Prevence koronárních a mozkových cévních příhod

Titulní obrázek

Snížení koncentrace cholesterolu u jedinců s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob zlepšuje jejich prognózu. Žádná studie však doposud nezjišťovala prospěch ze snížení cholesterolu v primární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) u hypertenzních pa- cientů, kteří podle konvečních kritérií nemají dyslipidémii…

atorvastainem u hypertenzních pacientů s průměrnou nebo podprůměnou koncentrací cholesterolu v multicentrické randomizované kontrolované studii ASCOT-LLA (Anglo-Scandiavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm)

Souhrn

Úvod. Snížení koncentrace cholesterolu u jedinců s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob zlepšuje jejich prognózu. Žádná studie však doposud nezjišťovala prospěch ze snížení cholesterolu v primární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) u hypertenzních pacientů, kteří podle konvečních kritérií nemají dyslipidémii.

Metody. Z 19 342 hypertenzních pacientů (ve věku 40–79 let s minimálně třemi dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory) randomizovaných do jednoho ze dvou antihypertenzních léčebných režimů ve studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial bylo 10 305 nemocných, kteří měli hladinu celkového cholesterolu z náhodného odběru 6,5 mmol/l či nižší, randomizováno k dodatečné léčbě 10 mg atorvastatinu nebo placebem. Tito pacienti vytvořili hypolipidemickou větev studie. Plánovali jsme průměrné sledování 5 roků a primárním cílem studie byl infarkt myokardu a fatální ICHS. Data byla analyzována na bázi „intention to treat“.

Výsledky. Léčba byla ukončena po mediánu sledování 3,3 roků. V té době došlo ve skupině s atorvastatinem ke 100 primárním příhodám ve srovnání se 154 příhodami ve skupině s placebem (poměr rizika 0,64 [95 % KI 0,50–0,83], p = 0,0005). Tento prospěch vznikl během prvního roku sledování. V prespecifikovaných skupinách nebyla žádná významná heterogenita. K významnému snížení došlo také u fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod (89 u atorvastatinu a 121 u placeba, 0,73 [95 % KI 0,56–0,96], p = 0,024), u celkových kardiovaskulárních příhod (389 vs 486, 0,79 [0,69–0,90], p = 0,0005) a celkových koronárních příhod (178 vs 247, 0,71 [0,59–0,86], p = 0,0005). Ve skupině s atorvastatinem došlo ke 185 a v placebové skupině ke 212 úmrtím (0,87 [0,71–1,06], p = 0,16). Atorvastatin snížil ve srovnání s placebem hladinu celkového sérového cholesterolu přibližně o 1,3 mmol/l po 12 měsících a o 1,1 mmol/l po 3 letech sledování.

Interpretace. Redukce výskytu závažných kardiovaskulárních příhod při léčbě atorvastatinem je vzhledem ke krátké době sledování velká. Tyto výsledky mohou mít důsledky pro budoucí doporučení týkající se snižování hladiny cholesterolu.

Lancet 2003; 361 : 1149–58.

Publikováno online 2. dubna 2003.

Úvod

Série velkých randomizovaných studií(1–10) prokázala prospěch z léčby statiny v prevenci závažných fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod. Tato data jsou konzistentní s výsledky experimentálních(11) observačních(12) a dalších studií, na základě kterých byla dyslipidémie definována jako závažný nezávislý rizikový faktor ischemické choroby srdeční (ICHS). Kauzální asociace mezi dyslipidémií a zvýšeným výskytem cerebrovaskulárních onemocnění je na podkladě observačních studií nejasná(15), avšak klinické studie prokázaly významnou redukci výskytu cévních mozkových příhod (CMP) při léčbě statiny(16).

Intervenční studie potvrdily kardiovaskulární prospěch z léčby statiny v primární prevenci(6, 7), sekundární prevenci(1–5) a u akutních koronárních syndromů(17) v širokém rozmezí věku(2, 8, 9) a u pacientů s mnohem nižšími než průměrnými koncentracemi celkového cholesterolu(8).

Vztah mezi rizikem ICHS znázorněným ve dvojnásobcích a sérovým cholesterolem je v observačních studiích přibližně lineární, neboli dlouhodobé snížení cholesterolu o přibližně 1,0 mmol/l odpovídá snížení výskytu ICHS o přibližně 50 % bez ohledu na hladiny cholesterolu(18). V intervenčních studiích však snížení cholesterolu o 1,0 mmol/l udržené po dobu 5 let odpovídá snížení výskytu srdečních ischemických příhod pouze o 25–35 %(19) .

Observační data ukazují, že současně přítomné rizikové faktory, jako zvýšený krevní tlak a dyslipidémie, obecně působí multiplikativně na riziko vzniku kardiovaskulárních příhod(20) a podskupinové analýzy intervenčních studií(2–4, 7, 8) naznačují, že relativní kardiovaskulární prospěch z hypolipidemické léčby je podobný u hypertenzních a normotenzních účastníků.

Ve studii ALLHAT(10) však užívání pravastatinu oproti obvyklé péči u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí vedlo jen k nevýznamné redukci kardiovaskulárních příhod.

Většina kardiovaskulárních příhod a úmrtí souvisejících s výškou krevního tlaku(21) a dyslipidémií(18) se vyskytuje u pacientů s krevním tlakem a hladinou lipidů považovanou za normální. Zkoumání efektu snížení lipidů je tedy důležité u pacientů s uspokojivě kontrolovaným krevním tlakem a mírně až středně zvýšenými hladinami sérového cholesterolu.

Studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je nezávislá, multicentrická, randomizovaná studie iniciovaná a řízená řešiteli(22), která byla navržena ke srovnání dvou strategií antihypertenzní léčby v prevenci ischemických srdečních příhod u více než 18 000 hypertenzních pacientů bez anamnézy ICHS. Studie používá design PROBE (Prospective Randomised Open Blinded Endpoints)(23). Navíc bylo pomocí 2×2-faktoriálního designu přidáno dvojitě slepé randomizované srovnání kardiovaskulárních efektů atorvastatinu a placeba u pacientů s hladinami celkového cholesterolu 6,5 mmol/l či méně. Tato hypolipidemická větev je předmětem této zprávy.

Detailní protokol studie ASCOT včetně designu, organizace, klinických měření, definic cílů, důvodu pro výběr léčebných strategií, kalkulace statistické síly, rychlosti nabírání pacientů a některých základních charakteristik byl již publikován(22) a další detailní informace jsou  dostupné na internetové stránce studie(24). Souhrnem bylo primárním cílem hypolipidemické větve zjištění a srovnání dlouhodobého efektu statinu (plus antihypertenzní terapie) s placebem (plus odpovídající antihypertenzní terapie) na kombinovaný cíl nefatálního infarktu myokardu včetně takzvaného silentního infarktu myokardu a fatální ICHS u pacientů s koncentrací celkového cholesterolu 6,5 mmol/l a méně. Sekundárním cílem hypolipidemické větve byl primární cíl bez silentních příhod, mortalita ze všech příčin, celková kardiovaskulární mortalita, fatální a nefatální CMP, fatální a nefatální srdeční selhání, celkový koronární cíl a celkové kardiovaskulární příhody. Terciární cíle byly také definovány a zahrnovaly zjištění efektu statinu na primární cíl studie v několika podskupinách.

Pacienti a metody

Pacienti

Pacienti zařaditelní do hypolipidemické větve ve studii ASCOT byli muži a ženy ve věku 40–79 let v době randomizace buď s neléčenou hypertenzí, definovanou jako systolický krevní tlak 160 mmHg a více a diastolický krevní tlak 100 mmHg a více nebo obé, či s léčenou hypertenzí, definovanou jako systolický krevní tlak 140 mmHg a více a diastolický krevní tlak 90 mmHg a více nebo obé. Pacienti museli být zařaditelní do antihypertenzní větve, mít koncentrace celkového cholesterolu 6,5 mmol/l nebo méně a nesměli v době zařazení brát statin nebo fibrát.

Dále byl u studované populace vyžadován výskyt minimálně tří z těchto rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění: hypertrofie levé komory, jiné specifikované změny na EKG, diabetes 2. typu, periferní aterosklerotické cévní postižení, anamnéza CMP nebo tranzientní ischemické ataky (TIA), mužské pohlaví, věk 55 let a více, mikroalbuminurie či proteinurie, kouření, poměr celkového plazmatického cholesterolu k HDL-cholesterolu 6 nebo více a rodinná anamnéza předčasného výskytu ICHS(22).

Mezi vyřazovací kritéria patřil infarkt myokardu v anamnéze, léčená angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda v předchozích 3 měsících, triglyceridy nalačno nad 4,5 mmol/l, srdeční selhání, nekontrolované arytmie a jiné klinicky významné hematologické nebo biochemické abnormality při rutinním screeningu(22).

Většina pacientů ve studii ASCOT byla zařazena z rodinných praxí. V severských zemích byli pacienti randomizováni z 686 rodinných praxí a ve Velké Británii a Irsku byli nemocní rekrutováni z 32 regionálních center, kam byli doporučeni svými rodinnými lékaři. Studie byla v souladu s doporučeními dobré klinické praxe a byla provedena podle doporučení Helsinské deklarace. Protokol studie a všechny následující doplňky protokolu byly revidovány a schváleny centrálními a regionálními etickými komisemi ve Velké Británii a národními komisemi a statutárními úřady v Irsku a severských zemích.

Ve Velké Británii a Irsku byla všechna data zaznamenávána elektronicky a přenášena do koordinačního centra ve Velké Británii. V severských zemích byla data zadávána do papírových záznamů o průběhu studie a přenášena do elektronického systému dohlížiteli studie, kteří je odesílali do Skandinávského koordinačního centra. Centrální práce s daty a analýza včetně čištění dat byla koordinována Skandinávským koordinačním centrem.

Průběh studie

Pacienti byli nabíráni do studie mezi únorem 1998 a květnem 2000. Asi 4 týdny před randomizací byla zjišťována kritéria zařaditelnosti a byla získána důležitá data o pacientech a písemný informovaný souhlas(22). Měřili jsme krevní tlak standardním postupem a odebírali krev bez nutnosti předcházejícího lačnění(22). Dvě centrální laboratoře, z nichž jedna byla pro Velkou Británii a jedna pro severské země, zpracovávaly krevní vzorky během celé studie. Záznamy dvanáctisvodového EKG byly faxovány do Skandinávského koordinačního centra k centrálnímu vyhodnocení v elektrokardiografickém centru v Sahlgrenska University Hospital v Östra ve Švédsku.

Po 4 týdnech zabíhací periody jsme potvrdili zařaditelnost a souhlas k randomizaci. Mezitím měl rodinný lékař nebo řešitel studie u každého pacienta možnost zvážit potřebu hypolipidemické léčby na podkladě výsledků vstupního vyšetření hodnot lipidů. Při randomizační návštěvě bylo provedeno fyzikální vyšetření a zaznamenán krevní tlak a srdeční frekvence. Krevní odběr nalačno byl proveden ke stanovení celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, triglyceridů a glukózy a u každého pacienta bylo zaznamenáno další dvanáctisvodové EKG.

Koncentrace lipidů v krvi před randomizací určily, jestli byl nemocný vhodný k randomizaci do lipidové skupiny. Pacienti s náhodně stanoveným celkovým cholesterolem 6,5 mmol/l nebo méně v té době neléčení statinem či fibrátem, u nichž jejich lékaři takovou léčbu neplánovali, byli náhodně počítačem za použití minimalizačních metod v odpovídajícím koordinačním centru přiřazeni k léčbě 10 mg atorvastatinu či placebem. Bylo randomizováno více než 90 % pacientů splňujících kritéria zařazení. V jakémkoli jiném způsobu hypolipidemické léčby kromě statinů a fibrátů před randomizací bylo možno během studie pokračovat. Pacientům, jejichž dyslipidémie následně podle posouzení jejich lékařem vyžadovala další hypolipidemickou léčbu, bylo možno přidat nezaslepenou terapii ke studijnímu léčebnému schématu.

Řízení antihypertenzní větve je popsáno jinde(22). Souhrnem bylo 19 342 pacientů náhodně přiřazeno k jednomu ze dvou antihypertenzních léčebných schémat. Při každé následující návštěvě byla antihypertenzní léčba titrována, aby bylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku (

Statistické metody

Očekávali jsme, že v hypertenzní větvi studie ASCOT bude třeba celkové velikosti souboru o minimálně 18 000 pacientech sledovaných po dobu průměrně 5 let. Asi u 9000 z nich jsme odhadovali možnost přiřazení k léčbě 10 mg atorvastatinu či placebem. Za předpokladu 30% relativního efektu 10 mg atorvastatinu ve srovnání s placebem ekvivalentního poměru rizika 0,7 na primární cíl studie (nefatální infarkt myokardu a fatální ICHS) jsme za použití principu analýzy „intention-to-treat“ vypočetli statistickou sílu pro primární cíl více než 90 % (b = 0,9). Tento výpočet vycházel z hladiny významnosti 1 % (a = 0,01), ročního výskytu cílových příhod v placebové skupině 13 na 1000 při léčbě po dobu 5 let.

Čas k dosažení prvního primárního cíle ve skupině s atorvastatinem a placebem jsme porovnávali na principu „intention-to-treat“. Všechny cílové příhody hodnocené komisí jako nevalidní byly vyřazeny z analýzy, přičemž validace statistických dat byla provedena na konci studie 1. října 2002 nebo v době úmrtí před tímto datem. Jako datum silentního infarktu myokardu byl použit střed časového úseku mezi dvěma elektrokardiogramy, z nichž první neprokazoval infarkt myokardu a druhý ano.

Pro hlavní analýzy jsme použili log-rank metodu a Coxův model proporčních rizik k výpočtu konfidenčních intervalů. Křivky kumulativní incidence byly pro všechny hlavní cíle v aktivní a placebové skupině vytvořeny Kaplanovou- -Meierovou metodou.

Časné ukončení větve se snižováním cholesterolu

Výbor monitorování bezpečnosti dat a priori rozhodl o použití symetrické Haybittleovy-Petovy statistické hranice (kritická hodnota Z = 3) pro rozhodnutí o doporučení časného ukončení studie, což má další výhodu v tom, že není potřeba korigovat konečné hodnoty p(22).

2. září 2002 doporučil výbor monitorování bezpečnosti dat předčasné ukončení hypolipidemické větve na základě vysoce významné redukce primárního cíle (srdeční příhody) u atorvastatinu v porovnání s placebem a významné redukce výskytu CMP.

Toto doporučení bylo schváleno řídícím výborem, načež byli všichni pacienti ve větvi se snižováním cholesterolu mezi říjnem a prosincem 2002 pozváni svými lékaři k závěrečné návštěvě ve studii. Všem pacientům v této větvi bylo nabídnuto užívání atorvastatinu v dávce 10 mg do konce antihypertenzní větve studie, který je očekáván na počátku roku 2005.

Role finančního partnera

Studie ASCOT byla vymyšlena, navržena a koordinována nezávislým řídícím výborem vedeným řešiteli, jehož členy byli zástupci všech zemí, ve kterých studie probíhala. Hlavní finanční partner byl v řídícím výboru zastoupen dvěma nehlasujícími členy. Analýza dat a příprava zprávy byly provedeny nezávisle na hlavním finančním partneru studie.

Výsledky

Z 19 342 pacientů randomizovaných do jednoho ze dvou antihypertenzních schémat bylo 10 305 dále náhodně přiřazeno k léčbě 10 mg atorvastatinu nebo placebem (graf 1). Základní charakteristiky účastníků v těchto dvou randomizovaných skupinách byly dobře srovnatelné (Tab. 1).

Účastníky studie byli především bílí (95 %) muži (81 %), jejichž průměrný věk byl 63 let. Průměrný počet dalších rizikových faktorů nutných k zařazení byl 3,7. Vstupní hodnoty krevního tlaku a lipidových subfrakcí byly identické v obou skupinách.

Studie byla předčasně ukončena po 33 041 pacientorocích sledování (s mediánem 3,3 roků). Při ukončení sledování v hypolipidemické větvi byly kompletní informace dostupné u 10 186 (98,8 %) z 10 305 původně randomizovaných pacientů (graf 1). U zbylých byly informace o eventuálním úmrtí získány u všech kromě 17 pacientů. Po 1 roce sledování byl v porovnání s placebem v atorvastatinové skupině celkový cholesterol a vypočítaný LDL-cholesterol o přibližně 1,3 mmol/l, resp. 1,2 mmol/l nižší (24 %, resp. 35 % relativní redukce, Tab. 2). Na konci studie byl tento rozdíl 1,0 mmol/l u celkového cholesterolu a 1,0 mmol/l u LDL-cholesterolu (19 %, resp. 29 %).

V porovnání s placebem snížil atorvastatin po 1 roce triglyceridy o přibližně 0,3 mmol/l, což odpovídá relativnímu snížení o 17 %. Na konci studie tato redukce poklesla na 14 %. Změny v HDL-cholesterolu byly v obou skupinách minimální. Po 3 letech sledování užívalo statin 87 % pacientů původně přiřazených k atorvastatinu a ve skupině s placebem byl u 9 % pacientů předepsán statin v otevřeném schématu.

Kontrola krevního tlaku byla podobná u pacientů přiřazených k atorvastatinu i placebu. Průměrné hodnoty na konci sledování byly 138,3/80,4 mmHg u atorvastatinu a 138,4/80,4 mmHg ve skupině s placebem.

Výskyt primárního cíle studie (nefatálního infarktu myokardu včetně silentního infarktu myokardu a fatální ICHS) byl ve skupině s atorvastatinem významně nižší o 36 % (poměr rizika 0,64 [95 % KI 0,50–0,83], p = 0,0005) než v placebové skupině (Graf 2, Tab. 3). Pro stanovení významu výchozího cholesterolu na efekt atorvastatinu z hlediska výskytu primárního cíle byla data stratifikována na základě mediánu hodnot celkového cholesterolu u pacientů, kteří dospěli k primárnímu cíli (> 5,6 mmol/l). Poměr rizika v těchto dvou skupinách byl 0,65 (p = 0,015), resp. 0,63 (p = 0,012). Podobně byl v další post-hoc analýze poměr rizika u pacientů s výchozími hodnotami celkového cholesterolu nižšími než 5,0 mmol/l 0,63 (p = 0,098), s hodnotami 5,0–5,99 mmol/l 0,62 (p = 0,011) a s hodnotami nad 6,0 mmol/l 0,69 (p = 0,084).

Došlo také k významnému snížení ve čtyřech ze sedmi sekundárních cílů, z nichž některé obsahovaly i primární cíl. Jednalo se o celkové kardiovaskulární příhody včetně revaskularizačních výkonů (21 %), celkové koronární příhody (29 %), primární cíl bez silentního infarktu myokardu (38 %) a fatální a nefatální CMP (27 %, Graf 3 a 4). Mortalita ze všech příčin byla snížena nevýznamně o 13 % s nevýznamně nižším počtem kardiovaskulárních úmrtí (Graf 3 a 4) a bez nárůstu úmrtí na rakovinu (81 ve skupině s atorvastatinem vs 87 v placebové skupině) nebo na jiné kardiovaskulární příčiny (111 vs 130). Efekt statinu na sekundární cíl (srdeční selhání nebo kardiovaskulární mortalita) a na všechny terciární cíle se kromě chronické stabilní anginy pectoris nelišil významně od placeba (Tab. 3, Graf 5).

Proporční prospěch z atorvastatinu na výskyt primárního cíle se ve všech prespecifikovaných podskupinách od celkového významně nelišil, přestože byl prospěch nevýznamný u šesti podskupin včetně diabetiků a žádný prospěch nebyl zaznamenán u žen (Tab. 4, Graf 5). Nezaznamenali jsme však významnou interakci mezi pohlavím a vlivem atorvastatinu na primární cíl a u celkových kardiovaskulárních a koronárních příhod došlo u žen ke 20% (p = 0,17), resp. 14% (p = 0,56) redukci.

Počet závažných nežádoucích příhod a výskyt abnormalit jaterních enzymů se nelišil mezi pacienty přiřazenými k atorvastatinu a placebu. Byl zaznamenán jeden nefatální případ rabdomyolýzy u pacienta užívajícího atorvastatin, který měl vysoký příjem alkoholu a nedávno před příhodou prodělal febrilní onemocnění.

Diskuse

Nálezy v hypolipidemické větvi studie ASCOT ukazují, že u hypertenzních pacientů s průměrně středně vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod dochází při snížení cholesterolu 10 mg atorvastatinu ve srovnání s placebem k 36% redukci fatální ICHS a nefatálního infarktu myokardu. Tento efekt zřejmě vznikl časně a vedl výbor kontroly bezpečnosti dat k doporučení předčasného ukončení studie. Toto rozhodnutí bylo také ovlivněno významnou redukcí dalších závažných kardiovaskulárních příhod.

Naše výsledky potvrzují a doplňují pozorování ze dvou předchozích primárně preventivních studií zabývajících se efektem léčby statiny na výskyt koronárních a cerebrovaskulárních příhod(6, 7). Po jednom roce sledování ve studii ASCOT byla hladina celkového cholesterolu o 24 % a hladina LDL-cholesterolu o 35 % nižší u pacientů užívajících atorvastatin ve srovnání s placebem. Pravastatin v dávce 40 mg pro srovnání snížil ve studii WOSCOPS(6) při analýze skutečně léčených pacientů celkový cholesterol o 20 % a LDL-cholesterol o 26 %, což bylo spojeno s redukcí nefatálního infarktu myokardu a fatální ICHS o 31 % po 4,9 letech sledování. Ve studii AFCAPS/TexCAPS(7) byla po jednom roce placebem korigovaná redukce celkového cholesterolu 18 % a LDL-cholesterolu 25 %, což bylo spojeno se 40% redukcí stejného cíle po 5,2 letech sledování.

Dávka atorvastatinu nebyla ve studii ASCOT titrována z počáteční dávky 10 mg, přestože vyšší dávky by vedly k větší redukci koncentrací celkového a LDL-cholesterolu(4). Na základě dnes dostupných dat(10, 19) je pravděpodobné, že tato větší redukce cholesterolu by mohla vést k ještě větší redukci kardiovaskulárních příhod. Pokud by studie pokračovala po průměrné sledovací období 5 let, jak bylo původně plánováno, redukce fatálních a nefatálních koronárních příhod se mohla přiblížit 50 %, což lze na základě observačních dat očekávat od redukce sérového cholesterolu o 1 mmol/l(18) .

Přes relativně slabou asociaci mezi koncentrací celkového sérového cholesterolu a rizikem CMP odvozenou z observačních dat(15) ukázaly předchozí statinové randomizované studie v primární a sekundární prevenci významnou redukci ve výskytu CMP průměrně kolem 15–30 %(16). V tomto smyslu je 27% redukce výskytu CMP, kterou jsme zaznamenali, v dobrém souladu s prospěchem z léčby statiny v předchozích studiích. Ve studii PROSPER(9) nebylo při léčbě 40 mg pravastatinu u pacientů ve věku 70 a více let zaznamenáno snížení incidence CMP. Při post-hoc analýze ve studii ASCOT však byla prevence CMP podobná u 2416 pacientů starších 70 let ve srovnání s ostatními ve věku 70 let a méně (redukce 31 % vs. 24 %).

Nezaznamenali jsme žádný významný negativní vliv léčby atorvastatinem na jakýkoli z prespecifikovaných sekundárních a terciárních cílů(22). Frekvence život ohrožujících arytmií, srdečního selhání, zhoršení renálních funkcí a vzniku nového diabetu byla u pacientů užívajících atorvastatin marginálně zvýšena, ale rozdíly jsou založeny na malých číslech a jsou nejspíše výsledkem náhodné variace. Například ze 13 pacientů, kteří měli během studie ASCOT život ohrožující arytmii, bylo deset ve skupině s atorvastatinem a tři v placebové skupině, avšak pouze šest, resp. dva pacienti užívali svůj lék v období 6 měsíců před tím, než k události došlo. Ve studii GREACE(4) vedlo u pacientů s prokázanou ICHS užívání atorvastatinu v průměrné dávce 24 mg k významnému snížení výskytu srdečního selhání o 50 %. Ve studii WOSCOPS(25) byl výskyt nového diabetu ve srovnání s placebem během 4,9letého sledování redukován o 30 %. Navíc během studie Heart Protection Study nebyla u 20 000 vysoce rizikových pacientů přiřazených k léčbě simvastatinem nebo placebem frekvence výskytu závažných arytmií, srdečního selhání ani nového diabetu rozdílná(8).

Vliv atorvastatinu na primární cíl ve studii ASCOT byl sledován v 18 prespecifikovaných podskupinách(22). Vzhledem k teoretickému potenciálnímu prospěchu hypolipidemické léčby u pacientů s diabetem bylo na první pohled překvapující, že redukce primárního cíle byla u těchto nemocných nižší než ve skupině bez diabetu. Absolutní počet příhod v diabetické skupině však byl pouze 84. Tento nález může tedy snadno odrážet nedostatečnou statistickou sílu především při zkrácené době sledování a dále může být mírně zkreslen tím, že pacientům s diabetem přiřazeným do placebové skupiny byl během studie nasazen statin ve 14 %, kdežto u nediabetiků to bylo jen v 8 %.

Zdánlivé chybění pozitivního ovlivnění primárního cíle atorvastatinem u žen může být důsledkem malého počtu příhod v této skupině (36 příhod odpovídajících primárnímu cíli) a tento výsledek zvýrazňuje potenciální nedostatek studie ASCOT, která ve shodě s většinou předchozích velkých statinových studií zahrnovala především bílé muže.

Ve studii PROSPER byla popsána tendence ke zvýšenému výskytu onkologických diagnóz u pacientů užívajících pravastatin(9). Na druhé straně jak v Heart Protection Study(8), tak v metaanalýze předchozích statinových studií nebyl zaznamenán negativní efekt na nekardiovaskulární mortalitu a v hypolipidemické větvi studie ASCOT jsme v obou randomizovaných skupinách pozorovali obdobná čísla výskytu fatálních případů rakoviny. Bezpečnost atorvastatinu byla dále podpořena chyběním rozdílu ve výskytu elevace jaterních enzymů ve srovnání s placebem. Přestože byl zaznamenán jeden případ rabdomyolýzy, hodnocení této události bylo potenciálně komplikováno přítomností dalších onemocnění.

ALLHAT je kromě studie ASCOT jediná studie specificky provedená u pacientů s hypertenzí(10). V této studii byl srovnáván vliv různých antihypertenzív na výskyt fatálních a nefatálních koronárních příhod a podskupina 10 355 pacientů byla také náhodně přiřazena k léčbě 40 mg pravastatinu či obvyklé péči. Výchozí demografické charakteristiky pacientů v hypolipidemické větvi studie ALLHAT se významně liší od studie ASCOT. Kohorta ve studii ALLHAT byla o něco starší, obsahovala asi 14 % pacientů s anamnézou ICHS, významně vyšší podíl žen a jiných než bílých pacientů.

Ve studii ALHAT nebylo léčbou statinem dosaženo pozitivního ovlivnění mortality ze všech příčin ani výskytu koronárních příhod a CMP. Potenciální prospěch z léčby pravastatinem byl však zkreslen častým užíváním statinů ve skupině s běžnou péčí, což vedlo na konci studie k rozdílu mezi oběma skupinami o pouhých 9 % v celkovém cholesterolu a 17 % v LDL-cholesterolu. Naproti tomu ve studii ASCOT užívalo v placebové větvi statin po 3 letech pouze 9 % pacientů, což lze pravděpodobně vysvětlit jejich koncentrací lipidů a rizikovým profilem, které byly nižší než u většiny pacientů, kteří by měli podle současných doporučení užívat statin(27). Navíc pouze 13 % pacientů zařazených do skupiny s atorvastatinem vypadlo během 3 let z této léčebné skupiny, což zaručilo integritu a statistickou sílu původního designu studie. Zdánlivě neuspokojivý klinický prospěch zjištěný ve studii ALLHAT tedy spíše odráží efekt vztahu dávka-odpověď na kardiovaskulární příhody spojený s redukcí LDL-cholesterolu a je v souhlase s daty z jiných studií(10) .

Před zveřejněním výsledků studie ALLHAT ukázaly analýzy podskupin hypertoniků z dřívějších statinových studií(2–4, 7, 8), že relativní prospěch z léčby statiny by mohl být u hypertenzních pacientů přinejmenším stejně velký jako u normotenzních osob. Toto očekávání se nyní potvrdilo ve studii ASCOT.

Relativní rozsah prospěchu z hypolipidemické léčby ve studii ASCOT u hypertenzních pacientů s průměrnou nebo nižší než průměrnou koncentrací lipidů je výrazně větší pro prevenci ICHS, než je efekt redukce krevního tlaku v randomizovaných studiích, kdežto relativní redukce výskytu CMP se zdá být o něco menší(28). Redukce mortality ze všech příčin ve studii ASCOT (13 %) je velmi obdobná výsledkům studií se snížením krevního tlaku (12 %)(28). Celkový prospěch ve smyslu prevence kardiovaskulárních příhod u té či oné strategie je ovšem závislý na demografii dané populace a na výskytu koronárních příhod a CMP. Například v severní Evropě a v USA, kde jsou koronární příhody častější než CMP, lze očekávat větší prospěch z redukce lipidů než z redukce krevního tlaku. Naše výsledky však ukazují, že prospěch z léčby statiny je aditivní k dobré kontrole krevního tlaku. Z toho důvodu bude nyní nutno vážněji se zabývat nejefektivnějším způsobem, který by umožnil poskytnutí obou těchto intervenčních strategií hypertenzním pacientům s cílem redukce fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod.

Současná doporučení týkající se hypolipidemik se ve světě výrazně liší(27, 29). Doporučení týkající se hraničních hodnot pro léčbu jsou motivována více ekonomickými úvahami než důkazy ze studií či prospěchem z léčby(30). Naše výsledky dávají další podporu konceptu, kdy by strategie léčby s cílem redukce kardiovaskulárních onemocnění měly více záviset na globálním zhodnocení rizika než na numerických hodnotách individuálních rizikových faktorů, a ukazují, že prospěch ze snížení lipidů je zjevný v celém rozsahu sérových koncentrací cholesterolu. Výskyt koronárních příhod v placebové větvi studie AFCAPS/TexCAPS(7) byl ekvivalentní 6% incidenci koronárních příhod během 10 let. Toto číslo je výrazně nižší než všechny současně doporučované hranice pro nasazení hypolipidemik v kontextu primární péče. V placebové skupině studie ASCOT byl ekvivalent desetiletého výskytu koronárních příhod (nefatální infarkt myokardu a fatální ICHS) 9,4 % a fatální a nefatální CMP 7,4 %, což odpovídá kombinované incidenci první CMP nebo koronární příhody kolem 16,5 %. Stanovení rizika pro rozhodnutí, zda léčit takové pacienty, by ovšem mělo zahrnovat měření krevního tlaku před zahájením léčby(31). Po třech letech sledování poklesl průměrný krevní tlak u všech účastníků studie ASCOT o přibližně 25/14 mmHg (nepublikovaná data), a pokud by tedy tito pacienti nedostali agresívní léčbu snižující krevní tlak, bylo by desetileté kardiovaskulární riziko v placebové skupině přes 20 % (přibližný ekvivalent 15 % koronárnímu riziku v období 10 let), což je stále častěji přijímaná hranice rizika pro zahájení hypolipidemické léčby(29, 31). Data ze studie ASCOT tedy podporují tendenci k přijetí nižších hranic pro zahájení hypolipidemické léčby přinejmenším u pacientů s hypertenzí.

Bohatě diskutované téma týkající se schopnosti statinů snižovat krevní tlak je obzvláště významné u pacientů obdobných zařazeným do studie ASCOT. Z databáze této studie však není možno vyvodit žádné pevné závěry, neboť podle designu studie byla antihypertenzní léčba titrována nahoru podle dosažených hodnot krevního tlaku, a tak maskovala jakýkoli možný efekt statinu na krevní tlak.

Možná interakce léčby statinem s oběma antihypertenzními léčebnými schématy je terciárním cíle studie. Tato interakce bude hodnocena po skončení větve studie se snižováním krevního tlaku.

Význam našeho zjištění prospěchu z léčby atorvastatinem u hypertenzních pacientů s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory na užívání nezaslepené hypolipidemické léčby v celé kohortě studie ASCOT a obecně u hypertenzní populace bude teprve nutno zhodnotit. Reakce na 36% relativní redukci v primárním cíli a další zjištěný prospěch ve studii ASCOT by asi měla být umírněna uvážením absolutní redukce rizika koronárních příhod o 3,4 na 1000 pacientoroků. Dále existují jasné finanční důsledky použití statinů u všech pacientů s hypertenzí, kteří mají absolutní kardiovaskulární riziko stejně nízké jako pacienti ve studii ASCOT.

Naše nálezy v hypolipidemické větvi studie ASCOT prokazují důležité a velké relativní redukce kardiovaskulárních příhod při léčbě 10 mg atorvastatinu v populaci hypertenzních pacientů, kteří měli přes výskyt dalších kardiovaskulárních faktorů v průměru jen středně vysoké kardiovaskulární riziko a nebyli by podle konvečních kritérií považováni za trpící dyslipidémií. Věříme, že naše výsledky pomohou uzavřít mezeru mezi platnými doporučeními(29, 31) a současným suboptimálním použitím hypolipidemické léčby v klinické praxi(33).

Členové výboru studie ASCOT

Výkonný a publikační výbor—P Sever, spolupředseda, London, B Dahlöf, spolupředseda, Gothenburg, N Poulter, Secretary, London, H Wedel, statistik, Gothenburg.

Řídící výbor—A Adderkin, London, G Beevers, Birmingham, J Buch, New York, M Caulfield, Londýn, R Collins, Oxford, B Dahlöf, Gothenburg, A Jarl, Stockholm, S E Kjeldsen, Oslo, A Kristinsson, Reykjavik, J Mehlsen, Copenhagen, G McInnes, Glasgow, M Nieminen, Helsinki, N Poulter, London, E O’Brien, Dublin, P Sever, London, H Wedel, Gothenburg, J Östergren, Stockholm.

Pracovní skupina—A Adderkin, London, J Buch, New York, S Cavanaugh, New York, R Chamberlain, New York, B Dahlöf, Gothenburg, A Holmner, Gothenburg, A Jarl, Stockholm, N Poulter, London, P Sever, London, H Wedel, Gothenburg.

Výbor monitorace bezpečnosti dat—J Cohn, Minneapolis, L Erhardt, Malmö, K Fox, London, A Oden, Sweden, S Pocock, London, J Tuomilehto, Helsinki.

Komise pro cíle ve studii—U Dahlström, Linköping, F Fyrhquist, Helsinki, H Hemingway, London, K Midtbo, Oslo.

Komise pro podstudii—M Caulfield, London, B Dahlöf, Gothenburg, T Kahan, Stockholm, J Mehlsen, Copenhagen, M Nieminen, Helsinki, E O’Brien, Dublin, I Os, Oslo, N Poulter, London, P Sever, London, S Thom, London.

Elektrokardiografické základní centrum—S Jern, H Korhonen, M Leijon, C Linnér, Clinical Experimental Research Laboratory, Department of Medicine, Sahlgrenska University Hospital/Östra, Göteborg, Švédsko.

Klíčový personál v Cardiovascular Studies Unit, London (Koordinační centrum pro Velkou Británii a Irsko)—A Adderkin, koordinátor studie, P Bartle, manažer informatiky, C L Chang, statistik, N Glaser, koordinátor monitorace studie, K Hedditch, asistent řídícího oddělení, J Hignett, asistent řídícího oddělení, S Johnson, odpovědný administrátor, N Poulter, ředitel operací pro Velkou Británii a Irsko a sekretář, P Sever, spolupředseda, S Watts, manažer databází.

Klíčový personál v Scandinavian CRI AB (Scandinavian coordinating centre)— B Dahlöf, spolupředseda, B Dahlöf Jr, programátor, A Hagelin, programátor, N Holmberg, programátor, A Holmner, manažer projektu a hodnotitel cílů, J Melin, programátor, M Molin, odpovědný programátor, J Lindqvist, odpovědný programátor, N G Pehrsson, statistik, S Strannerdahl, asistent projektu, H Wedel, statistik.

Regionální koordinátoři

Dánsko—J Mehlsen, H S Hansen, B Christensen, M K Rasmussen, K Ginger-Mortensen, B S Jřrgensen, J V Andersen, K Brokhattingen, E W Eriksen, P Schultz-Larsen, A Kristinsson.

Finsko—M S Nieminen, H Vanhanen, S Majahalme, T Tähtinen, I Kantola.

Norsko—E V Bjřrbćk, C von Brandis, K J Dahl, J-E Davidsen, K Forfang, E Gerdts, R Gundersen,T Hole, H Istad, T Johnsen, J Julsrud, S E Kjeldsen, P D Norheim, V Opshaug, I Os, T R Pedersen, H Schartum-Hansen, T P Stavseng, H P Stokke, A Svilaas, J O Syvertsen, D T Torvik, A Westheim.

Švédsko—T Kahan, B Carlberg, A M Ottosson, B Persson, T Thulin, K Tolagen, J Östergren.

Velká Británie a Irsko—J Webster, J K Cruickshank, J Golding, J Reckless, G Beevers, C Davidson, S Taylor, P O’Hare, J Robinson, E O’Brien, T M MacDonald, G McInnes, C Shakespeare, G Glancey, B Williams, J James, S Thomas, L D Ritchie, A Millward, M Horne, P R Jackson, M J Caulfield, G MacGregor, S M Thom, D Robertson, S Lawrence.

Řešitelé

Dánsko—E A Aabel, I Aagaard-Hansen, C Aasře Rasmussen, J P Arthřj, A Ajsik Aisen, ES Andersen, S Andersen, I Andresen, A Arnesen, I Arnfred, A Baltsen, M Bang, L Bech Nielsen, J Bendsen, P Bendixen, S Bjerregaard, T Bjřrnshave, P Bladt, K Borch, H Bork-Rasmussen, T Břrresen, J M Brandt Wulff-Andersen, H Bro, K Brockelmann, J Brřndt Jřrgensen, C Bryld, H H Carlsen, J S Christensen, M Christensen, O Christensen, N-E Damgaard Pedersen, T Damgaard Poulsen, A Drřhse, J Eisbo, A Engsig, J V Faaborg-Andersen, S Faurschou, T H Frederiksen, O Frimodt Olsen, B S Garne, P Glarbjerg Kraghede, T Gorlen, J Grřlsted, J Günther, J K Gylling, R Hald Pedersen, L M Hallingskog, B Hecht-Hansen, S Hempel-Poulsen, O Hoffmann, M Holm, N Holmgaard Thomsen, N Hvass Hansen, P E Hven, A Jessen, J A Johannsen, J Jřrgensen, P B Jřrgensen, O Junge, P Kjćrhus, M Kjćrsgĺrd, C Kjellerup, KR Kristiansen, J Kronsted Pedersen, P Kulmbach, N H Larsen, I Lassen Meyer, C Leerhřj Jřrgensen, K M Lind, K Lindvig, C Lomholt Jensen, K Lorentzen, H P Lund Thomsen, L E Lykkegaard, B Madsen, H Madsen, J A Madsen, J Magnussen, E Mathiassen, F Mathorne, O Melskens Mikkelsen, R Milling Eriksen, O Mogensen, K Mřlenberg, B Mřller, PC Mřller, N Mosbćk, T Müller, H Mulvad, H B Nielsen, J C Nielsen, J E Nielsen, P Nielsen, H Nordentoft, K G Nyholm, M Ohrt, H Olesen, J Olesen, H Řllgaard, H Orsholt, E Řrum Schmidt, F T Řstergaard, V Ottung, E Oxhřj, J B Parm, M Parm, J H Pedersen, M Perlt Hansen, H A Pescettini, J G Petersen, O Petersen, S E Poulsen, T Preisler, A Raft, H H Rasmussen, K Ravnbak, O B Riisgĺrd Pedersen, F T Ritter-Petersen, S F Roed, N P Rothe Hansen, J Ruhwald, O Runesten, G Saaby Jensen, B Sand, O Sandgaard Pedersen, P J Schultz, M Sie, B Sinding Steensberg, R Skjřth Christensen, B Skov Larsen, J Solgaard, J Sřndergaard Jensen, K S M Sřrensen, T Sřrensen, N J Stabel, K Svith Andersen, P Thoft-Christensen, J Thorup Pallesen, P Tiedemann Nyhuus, A Tvedegaard Pedersen, P Sřndergaard, S Udholm, A Uhrenholt, B Uhrenholt, B Varming, S Vejlř, H-J Vendelbo Knudsen, N Vesterheden, J Villadsen, U G Villadsen, S Vinter, S Vinther-Nielsen, F Vogel, B Vyberg, N Wickers Nielsen, N Wiinberg, S Winther Jensen, N J Winther-Pedersen, A-G Wřldike, J Wřldike, C Wulff-Andersen, D Würtz.

Island—G Björgvinsson, B Gunnlaugsson, S Helgason, G Huld Blćngsdóttir, F Jóhannesdóttir, A Jóhannsdóttir, H Jónsson, H Kristjánsson, G Porkelsson, J B Ragnarsson, A Sigurdsson, H Thors, J B Thorsteinsson.

Finsko—J Airas, K Ala-Kaila, R Antikainen, R Autio, K Azezian, S Bergkulla, M Blomqvist, M Cornu, M Ellonen, L Grönhagen, J Haapaniemi, V-M Häggman, T Hakamäki, V Hällberg, K Halonen, T Hälvä-Torday, H Hänninen, J Heinonen, T Heinonen, S Hellman, H Hentunen, P Himanen, A Hirvonen, M Hokkanen, H Honkanen, J Hopsu, H Huhtanen, P Hujanen, K Humaloja, M Hyvönen, R Icén, H Isotalus, E Jaakkola, M Jääskivi, V Järveläinen, J-P Jousimaa, S Junnila, P Jutela, L Juurinen, E Kähkönen, E Kaila, T Kaitila, R Kalli, T Kankaanpää, I Kantola, A Kaprio, T Karhi, M Karhu, A Karila, K Karjalainen, T Kärki, E Karonen, M Kastarinen, M Kekäläinen, S Kekki, T Knuth, P Kohonen-Jalonen, V Koivisto, O Konu, J Korhonen, K Korhonen, R Korhonen, H Kortesuo, P Kuusisto, E Kyllönen, T Larsio, A Latva-Nevala, E Lehmus, J Leppänen, S Majahalme, J Mäntymaa, M Mäntymaa, M Matintalo, P Matintalo, M Mattila, P Mattila,E Mattila, K Miettinen, J Muusavi, T Myllylä, R Nuuttila, M Nygĺrd, K Nykopp, R Parviainen, M Pavela, T Pehkonen, L Penttinen, P Pihlaja, A Piiroinen, A Pinola, A Pohjamo, J Puhakka, K Puumala, R Puustinen, S Rajala, L Rantanen, J Rantonen, H Rasi, J Raustia, P Riikonen, M Rönty, E Rouhe, J Ruoppa, R Rytkönen, P Saarinki, T Saaristo, A Saarni, T Salkojärvi, M Salonius, P Saloranta, O Sammalkorpi, C Sarti, R Siren, T Smart, A Strandberg, S Sulosaari, T Tähtinen, S Tastula, P Tiitinen, O Tiitola, J Tolonen, P Uusimaa, M Vähätalo, T Valle, R Valovirta, J Valtonen, M Virtala, H Virtamo, H Wallinheimo, K Ylitolonen.

Norsko—K Alme, T P Andersen, E Angell, R Apelseth, O Asskildt, B A Baastad, I T Bach-Gansmo, S E Barbo, J E Billington, I A Birkeland, J Bjorvand, P E Bř, B Bovim, B Brĺtveit, P Brunovskis, O P Brunstad, B Brustad, J Christensen, S Crozier, E D’Angelo, O R Drřnen, T Eikeland, B-I Embrĺ, J Engh, M Eriksen, J Eriksson, T Erikstad, J K Fagernćs, J Fauske, B Folkvord, H Fonnelřp, E A Fors, B E Fossdal, I Fossum, K Fossvik, T K Gaard, R E Gilhuus, J Giltvedt, K Gisholt, H Gjessing, K A Grĺbř, M Grimsgaard, S A Grimstad, P C Gundersen, T J Gundersen, P-E Hafstad, S R Hagen, J Hammerstrřm, E Hĺnes, Ĺ N Hansen, P A Hansen, P E Hansen, T Hansen, A T Hansen-Krone, O I Hĺskjold, T Hatlebrekke, O Haug, B G Hegglřv, K Heimdal, H J Helgesen, H Helvig, P Hoff, P O Hognestad, T Holager, A Holm, R Holth, K Hřye, T B Jacobsen, S Jensen, R Johansen, T-I Johansen, B Johnsen, K Jonasmo, T Jřranli, A P Jřrgensen, T A Jřrstad, O Kaarby, A Kaisen, S Karlsen, S Karper, K O Kjřrlaug, H Kleiren, M Kleiven, I Klepstad, C A Knutssřn, J C Krog, N-E Landmark, K-E Langaker, A Langhammer, B A Larsen, H B Larsen, E K Lein, N I Leraand, A Lerner, E Liljedal, J O Lindebř, C Loennecken, O Lřland, T Lřmsland, R A Lřvřy, G Lund, K R Lund, D Lundgren, L J Lysen, S Madsbu, P Madsen, S E Mĺrdh, K Mariadasan, J Markussen, J G Melby, T R Meling, J I Mikalsen, T A Mikkelsen, B T Moe, H Moen, K Mogen, K B Molteberg, P Myrstad, E Myrvang, S Nasrala, T Nilsen, B Nordang, D Nordvĺg, J Nordvoll, B Norén, M Nygĺrd, E S Řfjord, T Ofstad, K Olsen, M H Olsen, O Olsen, J Řvrebř, A B Pettersen, S Pedersen, C Platou, Ř Plřen, G A Rĺheim, Ř Rannestad, B Ravlo, S Reimer, S Reiten, R Rekve, V Rekve, N Ringdal, K Risberg, S O Rosenberg, S B Rřsnes, L I Rřssĺs, A Rygg, I K Rypdal, E Salen, H Sanaker, R Sannes, J Schelin, P Schrřder, A C Sellgren, G H Setekleiv, E Shetelig, S G Sivertsen, D Skaare, E Skjegstad, J C Slřrdahl, J A Smith, S M Solberg, L Solnřr, P A Stakkevold, R Steinum, O Storrř, A M Strand, R O Strřm, M Svaland, H K Sveaas, L Syltesćter, M Tanem, T Taraldsen, T Teige, T Thomassen, O Thorsen, K O Thorsland, L Tjeldflaat, L-E Tobiasson, T Tomala, G J Torřd, P O S Třssebro, L E Traasdahl, J Tveit, H Tytlandsvik, Ř Vassel, S O Vedal, A Vedvik, O F Vego, P Vik, V Vollsćter, H M Wahl, K Wensaas, E L Werner, O Winge.

Švédsko—P Ahlström, J Alvĺng, B Andersson, J-E Andersson, T Andersson, E Andersson, J Andersson, E Angesjö, K Antus, C Aurelius, O Bach Schmidt, B Bandh Henning, E Beling, T Bergholtz, E Berglund, O Berglund, JE Billner, M Björk, I Björkvald, A Blomberg, M Bood, G Boström, M Boström, R-M Brinkeborn, B-M Brogren, N Broman, S Brĺthe, U Buuts, G Bülow, E Bylund, I Bäckström, B Carlborg, I Carlsson, P Cederquist, J Cettner, J Corin, O Cronberg, C Dahlin, A Dahlqvist, L Dotevall, A Egilsson, L Ehn, L Ejeklint, K Ekenbratt, R Ekesbo, B Eldeklint, A Elfstrand, B Eliasson, M Elm, M Engberg, J-O Engdahl, L Engquist, M Ericsson, U-B Ericsson, S Eriksson, A Eriksson, K Ermebrant, L Escuder Miquel, C Eskilson, B Fagher, K Fernström, M Flodin, K Fredlund, A Friman, M Frisk, L Fröberg, B Furunes, M Gaseb, A Gonn, K Grimstrup, C L Gustafsson, A Guterstam, K Gyllenhammar, C Hallendal, L Hallgren, B Hamborg, K Hammarlund, G Hedberg, M Hedlund, E Hefner, M Helenius Aronsson, I Hellberg, S Hellerstedt, P Hellman, N Henningsen, L Henningsson, A Henriksson, P Hertz, L Hjelmaeus, S Hofvendahl, B Hofverberg, S Hollenberg, U Hollertz, R Hollsten, J Holm, G Holmberg, L Hugmark, C Högberg, C Höglander, C Höglund, P Höök, B-M Iacobaeus, S Ingelög, B Isaksson, A Isaksson, B Isaxon, A Jacobsson, G Jacobsson Billfors, D Jerzewski, H Johansen, I Johansson, G Johansson, G Johansson, B Johansson, B Johnson, B Johnson, H Jones, P Jonsson, K Juul, C Jägrén, P Karlsson, M Karlstedt, I Karlström, P Katzman, A Kilström, L Klockhoff, A-C Knutsson, U Krigsman, L Kvist, I Lantz, H Larnefeldt, D Larsson, K Larsson, K Larsson, M Larsson, J Leinikka, C Liljenberg, G Lilliehöök, R Lindbergh, H-O Lindbergsson, B Linder, A Lindh, A-C Lindman, P Lindström, I Linnarsson, B Lorentzon, K Lund Larsen, I Lund Olsen, Ĺ Lundén, W Lundgren, M Lundholm, T Lundmark, C Lütz, P Löfdahl, B Löfgren, L Lönneborg, G Madar, B Malmros, K Marcus, K Marits, B Martin, K Meischner, G Melin, T Morgardt, G Moser, J Munch, H Myhr, E Mägi, P Möller, C-M Mölstad, P Nicol, J Nielsen, B Nilsson, L Nilsson, K Nilsson, D Nilsson, I R Nilsson, I Nilsson, G Nilsson, L Nisbeth, D Norberg, L Norberg, J Nordberg, B Nordenhäll, T Nordlund, S Nordström, C Nordström, C Norinder, V Norlund-Elmroth, A Norring, L Norton, O Nybacka, L Nygaard-Pedersen, H-O Nylén, P Nyman, J Näsström, N Nörgaard, C Oldne, B Olerud, L Olofsson, A-M Olsen, L Paulsson, R Persson, O Persson, M Persson, R Peste, H Peterson, R Pĺhlsson, M Rados, H Rasmussen, B Reis, K Romberg, L Roos, M Rosengren, U Rosenqvist, G Roslin, P Rönmark, B Samuelsson, A Sandanam, R Schlüter, M Sedvall, U Siwersson, O Sjöberg, M Sjöberg, B Sjöberg, A Sjögren, P Skoghagen, J Skov, L Sohlström, A Spjuth, A Steen, K Stefferud, N Stenberg, E Stockenvall, S Strand, S Strid, B Sträng Olander, O Strömstedt, M Strömstedt, T Sturesson, D Sundberg, E Sundequist-Stockhaus, P Sundin, S-B Sundqvist, U Sundström, K Swantesson-Persson, J-O Svensson, E Svensson, P Srensson, L Särhammar, B Söderqvist, A Söderström, A Tenhunen, C Tevell, G Thingwall, G Thorbrand, T Thulin, M Tidén, C Tillberg, B Tilling, B Timby, L Tjäder, E Tjörnebo, K-E Tronner, H Unnegĺrd, R Ustav, F Wagner, H-J Wagner, H Wahrenberg, B Walldén, J Wallmark, M Wargelius, G Vatnaland, H Wedegren, AC Weiderman, P Wendel, B Westerdahl, K Vetterskog, S Wide, G Widerström, M Widerström, M Widmark, L Wijkander, C Wikman-Lundbom, L Wikström, A Windling, P Vinnal, A Wirfält, N Wittmar, M Vlastos, G Wĺström, S Zetterberg, E Zetterberg, R Zlatewa, MR

Velká Británie a Irsko—J Webster, C McNiff, J Furnace, A De Vries, H Clark, D Thomas, J Caldow, F Baxter, J Spreckley, G Cooper, N Smith, K Maclusky, J Aldegather, W Herring, M Maidment, J Golding, T Cockburn, C McCallum, M G Kirby, V Jenkinson, J Turner, J Reckless, R Howard, C Stirling, C Shute, G Beevers, G Lip, C Spencer, D Felmeden, R Watson, Z Townend, S Nadar, A Polmear, D Jenkins, J Timeyin, R Murray, R Vincent, N Morris, A Mackenzie, L Bennett, S Bassett, C Davidson, A Veiraiah, T Macdonald, N Tzemos, L Peebles, E Findlay, R Durrant, L Ross, J Anderson, C Hall, P Harikrishnan, G McInnes, J Wallace, A McLaughlin, M Wallace, B Williams, W Gamble, D O’Brien, K Edwards, A Kirkham, S Basi, P Swales, P Lacy, J Harris, V Garratt, K Brown, S Sharma, J Robinson, K Jones, D Dev, J M James, H Parry, S Taylor, S Thomas, M Davies, H Forsyth, S Jones, K Barrass, M Mohteshamzsdeh, R Thanacody, L Cassidy, E Wray, N Wilkinson, LD Ritchie, B Strachan, H Gillespie, G Buchan, A Millward, E Malcolm, S Reily, C Meachin, A George, S Brown, M Salman, J Wise, M Wiltshire, D Davies, M Horne, H Shaw, M Thomson, E O’Brien, A Stanton, H O’Neill, D Fitzgerald, C Gribben, A Murphy, A Walsh, E Kinselle, A Hobb, C Wilson, S Sanmuganathan, M Twohill, J McGovern, N Moloney, D Farrell, G McCarthy, C Collier, L Hacke, B Aloul, G Glancey, T Heath, P O’Hare, V Patel, C Hill, G Tanner, K Mishra, K Webb, V Patel, R Nair, S Brown, C Moreton, P Jackson, E Wallis, C Green, J Day, M Taylor, J Yikona, W Yeo, R Williamson, P Sanmuganathan, C Nicholas, K Dobson, H Peel, K Cruickshank, M Holland, J Dunkerley, S Shaw, M Banerjee, M Hart, M Cullen, L Hardstaff, J Reynolds, D Collier, M Caulfield, C Wolff, S Wilson, D Dugboyle, L Cheesman, J Sheil, E Poulton, C Waleczko, R Rosenthal, S Richards, Z Wells, G Arunachalam, C David, E Dahler, G Salahi-Ali, G MacGregor, F Cappuccio, L Sullivan-Martin, C Carney, H Loomes, D Randall, T Antonios, P Swift, T Khong, N Markandu, R Kingston, S Thom, A Whitehouse, A McKerracher, J Macduff, S Leech, A Zambanini, R Fernandez, S Mitchell, L Kinsley, A Strain, O Tranor, Y Chim, M Liboro, D Robertson, C Verow, S Sumara, E Hughes, PK Banerjee, I Mohammed, R S Lawrence, P J C Cummin, R J Barker, M T Lynch, A Ellis, C Shakespeare, E Ekpo, L Gogola, B Gordon, K Collins.

Prohlášení o konfliktu zájmů

DGB, NRP, RC, PS, MC, JM, SEK, AK, JÖ, BD, MSN, EO’B, GMcI, a HW pracují jako konzultanti následujících farmaceutických firem prodávajících hypolipidemika, od kterých také dostávali cestovné, plat za přednášky na kongresech nebo finanční zdroje na výzkum: Merck Sharp and Dohme, Bristol-Myers Squibb, Astra-Zeneca, Sanofi, Schering, Servier, Pharmacia, Bayer, Novartis, Aventis, Pfizer. DGB, NRP, RC, PS, MC, JM, SEK, AK, JÖ, BD, MSN, EO’B, GMcI, a HW obdrželi finanční podporu od firmy Pfizer k pokrytí administrativních a personálních nákladů studie ASCOT a dále cestovného a výdajů na ubytování spojených s návštěvou důležitých mítinků.

Poděkování

Děkujeme všem účastníkům studie, lékařům, sestrám a praxím v zúčastněných zemích za jejich důležitý přispěvek ke studii. Studie byla podporována hlavním finančním parnerem, firmou Pfizer, New York, NY, USA. Finanční podpora byla také poskytnuta ze Servier Research Group, Paris, France a z Leo Laboratories, Copenhagen, Dánsko. Děkujeme Yvonne Green a Sandra Johnson za jejich pomoc při psaní a organizaci zprávy.

Reference

1 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89. 

2 The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-09.

3 The Long-Term Intervention with Pravastatin Group in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.

4 Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR. The GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002; 18: 220-28. 

5 Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al, Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomised controlled trial. JAMA 2002; 287: 3215-22.

6 Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-07. 

7 Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-22. 

8 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

9 Prosper Study Group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-30.

10 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. JAMA 2002; 288:  2998-3007.

11 Woolf N. Pathology of atherosclerosis. In: Betteridge DJ, Illingworth R, Shepherd J, eds. Lipoproteins in health and disease. London: Arnold, 1999.

12 Stamler J, Wentworth D, Neaton JD, for the MRFIT Research Group. Is the relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986; 256: 2823-28.

13 Bloomfield Rubins H, Robins SJ, Collins D, et al, for the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;  341: 410-18.

14 Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Report of the program on the surgical control of the hyperlipidemias (POSCH): effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolaemia . N Engl J Med 1990; 323: 946-55.

15 Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol, and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352: 1801-07.

16 Crouse III JR, Byington RP, Furberg CD. HMG-CoA reductase inhibitor therapy and stroke risk reduction: an analysis of clinical trials data. Atherosclerosis 1998;  138: 11-24.

17 Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285: 1711-18. 

18 Martin MJ, Hulley SB, Browner WS, Kuller LH, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure and mortality: implications from a cohort of 361 662 men. Lancet 1986;  2: 933-36.

19 Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 18: 207-13.

20 Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Bosch J, Grozsmann RJ, eds. Hypertension: physiopathology and treatment. New York: McGraw Hill, 1999: 888-910.

21 Stamler R. The primary prevention of hypertension and the population blood pressure problem. In: Marmot M, Elliott P, eds. Coronary heart disease epidemiology. Oxford: Oxford Medical Publications, 1992.

22 Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001; 6: 1139-47.

23 Hansson L, Hedner T, Dahlof B. Prospective Randomised Open Blinded Endpoint (PROBE) study: a novel design for intervention trials. Blood Pressure 1992; 1: 113-19. 

24 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial. ASCOT http://www.ascotstudy.co.uk (accessed March 14, 2003).

25 Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001; 103: 357-62.

26 Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 187-95.

27 Ramsay LE, Williams B, Johnston GD, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the third working party of the British Hypertension Society, 1999. J Hum Hypertens 1999; 13: 569-92.

28 World Health Organization, International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood-pressure lowering treatments. J Hypertens 1998; 16: 127-37.

29 Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001; 285: 2487-97.

30 Ramsay LE, Haq IQ, Jackson PR, Yeo WW, Pickin DM, Payne JN. Targeting lipid-lowering drug therapy for primary prevention of coronary disease: an updated Sheffield table. Lancet 1996; 348: 387-88.

31 Wood D, Durrington P, Poulter N, McInnes G, Rees A, Wray R, for the British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society, and British Diabetic Association. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998; 80: S1-29.

32 Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F, et al. Effect of the MHG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999; 34: 1281-86.

33 EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001; 22: 554-72. 

Přetištěno se svolením z: The Lancet, 2003, vol. 361, p. 1149–1158.

Přeložil MUDr. Kamil Sedláček.

*Seznam řešitelů studie ASCOT je na konci článku

Imperial College, London, Velká Británie (P S Sever FRCP, N R Poulter FRCP); Sahlgrenska University Hospital/Östra, Gothenburg, Švédsko (B Dahlöf MD); Nordic School of Public Health, Gothenburg, Švédsko (H Wedel PhD.); City Hospital, Birmingham, Velká Británie (G Beevers FRCP); Barts and the London, Queen Mary’s School of Medicine, London, Velká Británie (M Caulfield FRCP); Radcliffe Infirmary, Oxford, Velká Británie (R Collins FRCP); Ullevĺl Sykehus, Oslo, Norsko (S E Kjeldsen MD); University Hospital, Reykjavik, Island (A Kristinsson MD); University of Glasgow, Glasgow, Velká Británie (G T McInnes FRCP); H S Frederiksberg Hospital, Frederiksberg, Dánsko (J Mehlsen MD); University Central Hospital, Helsinki, Finsko (M Nieminen FESC); Beaumont Hospital, Dublin, Irsko (E O’Brien FRCP) a Karolinska Hospital, Stockholm, Švédsko (J Östergren MD).

Korespondence: Prof. Neil Poulter, Cardiovascular Studies Unit, Department of Clinical Pharmacology, Imperial College London, NHLI, Faculty of Medicine, St Mary’s Campus, London W2 1PG, Velká Británie (e-mail: n.poulter@imperial.ac.uk)

Ohodnoťte tento článek!