy syndromu nádorového rozpadu ukazuje Tab. 1. Vedle výše popsané hyperurikémie je významným projevem syndromu nádorového rozpadu vysoká hladina fosfátu v séru.

Fosfát je hlavním intracelulárním aniontem všech buněk. Jeho koncentrace je zvláště vysoká v lymfoblastech, kde dosahuje až čtyřnásobku hodnoty zralých lymfocytů.

Uvolnění fosfátu při masivní nekróze nádorových buněk vede k akutní hyperfosfatémii, jejíž závažnost závisí na funkci ledvin. Funkce ledvin může být porušena již před zahájením protinádorové léčby v důsledku hyperurikémie a urátové nefropatie. Přísun fosfátu do extracelulárního prostředí při rozpadu nádorové tkáně dosahuje až 200 mmol/den.

Fosfát pak při vysoké koncentraci precipituje s vápníkem v měkkých tkáních, přičemž precipitace v ledvinách dále zhoršuje jejich funkci. Kalciofosfátovou depozicí v měkkých tkáních se také obvykle vysvětluje akutní pokles hladiny vápníku v cirkulaci. K precipitaci kalciumfosfátu může navíc docházet také přímo v ledvinných tubulech.

Náhlé uvolnění nitrobuněčného draslíku při rozpadu nádorových buněk vede při porušené funkci ledvin k hyperkalémii, která může nemocného bezprostředně ohrožovat dysrytmií a náhlou smrtí, zvláště při současné hypokalcémii.

I když literatura poprvé zmiňuje syndrom nádorového rozpadu již před více než šedesáti léty, formálně byl syndrom nádorového rozpadu popsán až v roce 1980 Cohenem u nemocných s Burkitovým lymfomem.

Syndrom nádorového rozpadu se vyskytuje zejména u mladších jedinců včetně dětí, jejichž maligní onemocnění je charakterizováno velkou nádorovou hmotou, rychlou obměnou nádorových buněk v buněčném cyklu a vysokou senzitivitou k protinádorové léčbě.

Výskyt však není omezen věkem a je známo mnoho případů i u starších nemocných. S možností syndromu nádorového rozpadu musíme počítat již při úvodním podání protinádorových léků u dosud neléčeného nemocného, přičemž by mohlo jít i o dosud nerozpoznané nebo nediagnostikované onemocnění.

Typicky doprovází syndrom nádorového rozpadu indukční chemoterapii B buněčných neoplazií. Přitom jsou popsány také případy závažných projevů tohoto syndromu po samotné kortikoidní léčbě, a to dokonce i po podání jediné dávky.

Vzhledem k tomu, že kortikoidy jsou často používány obecně i z jiných důvodů, než v rámci chemoterapie, například urgentně při alergii, je nutno u rizikových nemocných počítat s možností syndromu nádorového rozpadu i v těchto případech.

Syndrom nádorového rozpadu byl dokonce zaznamenán i po intratékálním podání metotrexátu u lymfoidní neoplazie, kde uvažovaným mechanismem mohl být systémový efekt léku pomalu uvolňovaného do cirkulace. Syndrom nádorového rozpadu byl popsán také po radioterapii sleziny u nemocného s chronickou lymfatickou leukémií.

Výjimečně může vzniknout i spontánně, bez vlivu protinádorové léčby. Literatura uvádí i případ spontánního syndrom nádorového rozpadu u 83leté ženy s B-buněčnou akutní lymfatickou leukémií.

Vysokodávkovaná chemoterapie může vést k vyšší incidenci syndromu nádorového rozpadu než chemoterapie standardní. Může vzniknout i po přípravném režimu před transplantací krvetvorných buněk, a to i u onemocnění refrakterního na konvenční chemoterapii.

I samotné celotělové ozáření, pokud bylo použito v úvodu přípravného režimu, mělo v některých případech za následek rozvoj těžkého akutního syndromu nádorové lýzy, dokonce i s nutností předčasného ukončení přípravného režimu.

Patofyziologie

Patofyziologie syndromu nádorového rozpadu není zcela jasná. Na jeho vzniku se může podílet nedostatek intravaskulární tekutiny. Tato okolnost je stimulem ke zpětné resorpci kyseliny močové v ledvinách, což přispívá k rozvoji hyperurikémie.

Následně vysoká koncentrace kyseliny močové v relativně kyselém prostředí distálního tubulu ledvin vede k intratubulární precipitaci urátových krystalů, k luminální obstrukci a poklesu glomerulární filtrace.

Syndrom nádorového rozpadu se však může vyvinout i v případech, kdy je sérová hladina kyseliny močové účinně kontrolována alopurinolem, a proto musí přicházet do úvahy i možnost jiné etiologie.

Takovou možností je intratubulární obstrukce xantinovými krystaly, tzv. xantinová nefropatie, nebo i poškození ledvin jinými produkty nádorového rozpadu.

Precipitace kalciumfosfátu je přitom méně pravděpodobná, protože hyperfosfatémie není konstantní příčinou selhání ledvin. V každém případě dnes připouštíme současnou možnost několika faktorů, které mohou hrát úlohu v rozvoji akutního selhání ledvin u syndromu nádorového rozpadu. Rizikové faktory vzniku syndromu nádorového rozpadu ukazuje Tab. 2.

Klinické a laboratorní projevy

Projevy syndromu nádorového rozpadu vznikají typicky za 1-3 dny po zahájení protinádorové léčby. Klinický obraz je nespecifický a zahrnuje celkovou slabost, nechutenství a zvracení, později svalovou slabost, křeče, dysrytmie, duševní změny až zmatenost. Selhání ledvin má často akutní oligoanurickou formu. V některých případech má nemocný i kolikovitou bolest v bederní krajině.

Profylaxe a léčba

Hydratace

Intenzívní intravenózní hydrataci se současným bilancováním příjmu a výdeje tekutin je nutno začít ještě před zahájením protinádorové léčby, případně i 24-48 hodin předem, zvláště u rizikových nemocných.

Je třeba podávat 4-6 litrů roztoků za 24 hodin, což znamená přibližně 200-250 ml každou hodinu. Podáváme střídavě fyziologický roztok a 5% glukózu, ale v mnoha případech je třeba k těmto roztokům podle sérových hladin přidávat draslík, hořčík a vápník.

Monitorování sérových hladin draslíku a jeho případná substituce

Podávání draslíku je podmíněno dostatečnou diurézou a častým monitorováním sérových hladin, protože stále musíme mít na zřeteli riziko hyperkalémie při rozpadu nádoru. Přesto u mnoha nemocných dochází při masivní hydrataci i k poklesu hladiny draslíku, pokud není prováděna jeho substituce.

Podpora diurézy

Podávání diuretik má za cíl udržet objem moče nad hodnotou 3 litry za 24 hodin, což průběžně znamená diurézu přibližně 150 ml/h. Jestliže není hydratací udržen výdej moče nejméně na úrovni 100 ml/h, měl by být podáván furosemid 20-100 mg i. v. opakovaně každých 4-8 hodin nebo manitol 15 g v infúzi v šestihodinových intervalech.

Cílem diuretické léčby je zabránit přetížení organismu tekutinami, pokud výdej zaostává za příjmem tekutin a pokud dochází k nárůstu hmotnosti. Každodenní přesné monitorování tělesné hmotnosti může včas odhalit retenci tekutin a být dobrým vodítkem diuretické podpory.

Alkalizace moče s cílovým pH moče 7,0

Protože kyselina močová se sráží v moči při kyselém pH, je současně s hydratací doporučena alkalizace moče. Ta je většinou prováděna bikarbonátem sodným, přidávaným do infúzí. Iniciálně je doporučena dávka 50100 mmol na každý litr infúzních roztoků.

Alkalizace je skutečně účinná jen v případě, že je pH moče kontinuálně udržováno nad hodnotou 7,0, nejlépe v rozmezí 7,0-7,5. Přitom je třeba mít na zřeteli, že příliš vysoká hodnota pH zvyšuje riziko precipitace fosfátu, který se na rozdíl od kyseliny močové sráží v alkalickém prostředí.

Alkalizace také může zhoršovat hypokalcémii, a proto by mělo být podávání bikarbonátu po úpravě hladiny kyseliny močové v séru přerušeno. Při alkalizaci vyššími dávkami bikarbonátu je třeba sledovat parametry acidobazické rovnováhy, a pokud dochází k alkalóze, je nutno dávku bikarbonátu snížit a moč alkalizovat podáváním acetazolamidu (Diluran).

Blokáda xantinoxidázy alopurinolem

Podávání alopurinolu má zásadní význam. Blokádou posledního stupně metabolického řetězce dochází sice k současnému nahromadění hypoxantinu a xantinu, ale tyto metabolity jsou více rozpustné a snáze vyloučeny než kyselina močová. Alopurinol by měl být podáván preventivně 2-3 dny před zahájením protinádorové léčby.

Úvodní dávka 600-900 mg/den by měla být po 34 dnech redukována na polovinu. Nemocní se závažnější renální insuficiencí mají být léčeni nižšími dávkami, protože alopurinol a jeho aktivní metabolit oxypurinol jsou vylučovány pouze ledvinami, přičemž oxypurinol má dlouhý poločas eliminace z plazmy (18-30 hodin).

Proto také není nutné podávat alopurinol častěji než jednou až dvakrát denně. Příznaky toxicity alopurinolu zahrnují horečku, gastrointestinální potíže a vyrážku. I při účinné blokádě xantinoxidázy a normalizaci urikémie je nutná pokračující hydratace k vyloučení zvýšené nálože xantinu a hypoxantinu a k prevenci xantinové nefropatie.

Rasburikáza – enzym odbourávající kyselinu močovou

Kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů pouze u člověka, zatímco u nižších savců je dále odbourávána účinkem endogenní urátové oxidázy na alantoin. Nová rekombinantní forma urátové oxidázy, enzym rasburikáza (preparát Fasturtec), má proti dříve používané formě tohoto enzymu výhodu méně častého výskytu alergických reakcí.

Rasburikáza je podávána v infúzi v dávce 0,2 mg/kg/den. Účinek se dostavuje velmi rychle, v průměru již za 4 hodiny po podání první dávky, kdy dochází k dramatickému poklesu hladiny kyseliny močové v séru do velmi nízkých hodnot. Stejnou dávku je možno opakovat následující dny.

U nemocných s vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu je možno podat rasburikázu i profylakticky. Je obvykle dobře tolerována, jde však o drahý léčebný postup.

Úprava iontové dysbalance při syndromu nádorového rozpadu

U nemocných s hyperkalémií a hyperfosfatémií je možno podat nitrožilně hypertonickou glukózu s inzulínem, s cílem podpořit transport draslíku a fosforu do intracelulárního prostoru. Resorpci fosfátu z trávicího ústrojí je možno snížit podáváním antacid obsahujících hliník (Maalox 15 ml každé 3 hodiny).

Podávání vápníku

Léčba solemi vápníku je u syndromu nádorového rozpadu zatížena rizikem ukládání precipitátů kalciumfosfátu do měkkých tkáních. K precipitaci těchto minerálů dochází, pokud hodnota kalciofosfátového součinu vypočítaná z hodnot molárních koncentrací vápníku a fosforu v séru, převýší 4,6 mmol/l.

Tato precipitace je pravděpodobně také jednou z příčin poklesu hladiny vápníku v séru při syndromu nádorového rozpadu. Proto by při hyperfosfatémii vápník neměl být podáván, pokud nejsou známky zvýšené neuromuskulární dráždivosti. Hypokalcémie však může při syndromu nádorového rozpadu přetrvávat i po úpravě hyperfosfatémie.

V takovém případě je možno dosáhnout zlepšení podáváním aktivního metabolitu vitamínu D3, kalcitriolu (1,25-dihydroxycholekalciferolu). Pokud však trvá hyperfosfatémie, je i léčba kalcitriolem zatížena rizikem precipitace kalciumfosfátu.

Proto by měla být ve všech případech s vysokým rizikem vzniku syndromu nádorového rozpadu chemoterapie odložena, pokud je to možné, až do dosažení požadované diurézy a alespoň částečné úpravy metabolických abnormalit.

Leukaferéza

U nemocných s akutní leukémií s výraznou leukocytózou, kde předpokládáme přítomnost velké nádorové hmoty a kde je plánováno podání chemoterapie, může být účinnou prevencí syndromu nádorového rozpadu a akutního selhání ledvin provedení leukaferézy ještě před zahájením chemoterapie.

Leukaferézu je obvykle nutno opakovat a kombinovat s cytoredukční dávkou cytostatika (hydroxyurea). Úspěšnou cytoredukcí může být výrazně sníženo riziko vzniku syndrom nádorového rozpadu.

Akutní hemodialýza

Pokud přes výše uvedená opatření dojde k rozvoji těžké metabolické poruchy, je obvykle nezbytné provést neprodleně akutní hemodialýzu. Indikací k hemodialýze může být závažná hyperfosfatémie přesahující hranici 3,2 mmol/l nebo hyperkalémie.

Ani opakovaná intermitentní hemodialýza prováděná po 12-24 hodinách nemusí však být dostatečným řešením pro návratné život ohrožující hyperkalémie, vznikající krátce po jejím přerušení. V těchto případech je dnes alternativou vysokoprůtočná kontinuální venovenózní hemodialýza (continuous venovenous hemodialysis, CVVHD).

Monitorování léčby syndromu nádorového rozpadu

Vývoj metabolických změn u syndromu nádorového rozpadu může být nečekaně rychlý až dramatický. U rizikových nemocných je zcela nezbytné včasné zahájení preventivních opatření a důsledné monitorování vnitřního prostředí.

Hladiny vápníku, fosforu, kyseliny močové a dusíkatých látek v séru musí být sledovány minimálně jedenkrát denně, zatímco hladina draslíku často i v kratších intervalech. U rizikových nemocných s rozvojem syndromu nádorové lýzy je doporučeno laboratorní monitorování dokonce po osmi hodinách.

Rychlá a trvající normalizace sérového fosfátu a kyseliny močové je nutná pro rychlou úpravu renálních funkcí. V rámci hydratace s alkalizací je nutno opakovaně několikrát denně kontrolovat pH moče tak, aby bylo co nejrychleji dosaženo požadovaného pH 7,07,5 a toto pH udrženo po celou dobu zvýšené urikémie.

Prognóza

Závažnost syndromu nádorového rozpadu u nemocných s nádory může být různá, od metabolické poruchy korigovatelné obvyklou léčbou, až po závažný, život ohrožující stav. Akutní selhání ledvin sdružené se syndromem nádorového rozpadu je většinou reverzibilní, někdy však vyžaduje hemodialyzační léčbu.

Rozvinutý syndrom končí i dnes, přes uvedené pokroky v léčbě, nejednou fatálně. O to významnější je včas na možnost této komplikace myslet. Důsledně prováděná preventivní opatření významně snižují výskyt syndromu nádorového rozpadu u rizikových nemocných, ale je nutno zvláště zdůraznit, že ani optimální prevence zcela nezabraní vzniku této komplikace.

U každého nemocného s vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu, zejména je-li přítomna snížená funkce ledvin, je proto nutno vedle včas zahájené prevence zodpovědně stanovit plán protinádorové léčby s ohledem na metabolickou situaci nemocného.

Takový postup je o to významnější, že syndrom nádorového rozpadu hrozí zejména u nemocných s vysoce senzitivním, a tedy potenciálně úspěšně léčitelným onemocněním.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je ve spojení s maligním onemocněním závažnou metabolickou poruchou. Vyskytuje se především u hemoblastóz a její přítomnost pro nemocného často znamená špatnou prognózu.

Patofyziologie

Jedná se o metabolickou acidózou, která je charakteristická zvýšenou hladinou laktátu v plazmě. Poprvé byla popsána v roce 1961 a podle později přijatého dělení rozeznáváme typ A, spojený s nedostatečnou dodávkou kyslíku tkáním, především při tkáňové hypoperfúzi, a typ B, bez zřejmé poruchy zásobení tkání kyslíkem.

U nemocných s maligními chorobami může vzniknout typ B laktátové acidózy, protože nádorové buňky produkují laktát v důsledku převažujícího anaerobního metabolismu. Literárně přijatým kritériem laktátové acidózy je vzestup hladiny laktátu nad 5 mmol/l (při normální hodnotě do 2 mmol/l) se současným poklesem pH pod 7,35.

Jde o acidózu se zvýšenou hodnotou aniontové mezery: anion gap = Na+ – (Cl- + bikarbonát-) Normální hodnota aniontové mezery se podle uvedeného zjednodušeného vzorce pohybuje kolem 10 mmol/l.

Pro závažnou poruchu svědčí až výrazněji zvýšená hodnota nad 20 mmol/l. Zvýšený anion gap může být jedinou zřetelnou známkou laktátové acidózy v laboratorním obraze u případů s normálním pH.

Vysvětlení, proč v některých případech vzniká u nemocných se zhoubnými nádory laktátová acidóza, není dosud uspokojivé. Zvýšená produkce laktátu je charakteristickým rysem nádorových buněk. Vzniká v důsledku převažující anaerobní glykolýzy, která je dána enzymatickou výbavou těchto buněk.

O tom, zda vznikne laktátová acidóza, však zdaleka nerozhoduje pouze tvorba laktátu, ale také jeho metabolismus, k němuž dochází především v játrech a ledvinách.

Zvláště jaterní rezerva ve schopnosti metabolizovat laktát je značná. Proto nepřekvapuje, že většina dosud popsaných nemocných se závažnou laktátovou acidózou u maligních chorob měla současně těžkou poruchu jaterních funkcí.

Výskyt a charakteristika

Laktátová acidóza bez zjistitelné tkáňové hypoxie byla opakovaně popsána u nemocných s leukémií. Většinou se jedná o aktivní onkologické onemocnění se současným postižením jater a v mnoha případech i s postižením ledvin a jejich zvětšením.

Výskyt této metabolické poruchy u onkologických nemocných je vzácný, v literatuře se objevují spíše jen kazuistiky a ve většině případů se jedná o případy hemoblastóz. Hladiny laktátu u popsaných případů dosahovaly vysokých hodnot až 30-40 mmol/l a korelovaly s procentuálním podílem blastů v kostní dřeni. S úspěšnou cytostatickou léčbou docházelo v remisi hematologického onemocnění k úpravě acidobazického stavu k normě.

V některých případech může být acidóza chronická a může přetrvávat po řadu měsíců. Přitom je často relativně dobře tolerována a projevuje se jen mírnou hyperventilací, únavou a nevolností. Léčba může být ambulantní, i když hodnoty laktátu v séru bývají dosti vysoké.

Klinické projevy a laboratorní obraz

Klinickými projevy laktátové acidózy jsou malátnost, nechutenství, zvracení, dezorientace, oběhová nestabilita a hyperventilace s Kussmaulovým dýcháním. Těžká acidémie má závažný dopad na funkci kardiovaskulárního ústrojí. V laboratorním obraze je na rozdíl od ostatních typů metabolické acidózy zajímavým nálezem chybění hyperkalémie.

Je to pravděpodobně způsobeno snadným vstupem laktátu do buněk spolu s kationtem vodíku, takže nedochází k současnému vytlačování iontů kalia z buňky do extracelulárního prostředí. Několik popsaných případů laktátové acidózy u nemocných s leukémií mělo dokonce vleklou hypokalémii.

Léčba laktátové acidózy

Léčba této metabolické poruchy je obecně kontroverzní, protože podávání bikarbonátu má nepříznivý vliv na tkáňovou oxygenaci a může vést k dalšímu vzestupu laktátu v krvi. Zdá se, že toto riziko se současným zhoršením acidózy hrozí zejména nemocným s tkáňovou hypoxií. U těžké acidémie se přes uvedené problémy bez aplikace bikarbonátu často neobejdeme.

Cílem léčby je snížit hyperventilaci u nemocného s Kussmaulovým dýcháním, zmírnit jeho únavnost, zabránit poklesu arteriálního pH pod 7,2 a zlepšit funkci srdce. Laktátová acidóza je charakteristická vysokými nároky na dodávku bikarbonátu, protože významná tvorba laktátu může přetrvávat i při aplikaci alkalizační léčby.

Nemocným s akutní leukémií bylo nutno podávat dávky 200-300 mmol bikarbonátu denně, ale i dávky podstatně vyšší, které již ohrožují nemocného nadměrným přívodem sodíku a možností vzniku letální hyperosmolality. K prevenci oběhového přetížení jsou tudíž často nutná kličková diuretika.

Přes popsané problémy může však zřejmě být podáváním bikarbonátu zmírněn negativní vliv acidémie na funkci kardiovaskulárního aparátu, což umožní jako dočasné opatření nástup specifického účinku cytostatické léčby.

Ve většině popsaných případů byla účinnou terapií právě úspěšná cytostatická léčba, i když časté relapsy leukémie se většinou znovu projevovaly návratem laktátové acidózy.

V některých případech se i u nemocného s nádorem může vyvinout laktátová acidóza z deficitu vitamínu B1, a ta potom promptně reaguje na léčbu vysokými dávkami tohoto vitamínu (thiamin 600 mg/den).

Zajímavou a stále diskutovanou možností léčby laktátové acidózy je podávání acetátu na místo bikarbonátu anebo aplikace dichloracetátu. Ten působí aktivaci enzymu pyruvátdehydrogenázy a podporuje tak utilizaci laktátu a snížení jeho hladiny.

Laktátová acidóza u maligních onemocnění je potenciálně fatální poruchou metabolismu, která musí být zvažována u každé nejasné acidózy. Korekce této metabolické poruchy umožní podání účinné cytostatické léčby, která je v současné době jedinou potenciálně kurabilní metodou laktátové acidózy onkologických nemocných.

Hyperamonémie

Hyperamonémie je poměrně vzácná metabolická porucha, která se vyskytuje především u nemocných s hematologickými maligními chorobami, zejména po podání intenzívní chemoterapie. Často byla popsána u mnohočetného myelomu.

Vznik hyperamonémie je dáván do souvislosti s použitím některých cytoredukčních léků, zvláště asparaginázy. Po transplantaci krvetvorných buněk je udávána incidence hyperamonémie 0,5-1 % s výskytem především v období febrilní neutropenie.

Patofyziologicky mohou ke zvýšené produkci amoniaku v organismu přispívat závažná infekce, gastrointestinální krvácení a také metabolismus leukemických buněk.

Nemocní mají známky zvýšeného intrakraniálního tlaku s otokem astrocytů, který vzniká buď v důsledku přímého toxického vlivu amoniaku, nebo z nahromadění glutaminu v astrocytech působením enzymu glutaminsyntetázy.

U nemocných s mnohočetným myelomem nebo plazmacelulární leukémií je hyperamonémie obvykle známkou aktivity choroby. V séru těchto nemocných mohou být abnormality spektra aminokyselin a současně bývají přítomny známky srdečního selhávání s vysokým minutovým objemem a nízkou periferní cévní rezistencí.

Všechny tyto změny odpovídají progresi plazmacelulární leukémie a ustupují po intenzívní chemoterapii spolu s redukcí počtu plazmatických buněk.

Syndrom idiopatické hyperamonémie je charakterizován vysokou hladinou amoniaku v séru, která vzniká bez příznaků jaterního selhávání. Často je u těchto nemocných současně přítomna hyperventilace a respirační alkalóza.

Závažná hyperamonémie dosahuje nejméně dvojnásobku horní hranice normálních hodnot a může být také provázena klinickými neurologickými projevy, jako jsou závratě, duševní změny, zmatenost, křeče, porucha vědomí až kóma.

Na hyperamonémii je třeba myslet především v případě nevysvětlitelné náhlé změny duševního stavu a vzniku neurologických příznaků, při současné respirační alkalóze u nemocného po intenzívní chemoterapii.

Zjistíme výrazně zvýšenou hladinu amoniaku v séru při nepřítomnosti jaterního selhávání a stav často progreduje do nezvládnutelného kómatu a smrti. U nemocných s mírnějším průběhem může idiopatická hyperamonémie recidivovat.

Léčba hyperamonémie

Nezbytná je včasná diagnóza a neprodlené zahájení léčby, protože neurologický stav nemocného se zpravidla rychle zhoršuje. Snížení dietního přívodu dusíku je třeba doplnit dodávkou glukózy ke zmírnění katabolismu endogenních bílkovin.

Střevní produkci amoniaku je možno snížit podáváním laktulózy a nevstřebatelných antibiotik (neomycin, rifaximin) a také prevencí a léčbou gastrointestinálního krvácení.

Respirační alkalóza může vyžadovat endotracheální intubaci a řízenou ventilaci, protože při fyziologickém pH je amoniak ionizován na amonný kationt NH4+, který je relativně nerozpustný v tucích.

L-karnitin v dávce 50 mg/kg/den zlepšuje mitochondriální respiraci a v jaterní buňce tím zvyšuje dostupnost adenozintrifosfátu.

Lepším využitím energie v játrech tak karnitin přispívá ke zvýšené produkci močoviny namísto amoniaku. V závažných případech hyperamonémie je účinné neprodlené zahájení hemodialýzy. Látky, které vyvazují amoniak, jako jsou benzoát sodný nebo fenylacetát sodný, u nás nejsou pro léčebné použití k dispozici.

Prognóza

Mortalita syndromu idiopatické hyperamonémie převyšuje 50 %, ale včas zahájená konzervativní léčba může vést k úplné úpravě stavu nemocného.

Hyponatrémie

Hyponatrémie je u onkologických nemocných o něco častější než u nenádorových pacientů. Neléčená hyponatrémie je potenciálně fatální metabolická porucha, především vzhledem k riziku vzniku mozkového edému.

Na pomalu se vyvíjející hyponatrémii se mozková tkáň adaptuje únikem intracelulárních iontů a posléze i organických osmoticky aktivních látek, především aminokyselin, čímž se snižuje intracelulární edém. Proto může být hyponatrémie přítomna i bez příznaků, někdy dlouhodobě, dokonce i po léta.

Charakteristika hlavních typů hyponatrémie

Hyponatrémie se zvýšeným celotělovým obsahem sodíku a vody, tedy hypervolemická hyponatrémie, je vůbec nejčastější metabolickou poruchou onkologických nemocných.

Klinicky je charakterizována periferními otoky nebo ascitem, které vznikají v důsledku snížení efektivního plazmatického objemu z různých příčin, jako jsou pokročilá postižení jater, těžká hypoalbuminémie, tumorózní žilní obstrukce nebo městnavé srdeční selhávání.

Takový edematózní stav je laboratorně charakterizován retencí sodíku v organismu (močová koncentrace Na+ 400 mosm/kg). Hyponatrémie zde vzniká disproporcionální akumulací vody při příjmu hypotonických tekutin.

Jiný typ hyponatrémie může také vzniknout u hypovolemických stavů při ztrátách tekutin z organismu, ať již je příčina renální nebo extrarenální. U onkologických pacientů se relativně častěji než u neonkologických vyskytuje euvolemická hyponatrémie při tzv. syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (ADH), pro kterou je charakteristická jak nepřítomnost otoků, tak i chybění ztrát tekutin.

Diagnostický algoritmus u hyponatrémie ukazuje Obr. 1.

Při zjištění hyponatrémie by vždy mělo následovat vyšetření osmolality séra. Nízká osmolalita svědčí pro hypotonickou hyponatrémii, jejíž rozdělení uvádí Tab. 3.

Zvýšená osmolalita při hyponatrémii může být způsobena přítomností částic nepronikajících přes buněčnou membránu, jako jsou molekuly glukózy nebo manitolu. Hyponatrémie je pak způsobena přesunem tekutin z intracelulárního do hypertonického extracelulárního prostoru.

Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, SIADH

Zvláštní pozornost u nemocných s nádory zasluhuje syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH).

Tento syndrom byl poprvé popsán v roce 1957 (Schwartz a spol.) u dvou pacientů s plicním nádorem. V dalších letech byl opakovaně pozorován u různých zhoubných i nezhoubných chorob, zejména při postižení centrálního nervového systému a nebo nitrohrudních orgánů.

Výskyt syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu

U onkologických nemocných se syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormomu vyskytuje průměrně ve 2 % případů, nejčastěji u plicních nádorů (10 %), zejména u malobuněčného typu a při metastazování do mozku. Až u 40 % nemocných s malobuněčným plicním nádorem je možno prokázat subklinickou manifestaci tohoto syndromu při zátěži tekutinami.

Popisován je také u nádoru slinivky břišní, prostaty, jícnu, tlustého střeva, maligních lymfomů a dalších nádorů. Vedle toho může SIADH vzniknout v důsledku léčby některými cytostatiky, psychofarmaky a vzácně i dalšími léky.

Význam přítomnosti syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu pro prognózu nemocného není jednoznačný, ale jeho manifestace v průběhu nádorového onemocnění obvykle znamená progresi choroby.

Diagnóza syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu

Na tento syndrom je třeba myslet u každé hyponatrémie s nízkou osmolalitou séra, pokud je takový nález přítomný u nemocného bez zjevné dehydratace a bez větších otoků, tedy s normálním objemem extracelulární tekutiny.

Většina nemocných však má mírnou expanzi intravaskulárního objemu, čemuž odpovídají nízké hodnoty močoviny a kyseliny močové v séru.

Při vyšetření moče zjišťujeme vzhledem k séru relativně vysokou osmolalitu. Nepřiměřeně velká ztráta sodíku ukazuje, že nemocný není schopen tvořit dostatečně hypotonickou moč, a tím není schopen vyloučit přebytečnou vodu.

Přitom nehledě na hyponatrémii pokračuje ztráta sodíku močí, která v podstatě kopíruje příjem sodíku, takže jeho bilance zůstává zachována a nemocný nemá otoky.

Diagnostická kritéria syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu se v průběhu posledních tří desetiletí nezměnila (Tab. 4). Hyponatrémie je nejčastěji způsobena patologicky zvýšenou produkcí ADH, která pokračuje nepřiměřeně, a to i navzdory nízké osmolalitě séra. Samotná nadprodukce ADH však nedostačuje pro vznik syndromu, protože jeho další podmínkou je příjem vody.

Zdá se, že na symptomatologii syndromu se v některých případech podílí i zvýšená produkce atriálního natriuretického peptidu. Stanovení hormonálních hladin pro diagnostiku však není příliš praktické a není podmínkou k průkazu tohoto syndromu.

Léky indukovaný syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu

Léky indukovaný syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu je dobře znám při léčbě některými cytostatiky. Vinkristin pravděpodobně ovlivňuje uvolňování ADH svým neurotoxickým působením na hypotalamus.

Antidiuretický efekt cyklofosfamidu se vyskytuje především po vysokých dávkách léku, je potencován doprovodným hydratačním režimem a byl popsán i u nemocných po myeloablativní cytostatické přípravě před transplantací krvetvorných buněk.

Klinické projevy hyponatrémie

Projevy hyponatrémie závisí na stupni snížení osmolality a jsou tím výraznější, čím rychleji metabolická porucha vzniká. Hlavními příznaky rychlého poklesu natrémie pod 125 mmol/l jsou nauzea a malátnost.

Při dalším poklesu se objevují bolesti hlavy, netečnost a obluzení a při rychlém poklesu natrémie pod 115 mmol/l může dojít až k záchvatům bezvědomí a rozvoji kómatu.

Závažné příznaky jsou přítomny téměř vždy při poklesu natrémie pod 105 mmol/l. Ženy jsou náchylnější k trvalým neurologickým poruchám a případně i ke smrti. Déletrvající hyponatrémie u adaptovaného nemocného může být bez příznaků.

Léčba hyponatrémie

U hypovolemické hyponatrémie většinou postačuje úprava objemu extracelulární tekutiny podáváním infúzí fyziologického roztoku. Léčba hypervolemické hyponatrémie u nemocných s otoky spočívá především v omezení přívodu soli i vody a podávání kličkových diuretik. Dlouhodobý úspěch léčby však v těchto případech závisí především na možnosti ovlivnění základní poruchy.

Nemocní se symptomatickou hyponatrémií a zředěnou močí (osmolalita

Léčba hyponatrémie při syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu závisí na vyvolávající příčině. Polékové obtíže ustupují po vysazení příslušného léku, zatímco u syndromu způsobeného nádorem je dlouhodobě účinná pouze úspěšná protinádorová léčba. U mozkových metastáz může pomoci radioterapie nebo terapie kortikosteroidy.

Nemocní se závažnými příznaky při hyponatrémii u syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, kteří mají relativně koncentrovanou moč (osmolalita > 200 mosm/l) s klinickou euvolémií nebo lehkou hypervolémií, vyžadují infúzi hypertonického 3 % roztoku chloridu sodného, obvykle v kombinaci s furosemidem.

Koncentrovaný 3 % roztok NaCl je možno připravit v lékárně nebo i na nemocničním oddělení smícháním 230 ml injekčního 10% roztoku chloridu sodného a 770 ml fyziologického roztoku.

Při léčbě SIADH je totiž nutno brát do úvahy, že samotná infúze fyziologického roztoku, i když má vyšší koncentraci sodíku než plazma nemocného, může paradoxně dále zhoršit hyponatrémii, protože podaný sodík je snadno vyloučen, ale voda je zadržena.

Proto může být fyziologický roztok podán nemocnému se syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu pouze spolu s kličkovým diuretikem, které usnadní vyloučení vody narušením dřeňového osmotického gradientu, zatímco thiazidová diuretika jsou zde kontraindikována.

Diuréza indukovaná furosemidem přispívá k léčbě hyponatrémie, protože koncentrace sodíku v moči je pak přibližně poloviční proti koncentraci fyziologického roztoku.

U nemocných se SIADH s mírnými příznaky je klasickým postupem restrikce veškerých tekutin na 500 ml/den, která omezí objem moče a ztráty sodíku a současně zabrání zředění extracelulární tekutiny příjmem hypotonických tekutin.

U asymptomatických jedinců s hyponatrémií při syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu je základním léčebným opatřením omezení přívodu tekutin na 500-1000 ml/den, většinou méně než 800 ml/den.

Pokud u ambulantního pacienta nelze spoléhat na dodržení restrikce tekutin, je vhodné a jistější doporučit současné podávání furosemidu.

Rychlost úpravy hyponatrémie

Velká pozornost musí být věnována rychlosti úpravy hyponatrémie. Příliš agresivní úprava může vést ke katastrofálnímu zhoršení stavu nemocného, které je podmíněno osmotickým demyelinizačním syndromem, obvykle s maximem změn v oblasti mozečkového mostu (centrální pontinní myelinóza).

Tato porucha hrozí především při rychlé korekci chronické hyponatrémie, na kterou již je mozková tkáň adaptována.

Rychlost úpravy hyponatrémie se stává naléhavou především u symptomatické poruchy nebo u těžké hyponatrémie (hrozí především při korekci dlouhotrvající hyponatrémie (> 48 hodin);

* ke zmírnění příznaků otoku mozku je většinou dostačující relativně malý iniciální vzestup hladiny sérového sodíku (zvýšení již o 5-6 mmol/l původní hodnoty);

* většina případů otoku mozku vznikla po úpravě natrémie přesahující 12 mmol/l/ den;

* korekce poruchy je naléhavá pouze u hyponatrémie se závažnými klinickými příznaky.

Na základě výše uvedených poznatků je u nemocného se závažnými příznaky mozkového edému v prvních hodinách léčby možná rychlejší úprava natrémie, celkově až o 8 mmol/l, přičemž žádnou hodinu nelze překročit rychlost úpravy o více než 2 mmol/l a navíc vždy po dosažení hladiny sérového natria 120 mmol/l další úpravu zpomalujeme.

U chronické symptomatické hyponatrémie, ale také u poruchy neznámé doby trvání je doporučena velmi opatrná korekce hladiny sodíku v séru maximálně o 0,5 mmol/l/h.

Při akutní symptomatické hyponatrémii, která se nerozvíjí déle než 48 hodin, je možno korigovat hladinu sodíku o něco rychleji, v průměru za každou hodinu o 1 mmol/l.

Za úvodních 12 hodin je možno zvýšit natrémii až o 15 mmol/l a za 48 hodin o 25 mmol/l, ale rychlost úpravy za kteroukoliv hodinu by ani u akutní poruchy neměla být vyšší než o 2,0 mmol/l.

K dosažení rovnoměrné postupné korekce hyponatrémie je optimálním postupem kontinuální podávání infúzních roztoků chloridu sodného pomocí infúzní pumpy. Nastavenou rychlost infúze je přitom možno snadno upravovat podle laboratorních kontrol prováděných ve 12-24hodinových intervalech.

Současně s korekcí hyponatrémie je třeba korigovat i průvodní hypokalémii, k níž dochází v souvislosti s předcházející ztrátou intracelulárních solí.

Farmakologická léčba syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu

V léčbě SIADH jsou také používány léky navozující rezistenci sběrného kanálku ledvin k ADH, z nichž nejúčinnější je tetracyklinový derivát demeclocyklin.

Vyvolává nefrogenní diabetes insipidus, jeho efekt je konstantní v závislosti na dávce, nevyžaduje současnou restrikci tekutin, vede ke vzestupu natrémie nad 130 mmol/l během 3 dnů a jeho účinek na distální tubulus ledvin je plně reverzibilní.

Používá se v denní dávce 600-1200 mg rozdělené do 2-4 dávek. Má málo nežádoucích účinků, ale po vyšší dávce může být nefrotoxický. U nás však demeclocyklin není registrován.

Alternativou demeclocyklinu je použití soli lithia s podobným efektem na distální tubulus ledvin. Vzhledem k individuálním rozdílům resorpce je nutné monitorování sérových hladin se snahou dosáhnout terapeutického rozmezí 0,3-1,3 mmol/l.

Jinou možností je vyvolání osmotické diurézy perorálním podáním močoviny v jednotlivé dávce 30 g rozpuštěné ve sklenici vody spolu s antacidem.

Hyperkalcémie

Definice a výskyt

Hyperkalcémie je biochemický termín pro sérovou hladinu vápníku přesahující horní fyziologickou hranici 2,7 mmol/l. Termínem hyperkalcemický syndrom je pak označován komplex příznaků doprovázejících patologické zvýšení kalcémie.

Hyperkalcémie se vyskytuje u 10-20 % onkologických pacientů v různých fázích vývoje nádoru, i když častěji doprovází pokročilé onemocnění.

Může jít jak o solidní nádory, zejména karcinom prsu (vyšší kalcémii má v průběhu onemocnění 30-40 % pacientek), nemalobuněčný nádor plic, nádory hlavy a krku a karcinom ledvin, tak o hematologické malignity, zvláště mnohočetný myelom (20-40 % nemocných) a méně často i non-hodginský lymfom nebo leukémii. Hyperkalcémie je vzácná u tumorů trávicího ústrojí. Nádorová etiologie tvoří 40 % všech případů akutní hyperkalcémie léčených v nemocnici.

Patofyziologická podstata hyperkalcemického syndromu

Ke zvýšení hladiny vápníku může u onkologických nemocných dojít dvěma různými způsoby, a to přímou destrukcí kosti při jejím postižení nádorem nebo systémovým působením humorálních faktorů, produkovaných nádorovými buňkami.

Nejvýznamnějším mediátorem je protein podobný parathormonu (parathormon-related protein, PTH-rP), zvaný též parathormone related hormone, který je převažující příčinou hyperkalcémie u mnoha nemocných, včetně některých pacientů s kostními metastázami.

Tento protein je s parathormonem částečně homologní, může obsazovat jeho receptor a napodobovat tak účinky parathormonu. Při laboratorním vyšetření však není imunoesejí vzhledem k odlišné struktuře stanoven, takže nemocní s nádorovou hyperkalcémií mají paradoxně nízké nebo nedetekovatelné hladiny parathormonu.

U většiny pacientů s hyperkalcémií při solidním nádoru je však možno specifickým vyšetřením prokázat vysoké hladiny cirkulujícího PTH-rP.

Dalšími humorálními faktory v patogenezi nádorové hyperkalcémie mohou být cytokiny stimulující činnost osteoklastů nebo hydroxyláza dihydroxycholekalciferolu, která vede k nadprodukci aktivní formy vitamínu D3. Zvýšené hladiny kalcitriolu se vyskytují zvláště při hyperkalcémii u maligního lymfomu.

Pro vznik příznaků hyperkalcémie je rozhodující hladina volné frakce ionizovaného vápníku. Obvykle však vyšetřujeme celkovou hladinu vápníku v séru, včetně jeho frakce vázané na bílkoviny. Protože vápník je významně vázán na albumin, je u nemocných s hypalbuminémií nutná korekce celkové hladiny vápníku na obvyklou průměrnou hladinu albuminu, pokud nelze ionizované kalcium měřit přímo.

Při korekci zvyšujeme kalcémii o 0,2 mmol/l na každých 10 g albuminu, které v litru séra chybí do průměrné hodnoty 40 g/l. Pokud například u nemocného s albuminémií 20 g/l zjistíme celkovou kalcémii 2,5 mmol/l, je nutno ji korigovat o 0,4 mmol/l, tedy na 2,9 mmol/l.

Z uvedeného příkladu je zřejmé, že pokud neprovádíme korekci kalcémie u nemocných s nízkou hladinou albuminu, uniká část nemocných s faktickou hyperkalcémií diagnóze, a tím i léčbě.

Naopak u nemocných s vysokou hladinou bílkovin v séru nemusí být zvýšená celková kalcémie závažným nálezem. Tak je tomu i ve vzácných případech nemocných, kteří mají v séru přítomnou s nádorem související patologickou bílkovinu, která váže vápník, a vyšší celková kalcémie pak nemusí být provázena zvýšením ionizované frakce ani příznaky hyperkalcémie.

Vysoká hladina sérového vápníku působí tubulární poruchu ledvin s vysokými ztrátami vody i elektrolytů. Na depleci sodíku a výrazném snížení objemu extracelulární tekutiny se současně podílejí gastrointestinální příznaky.

Kalcémie dále narůstá v důsledku zvýšené reabsorpce vápníku v proximálním tubulu ledvin působením PTHrP a v důsledku poklesu glomerulární filtrace z prerenálních důvodů.

Zvýšené vstřebávání vápníku ve střevě je méně významným faktorem hyperkalcémie sdružené s maligním nádorem a uplatňuje se nejspíše u nemocných se zvýšenou hladinou kalcitriolu.

Příznaky hyperkalcémie

Hyperkalcémie sdružená s nádorem je provázena klinickými příznaky již při relativně nižších sérových hladinách vápníku, než je tomu u primárního hyperparatyreoidismu.

Při hodnotách kalcémie v rozmezí 2,83,5 mmol/l jsou obvykle přítomny gastrointestinální a ledvinové příznaky, zatímco neuropsychické příznaky se manifestují spíše až při kalcémii přesahující 3,5 mmol/l.

U velmi těžké hyperkalcémie nad 4,0 mmol/l hrozí akutní selhání ledvin, srdeční arytmie, kóma, a pokud je tento stav nerozpoznán a neléčen, končí zpravidla fatálně.

Hyperkalcemický syndrom se projevuje dominantně ledvinovými a dále pak střevními, neuropsychickými a srdečními symptomy. Z didaktických důvodů přiblížíme jednotlivé příznaky a pak je shrneme do Tab. 5.

Ledvinové příznaky

Hyperkalcémie poškodí koncentrační schopnost ledvin (ledviny nereagují na antidiuretický hormon), z čehož plyne velmi výrazná polyurie jako při diabetes insipidus (velmi těžká dehydratace) a polydipsie, pokud není blokována zvracením. Zvýšený příjem tekutin vyvolaný pocitem žízně nestačí uhradit ztráty tekutin a solí. Výsledkem je dehydratace, hypokalémie a prerenální selhání ledvin.

Střevní příznaky

Dominuje nevolnost, nechuť k jídlu, zácpa, případně zvracení. Hyperkalcémie může zvýšit tvorbu žaludečních šťáv, zřejmě vlivem zvýšené tvorby gastrinu. Akutní pankreatitida je méně častým důsledkem hyperkalcémie. Chronická hyperkalcémie může způsobit extracelulární depozita precipitátů kalcia a vyvolat akutní pankreatitidu.

Neuropsychické příznaky

Celkové zpomalení nervových dějů. Únava a hyporeflexie může vyústit do somnolence a kómatu. Při pomalém vzestupu kalcémie se objevuje změna nálady, zmatenost, deprese. Může dojít k manifestaci psychózy. Ústup neurologických příznaků probíhá mnohem pomaleji než normalizace kalcémie.

Srdeční příznaky

Kalciofosfátová precipitace v měkkých tkáních se může manifestovat jako akutní pankreatitida. Hyperkalcémie může zvýšit tvorbu žaludečních šťáv, zřejmě vlivem zvýšené tvorby gastrinu.

V kardiovaskulárním systému způsobuje hyperkalcémie vzestup diastolického tlaku, zvýšení kontraktility myokardu a zkrácení systoly. Charakteristickým znakem na EKG je zkrácení intervalu QT i QTc. Hyperkalcémie potencuje účinek digitalisu, a proto je podávání digoxinu těmto nemocným relativně kontraindikováno.

Diferenciální diagnóza hyperkalcémie

Příznaky hyperkalcémie jsou nespecifické a mohou se krýt s příznaky maligního onemocnění i s nežádoucími účinky protinádorové léčby (Obr. 2) .

Nechuť k jídlu, nevolnost a zvracení způsobené hyperkalcémií mohou být mylně pokládány za následek chemoterapie. Neurologické příznaky při hyperkalcémii mohou napodobovat symptomy metastatického postižení mozku.

Únava způsobená hyperkalcémií může být pokládána za únavu při anémii. Psychické změny doprovázející hyperkalcémii mohou být také vysvětleny různým způsobem. Vyšetření kalcémie by proto mělo být součástí biochemického sledování nemocných s maligními chorobami.

Pokud se u onkologických nemocných s uvedenými symptomy nevyšetřuje hladina vápníku, není rozpoznána skutečná příčina obtíží a je oddáleno stanovení správné diagnózy s možnými fatálními následky.

Léčba hyperkalcémie

Léčba musí být zvažována u každého nemocného s hladinou celkového sérového vápníku nad 2,8 mmol/l, který má některé z příznaků hyperkalcémie.

U nemocných se současnou hypalbuminémií je nutno hladinu celkového vápníku korigovat výše popsaným způsobem nebo lépe vyšetřit ionizovaný vápník. Léčba je pak zvažována při hodnotách převyšujících horní hranici normálního rozmezí (1,34 mmol/l).

Zvýšení příjmu tekutin – první a zásadní krok léčby

Většina nemocných má při zjištění symptomatické hyperkalcémie známky dehydratace. Základem léčby se proto stává intravenózní přívod tekutin.

Přednostně je podáván fyziologický roztok, protože zvýšený přívod sodíku vede ke zvýšenému vylučování vápníku ledvinami v důsledku snížené tubulární reabsorpce vápníku. Naopak při poklesu koncentrace sodíku v tubulech se zpětné vstřebávání vápníku zvyšuje.

Potřeba tekutin je při léčbě hyperkalcémie obvykle vysoká. První den léčby se doporučuje přívod fyziologického roztoku v množství 200-300 ml/h, tedy 5-7 litrů za 24 hodin, pokud jej nemocný toleruje. V jednotlivých případech může být potřeba tekutin ještě vyšší.

Optimální je hydratace za kontroly centrálního žilního tlaku. Hladina vápníku v séru se při hydrataci fyziologickým roztokem snižuje jak v důsledku zvětšování objemu extracelulární tekutiny s následným zvýšením glomerulární filtrace, tak i v důsledku již popsaného vzestupu renální exkrece vápníku.

V rámci hydratace je často nezbytné podávat i draslík a hořčík. Při méně závažné hyperkalcémii může být nemocný hydratován i perorálně.

Diuretická léčba

Po úpravě objemu extracelulární tekutiny nebo při intoleranci vysokého přívodu tekutin se přistupuje k podávání kličkových diuretik. Furosemid v dávkách 40-80 mg i. v. může být opakován po 2-4 hodinách. Thiazidová diuretika jsou kontraindikována, protože snižují vylučování a zvyšují hladinu vápníku.

Při diuretické léčbě je nutno podávat i draslík a často také hořčík.

Samotná hydratace s vysokým přívodem sodíku sníží kalcémii až o 0,5 mmol/l, takže v méně závažných případech může navodit i normokalcémii. V závažnějších případech je nutná další léčba.

Blokáda aktivity osteoklastů Kalcitonin

Kalcitonin inhibuje aktivitu osteoklastů a snižuje tubulární reabsorpci vápníku v ledvinách. Účinek na hladinu vápníku nastupuje rychle a je zpravidla zřetelný již za 2 hodiny po intravenózním nebo subkutánním podání kalcitoninu. Trvání účinku je však krátkodobé, a proto je nutno jej podávat nejméně dvakrát až čtyřikrát denně.

Většinou se používá lososí kalcitonin (firemní přípravky Miacalcic, Ucecal) v jednotlivé subkutánní dávce 100-200 jednotek, kterou je nutno opakovat po 4-6 hodinách. Někteří autoři doporučují vyšší jednotlivé dávky 4-8 jednotek/kg hmotnosti. Na počátku léčby je také možno podat dlouhodobou intravenózní infúzi kalcitoninu v dávce 5-10 jednotek/kg/den.

Maximálního účinku kalcitoninu je obvykle dosaženo během prvních 24 hodin. Opakované podávání udržuje sníženou kalcémii po dobu 2-3 dnů, ale poté postupně dochází k oslabení jeho účinku v důsledku snížené citlivosti kalcitoninových receptorů na osteoklastech (fenomén tachyfylaxe).

Nazální sprej se pro léčbu hyperkalcémie v praxi ukázal jako méně vhodný, nejspíše vzhledem k jeho nízké biologické dostupnosti. Nežádoucí účinky kalcitoninu zahrnují především dyspeptické potíže a kožní vyrážku nebo zarudnutí v obličeji.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty představují léky volby pro déletrvající snížení aktivity osteoklastů v terapii nádorové hyperkalcémie. Při akutní situaci dochází k výraznému snížení hladiny vápníku již po jediné účinné intravenózní dávce.

Účinek infúze bisfosfonátu však nastupuje obvykle až třetí den po jejím podání, takže na počátku léčby hyperkalcémie je vedle hydratace nutné současné použití kalcitoninu.

Účinek bisfosfonátů je vyšší u hyperkalcémie s převažujícící kostní resorpcí, jako je tomu u mnohočetného myelomu nebo nádoru prsu. U humorálně zprostředkované hyperkalcémie u většiny ostatních solidních nádorů je efekt menší, zejména při hladině vápníku převyšující 3,5 mmol/l.

Novější bisfosfonáty mají vyšší a déletrvající účinnost, což umožňuje zkrátit dobu infúze a prodloužit intervaly podávání. Po zvládnutí akutní situace je možno přejít k dlouhodobé udržovací léčbě bisfosfonátem s cílem předejít relapsu hyperkalcémie.

Dávky bisfosfonátů používané pro zvládání hyperkalcémie:

klodronát (Bonefos) 1500 mg i. v. infúze po dobu nejméně 4 hodin, na ni naváže perorální podávání Bonefosu v dávce 1600-3200 mg denně nebo nitrožilní aplikace 900 mg ve 14denních či kratších intervalech podle intenzity osteolýzy; pamidronát (Pamitor) 90 mg ve 2hodinové i. v. infúzi; zoledronát 4 mg i. v. 15minutová infúze; ibandronát 4-6 mg i. v. infúze.

Hyperkalcémie u neuroendokrinních nádorů může ustoupit po léčbě analogem somatostatinu, oktreotidem, a to i v případě rezistence na jinou terapii.

Odpověď na léčbu hyperkalcémie

Po úspěšné léčbě se s poklesem kalcémie postupně zmírňují i její projevy. Příznaky ze strany centrálního nervového systému a rovněž žízeň, polyurie a zácpa obvykle reagují na terapii lépe než únava, slabost a anorexie. Neurologické příznaky však mohou u některých nemocných přetrvávat i po normalizaci kalcémie.

Postup po zvládnutí akutní hyperkalcémie

Po zvládnutí symptomatické hyperkalcémie kombinovanou terapií, která většinou zahrnuje jak hydrataci (někdy s diuretikem), tak i kalcitonin s bisfosfonátem, by měla následovat léčba vyvolávajícího onemocnění a také udržovací léčba bisfosfonáty.

Léčba hyperkalcémie u pokročilého nádorového onemocnění

Z dlouhodobého hlediska závisí úspěšnost léčby hyperkalcémie na možnostech léčby základního nádorového onemocnění. V mnoha případech však jde o pokročilé nádorové onemocnění s omezenými možnostmi protinádorové terapie.

Léčba symptomatické hyperkalcémie se pak stává významnou paliativní terapií, která sice sama o sobě neovlivní dlouhodobou prognózu nemocného, ale často vede ke zmírnění symptomů, a tím i zlepšení kvality života nemocného.

Vzhledem k vysoké účinnosti komplexní léčby a její nízké toxicitě je u většiny symptomatických pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním odůvodněn alespoň jeden pokus ke zvládnutí hyperkalcémie. Velká část nemocných může být nakonec propuštěna do domácího léčení.

Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc.

e-mail: mtomiska@fnbrno.cz

prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

FN Brno-Bohunice, Interní hematoonkologická klinika

*

Literatura

ADAM, Z., VORLÍČEK, J., KOPTÍKOVÁ, J. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha : Grada Publishing, 2003, 720 s.

ADAM, Z., VORLÍČEK, J., VANÍČEK, J., a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. II. doplněné a aktualizované vydání. Praha : Grada Publishing, 2004, 812 s.

BERGHMANS, T., PAESMANS, M., BODY, JJ. A prospective study on hyponatremia in medical cancer patients: epidemiology, aetiology and differential diagnosis. Support Care Med, 1999, 8, p. 192-197.

CELIK, I., APRAS, S., KARS, A., et al. Persistent hypercalcemia leading to acute pancreatitis in a patient with relapsed myeloma and renal failure. Nephron, 1998, 79, p. 109-110.

DAVIDSON, TG. Conventional treatment of hypercalcemia of malignancy. Am J Health Syst Pharm, 2001, 58, Suppl. 3, p. 8-15.

DOLEŽEL, Z. Hyponatremie a hypernatremie. Čes slov Pediatr, 2004, 59, s. 18-23.

EVANS, TRJ., STEIN, RC., FORD, HT., et al. Lactic acidosis. Cancer, 1992, 69, p. 453-456.

GRILL, V. Parathyreoid hormone related protein PTHrP and hyperkalcemia. Eur J Cancer, 1998, 34, p. 222-229.

HANDE, KR., GARROW, GC. Acute tumor lysis syndrome in patients with high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Am J Med, 1993, 94, p. 133-139.

HRABOVSKÝ, V., MARTÍNEK, A. Život ohrožující hyponatremie. Prakt Lék, 2003, 83, s. 410-412.

CHISHOLM, MA., MULLOY, AL., TAYLOR, AT. Acute management of cancer-related hypercalcemia. Oncology, 1996, 30, p. 507-513.

KOCIÁN, J. Léčba hyperkalcémie. Prakt Lék, 1994, 74, s. 418419.

KOCIÁN, J. Nejčastější příčiny hyperkalcémie. Prakt Lék, 1994, 74, s. 325-327.

KOŠTÁLOVÁ, E., ŠTASTNÁ, S., MARTINCOVÁ, O. Hyperamonemia u poruch cyklu močoviny. Čes Slov Pediat, 2000, Suppl. 55, S28.

NOŽIČKA, Z., KMONÍČEK, M. Chronická myeloidní leukemie s hyperkacemickými projevy. Lék Zpr Lék Fak Univ Karlovy Hr Králové, 2001, 46, s. 35-44.

PAEYR, J. Hypervitaminóza vitamínom D. Rheumatologie, 2000, 14, s. 151-153.

PUROHIT, OP., RANDSTONE, CR., ANTHONY, C., et al. A randomized double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in hypercalcaemia of malignancy. Brit J Cancer, 1995, 72, p. 1298-1293.

RALSTON, SH. Pathogenesis and management of cancer associated hypercalcaemia. Cancer surveys, 1994, 21, p. 179196.

SAHAM, HHT., CASTREN-KORTEKANGAS, P., OJANEN, S., et al. Pharmacokinetics of clodronate in renal failure. J Bone Mineral Research, 1994, 9, p. 1953-1958.

SALLAN, S. Management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol, 2001, 28, p. 9-12.

SCHÜCK, O. TEPLAN, V. Poznámky k výčtu deficitu sodíku u jedinců s hypovolemickou hyponatremií. Klin Biochem Metabol, 2001, 9/30, s. 11-12.

SORENSEN, JB., ANDERSEN, MK., HANSEN, HH. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Int Med, 1995, 238, p. 97-110.

ŠAFÁŘOVÁ, R., HORÁČKOVÁ, M., VAŇKOVÁ, S., et al. Syndrom centrálně navozené solné diurézy jako příčina hyponatremie u nemocných na interním pracovišti. Vnitřní Lék, 2001, 47, s. 484-487.

ŠTĚPÁN, J. Mechanismy účinku kalcitoninu na kost. Osteol Bull, 2002, 7, s. 11-16.

Van der BEEK, A., de MEIJER, PHEM., MEINDERS, AE. Lactic acidosis: pathophysiology, diagnosis and treatment. The Netherlands J Med, 2001, 58, p. 128-136.

WATTERS, J., GERRALD, G., DODWELL, D. et al. The management of malignant hyperkalcemia. Drugs, 1996, 52, p. 837-848.

ŽÁK, J. Mají dostatek vitaminu D všechny věkové kategorie? Zdrav NovLékařské listy, 2000, 51/52 s. 10-11.

**

Ohodnoťte tento článek!